Observationof the Clinical Efficacy of Probiotic Preparation Combined with Donepezil in Patients withMild-moderate Cognitive Impairment andFrailty/YU Yifeng，RUANWenjing，ZHOU Zhun. // Medical Innovation of China，2025，22（16）： 022-026

[Abstract]Objective：To observe the efficacy of probiotic preparation combined with Donepezil in patients with mild-moderatecognitive impairmentand frailty.Method： A totalof 8Opatients with mild-moderatecognitive impairment and frailtyAlzheimer'sdisease （AD） treated in Shangrao People's Hospital from January 2O22 to January 2024 were selected and divided into study group and control group according to random number table method， with 40 cases in each group.Both groups were given nutritional support，the control group was treated with Donepezil， and the study group was treated with probiotic preparation based on the control group.The clinical effcacy，the score of mini-mental state examination （MMSE），Barthel index，prealbumin （PA），transferin （TRF），albumin （ALB）， interleukin-6 （IL-6），hypersensitive C reactive protein （hs-CRP）and serum neurofilament light chain protein （Nf-L） and neuron-specific enolase （NSE）levels were evaluated in both groups before treatment and 6 months after treatment. Result： After6 months of treatment， MMSE score and Barthel index in two groups were higher than those before treatment，and MMSE score in study group was higher than that in control group，the diferences were statistically significant（ P lt;0.05）; there was no significant difference in Barthel index between the two groups （ P gt;0.05）. The clinical effect of the study group was higher than that of the control group （ P lt;0.05）.After 6 months of treatment， thelevels of PA，TRF and ALB in two groups were higher thanthose before treatment，and those inthe study group were higher than those in the control group （ P lt;0.05）. The levels of IL-6， hs-CRP，Nf-L and NSE in both groups werelower than those before treatment，and those in the study group were lower than those in the control group 0 P lt;0.05）. Conclusion： Probiotic preparation combined with Donepezil can improve the cognitive level and living activity abilityofAD patients with mild-moderatecognitive impairmentand frailty，and improve the nutritional status， serum neuroinflammatory indexes and neuronal injury indexes of patients.

[Key words]Mild-moderate cognitive impairmentFrailtyDonepezil Probiotic preparation

First-author'saddress：Department of General Medicine，Shangrao People'sHospital，Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.16.006

認(rèn)知障礙包含感情、記憶和思維障礙，引起認(rèn)知障礙的原因較多，但除了器質(zhì)性損傷外，大多認(rèn)知障礙患者是由精神疾病所致，如神經(jīng)衰弱、阿爾茨海默病、精神分裂癥、抑郁癥等[1-2]。衰弱是指人體的儲(chǔ)備和功能下降，與年齡高度相關(guān)，是一種復(fù)雜的臨床綜合征，嚴(yán)重影響老年人的健康狀態(tài)，也是老年醫(yī)學(xué)中的重要研究方向[3。諸多研究發(fā)現(xiàn)，與年齡相關(guān)的衰弱會(huì)引起的大腦功能損傷會(huì)影響認(rèn)知功能，造成認(rèn)知功能障礙，而阿爾茨海默?。ˋD）即為老年人認(rèn)知障礙的最后階段[4-5]。在老年AD 患者中認(rèn)知障礙和衰弱共存的現(xiàn)象普遍存在，多奈哌齊是治療輕中度AD的常見(jiàn)藥物，可以改善患者的認(rèn)知功能及受損的腦血流，阻止神經(jīng)元變性和壞死[6-7。近年來(lái)許多研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在關(guān)聯(lián)，補(bǔ)充益生菌維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)已成為干預(yù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型措施[8-9]。但目前關(guān)于益生菌制劑干預(yù)認(rèn)知障礙伴衰弱AD患者的報(bào)道較少，療效有待探究。因此，本研究采用益生菌制劑聯(lián)合多奈哌齊治療輕中度認(rèn)知障礙伴衰弱AD患者，觀察其療效，以期為認(rèn)知障礙伴衰弱患者的治療提供一種新的方案。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2022年1月—2024年1月上饒市人民醫(yī)院收治的80例輕中度認(rèn)知障礙伴衰弱的AD患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];（2）簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分11＼～24分（小學(xué)及以下文化程度患者11＼～20分）[};（3）年齡60＼～85歲，F(xiàn)ried衰弱評(píng)分3＼～5分[2}；（4）具備一定的文化素養(yǎng)，能夠配合相關(guān)量表的完成；（5）有固定陪護(hù)人員，能夠督促患者按時(shí)服藥并協(xié)助相關(guān)量表的完成。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴精神分裂癥、雙相情感障礙等其他類(lèi)型精神疾??；（2）伴腦腫瘤、肝性腦病、血管性癡呆等其他可能引起認(rèn)知障礙的疾??；（3）入組前半年存在消化系統(tǒng)疾病，或接受過(guò)胃腸道手術(shù)；（4）或入組前30d服用過(guò)益生菌制劑，抗生素等；（5）對(duì)所試藥物存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜繼續(xù)研究。按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各40例。本研究經(jīng)上饒市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；患者及家屬知情同意。

1.2方法

兩組均予以營(yíng)養(yǎng)支持，對(duì)照組采用鹽酸多奈哌齊片（生產(chǎn)廠家：重慶銳恩醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010723，規(guī)格： 5mg ）治療，5mg/d ，晚上睡前頓服，維持1個(gè)月后，劑量增加為 10mg/d ，睡前頓服。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格： 0.21g/ 粒）治療，3粒/次，2次/d，餐后溫水送服。兩組均治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）認(rèn)知水平及生活能力評(píng)估：分別于治療前、治療6個(gè)月后采用MMSE評(píng)分對(duì)患者的認(rèn)知水平進(jìn)行評(píng)估，該量表包含30個(gè)條目，總分0＼～30分，評(píng)分越高表示患者認(rèn)知水平越好[]。采用 Barthel指數(shù)對(duì)患者日常生活活動(dòng)能力進(jìn)行評(píng)估，該量表包含10項(xiàng)日常生活基本技能，總分0＼～100分，得分越高表示自我生活能力越強(qiáng)[13]。（2）臨床療效：以患者M(jìn)MSE評(píng)分改善情況作為判定標(biāo)準(zhǔn)；能夠進(jìn)行簡(jiǎn)單的社會(huì)活動(dòng)，MMSE評(píng)分改善 ?10% 為顯效；能基本完成簡(jiǎn)單的社會(huì)活動(dòng)， 3%?MMSE 評(píng)分改善 lt;10% 為有效；MMSE評(píng)分改善 lt;3% 為無(wú)效。總有效率 Σ=Σ （顯效 + 有效）例數(shù)／總例數(shù)×100% 。（3）營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估：分別于治療前、治療6個(gè)月后采集患者 3mL 空腹靜脈血。采用免疫比濁法檢測(cè)血清前白蛋白（PA），以速率散射比濁法檢測(cè)血清轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF），以溴甲酚綠終點(diǎn)法檢測(cè)血清白蛋白（ALB）。（4）血清生物學(xué)指標(biāo)：分別于治療前、治療6個(gè)月后采集 5mL 患者空腹靜脈血。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和神經(jīng)絲輕鏈蛋白（Nf-L）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS29.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（ ）表示，組間比較采

用獨(dú)立樣本 χ_t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì) Ψ_t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（ % ）表示，采用 χ² 檢驗(yàn)。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Pgt;0.05 ），有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組認(rèn)知水平比較

治療前，兩組MMSE評(píng)分及Barthel指數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；治療6個(gè)月后，兩組MMSE評(píng)分、Barthel指數(shù)均高于治療前，且研究組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05? ；但兩組Barthel指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組療效比較

研究組總有效率為 92.50% ，高于對(duì)照組的75.00% ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ²=4.501 ， P=0.034 ），見(jiàn)表3。

2.4兩組營(yíng)養(yǎng)情況比較

治療前，兩組PA、TRF、ALB水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；治療6個(gè)月后，兩組PA、TRF、ALB水平均高于治療前，且研究組均高于對(duì)照組（ Plt;0.05 ）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組血清生物學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組IL-6、hs-CRP、Nf-L、NSE指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；治療6個(gè)月后，兩組IL-6、hs-CRP、Nf-L、NSE指標(biāo)水平均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組（ Plt;0.05 ）。見(jiàn)表5。

3討論

AD是以認(rèn)知功能進(jìn)行性衰退為主要表現(xiàn)的神經(jīng)性病變，多起病于老年階段，AD患者中認(rèn)知功能障礙與衰弱共存的現(xiàn)象普遍存在[4。多奈哌齊是治療早中期AD的常見(jiàn)藥物，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿酯酶具有可逆性的抑制作用，可以降低突觸間隙的乙酰膽堿分解水平，相關(guān)研究表明，多奈哌齊可以改善AD患者精神行為的異常癥狀和認(rèn)知功能[15]。近年來(lái)“微生物-腸-腦軸”的概念逐漸進(jìn)入臨床研究視野，該理論認(rèn)為腸道微生物與大腦功能的維持和發(fā)展具有重要的聯(lián)系，盛佳潔等[認(rèn)為腸道菌群與腦率中的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后等具有相關(guān)性，在腦卒中的研究中證實(shí)了“腸－腦軸”的存在，為本研究提供了參考依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療6個(gè)月后，兩組MMSE評(píng)分及Barthel指數(shù)均高于治療前，且研究組MMSE評(píng)分更高，療效更好，但兩組Barthel指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明在多奈哌齊的基礎(chǔ)上聯(lián)合益生菌制劑可以更好地改善患者的認(rèn)知水平，提升療效，但對(duì)患者的生活活動(dòng)能力未見(jiàn)顯著提升。分析原因，一方面，可能與益生菌提升了患者的腸道功能，藥物吸收更好有關(guān)；另一方面，相關(guān)研究表明AD患者的認(rèn)知障礙與機(jī)體炎癥反應(yīng)相關(guān)，而益生菌可以通過(guò)與腸系黏膜和免疫系統(tǒng)相互作用，以此改善機(jī)體的炎癥狀態(tài)，這也可能是患者認(rèn)知水平提升的原因之一[7]。治療6個(gè)月后，兩組PA、TRF、ALB水平均高于治療前，且研究組各指標(biāo)水平均更高，提示益生菌制劑可以幫助患者更好地恢復(fù)身體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。金玫萍等[1發(fā)現(xiàn)益生菌可以減輕腹膜透析患者內(nèi)毒素血癥，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，這也與本研究結(jié)果相似。分析原因，益生菌具有調(diào)節(jié)腸道功能的作用，可以利用占位效應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)的作用抑制有害菌的繁殖，進(jìn)而使腸道的內(nèi)毒素減少，達(dá)到保護(hù)胃腸黏膜的作用，使?fàn)I養(yǎng)更好地吸收，以此更好地改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。治療6個(gè)月后，兩組IL-6、hs-CRP、Nf-L、NSE指標(biāo)水平均低于治療前，且研究組水平更低，提示聯(lián)合益生菌制劑可以提升多奈哌齊對(duì)神經(jīng)炎性指標(biāo)和神經(jīng)元損傷指標(biāo)的改善程度，減輕患者神經(jīng)炎癥狀態(tài)。分析原因，炎癥機(jī)制在神經(jīng)元損傷的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，Nf-L、NSE是神經(jīng)損傷的有效標(biāo)志物，而IL-6、hs-CRP是促炎細(xì)胞因子，均可以反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)及認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度。相關(guān)研究表明，腸道菌群可以通過(guò)微生物-腸-腦軸雙向交流炎癥信號(hào)，刺激調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，幫助機(jī)體恢復(fù)穩(wěn)態(tài)平衡，一方面，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可以通過(guò)影響樹(shù)突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞構(gòu)成的先天免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥狀態(tài)[19]；另一方面，神經(jīng)炎癥與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞密切相關(guān)，而腸道菌群合成的SCFAs是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化的重要誘導(dǎo)因素[20]。益生菌可以維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，以此通過(guò)微生物-腸-腦軸的作用，間接幫助腦部神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷的改善[21]。

綜上，益生菌制劑聯(lián)合多奈哌齊對(duì)認(rèn)知障礙伴衰弱患者的療效顯著，可以提升患者的認(rèn)知水平和生活活動(dòng)能力，改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及神經(jīng)炎癥狀態(tài)，但具體機(jī)制及長(zhǎng)期用藥療效仍需進(jìn)一步探討。

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（收稿日期：2024-09-19）（本文編輯：馬嬌）