中圖分類號(hào)：R739.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)： 1000-5013（2025）04-0361-08

Research Progress of Ferroptosis in Pathogenesis and Therapy of Nasopharyngeal Carcinoma

WANG Fucai，ZHOU Zhihan，MA Lihao （School ofMedicine，Huaqiao University，Quanzhou 362o21，China）

Abstract：By reviewing the relevant literature in recent years，the concept，characteristics and research pro gress of ferroptosis in the treatment of nasopharyngeal carcinoma were reviewed. The results showed that the mechanism of ferroptosis was complex and it played a key role in the treatment of nasopharyngeal carcinoma. Although the long-term survival rate of nasopharyngeal carcinoma patients had significantly increased，distant metastasis and resistance to radiotherapy and chemotherapy remained the treatment diffculties for nasopharyngeal carcinoma patients. As a novel mode of celldeath characterized by elevated levels of reactive oxygen species and lipid peroxides，ferroptosis was expected to become a new target for clinical intervention in nasopharyngeal carcinoma.

Keywords：nasopharyngeal carcinoma； ferroptosis；mechanism；antibiotics resistance

鐵死亡（ferroptosis）是一種以鐵依賴性脂質(zhì)活性氧堆積為特征的細(xì)胞死亡，不同于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死和細(xì)胞自噬現(xiàn)象，是一種新型的死亡方式[1-2]。研究表明，鐵死亡參與了包含鼻咽癌等多種腫瘤及疾病的發(fā)展，并在腫瘤放化療耐藥性形成中發(fā)揮著重要作用[3，盡管放化療過(guò)程中癌細(xì)胞鐵死亡的確切遺傳背景尚不清楚，但研究鐵死亡在藥物對(duì)腫瘤的耐藥性及新的治療靶點(diǎn)的尋找方面具有重大意義。鐵死亡與腫瘤免疫協(xié)同抗腫瘤作用的機(jī)制也是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種發(fā)生在鼻咽上皮細(xì)胞的頭頸部惡性腫瘤，鼻咽癌發(fā)病包括遺傳因素、環(huán)境因素、Epstein-Barr（EB）病毒感染等多種因素[4]，放化療及手術(shù)治療是其主要的治療方法，但是因其容易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，以及在治療過(guò)程中極易產(chǎn)生耐藥性，易造成預(yù)后不良。如何避免耐藥性和實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療是當(dāng)下面臨的主要問(wèn)題，也是影響鼻咽癌療效的重要因素。因此，本文論述了鐵死亡的發(fā)生機(jī)制及其在鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展和治療應(yīng)用中的研究進(jìn)展，以便深人理解鐵死亡與鼻咽癌之間的關(guān)系，為未來(lái)鼻咽癌治療提供新的思路和新的靶點(diǎn)。

1鐵死亡的發(fā)生機(jī)制

鐵死亡的概念最早是由Dixon等[5]提出的，隨后針對(duì)鐵死亡的研究逐漸增多且逐步深人。不同于其他的細(xì)胞死亡方式，鐵死亡的細(xì)胞在形態(tài)學(xué)方面有以下特點(diǎn)：線粒體體積減小，但線粒體膜密度增加；線粒體嵴減少或消失，但細(xì)胞核大小正常;染色質(zhì)不濃縮，并且細(xì)胞膜是完整的，因此它具有完整的球形細(xì)胞的外觀。在生物化學(xué)方面，活性氧（ROS）、脂質(zhì)過(guò)氧化物和鐵水平的升高是鐵死亡最顯著的特征[6]。在鐵死亡的過(guò)程中，線粒體既是鐵的儲(chǔ)存中心，又是代謝中心，在鐵死亡中起著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。鐵死亡是一種程序性細(xì)胞死亡，在發(fā)生機(jī)制和分子特性等方面不同于細(xì)胞凋亡、自噬、壞死和焦亡等其他細(xì)胞死亡方式[8]。

鐵死亡作為一種獨(dú)特的細(xì)胞死亡方式，其發(fā)生與否取決于執(zhí)行系統(tǒng)和防御緩沖體系的對(duì)抗結(jié)果，其執(zhí)行機(jī)制包括鐵積累、芬頓反應(yīng)及多不飽和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）的合成與過(guò)氧化等，防御機(jī)制主要是胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ X_c^- 系統(tǒng)）/還原型谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPX4）系統(tǒng)9]，其中， X_c^- 系統(tǒng)是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化體系，GSH是膜脂修復(fù)酶GPX4的還原性輔因子。

1.1 鐵代謝與不穩(wěn)定鐵池在鐵死亡中的作用機(jī)制

鐵代謝異常是鐵死亡的一大因素。鐵在人體內(nèi)的含量非常豐富，但自由鐵離子含量卻極低，主要由膽汁或經(jīng)糞便排出，尿液、出汗、皮膚細(xì)胞等代謝也排出少量鐵。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵過(guò)量且抗氧化能力下降時(shí)，血液循環(huán)中的 Fe³⁺ 與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合并運(yùn)輸，通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1進(jìn)入細(xì)胞后被還原并釋放到胞質(zhì)的不穩(wěn)定鐵池（LIP）中，而多余的鐵貯存在鐵蛋白中。胞內(nèi)LIP主要以 Fe²⁺ 的形式存在，由于 Fe²⁺ 的不穩(wěn)定性和高反應(yīng)活性，鐵通過(guò)芬頓反應(yīng)產(chǎn)生羥自由基，與細(xì)胞膜、質(zhì)膜中的多不飽和脂肪酸反應(yīng)，產(chǎn)生大量脂質(zhì)活性氧，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[0-11]。

1.2 脂質(zhì)過(guò)氧化物積累與特定脂肪酸氧化在鐵死亡中的作用機(jī)制

脂代謝異常是鐵死亡的一大影響因素，脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累往往導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生[1-12]。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝異常從而造成脂質(zhì)過(guò)氧化，細(xì)胞內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量ROS。鐵死亡過(guò)程中多不飽和脂肪酸如花生四烯酸（AA）或腎上腺酸（AdA）是最容易發(fā)生氧化反應(yīng)的脂質(zhì)，且受3種合成酶調(diào)控[13]。酰基輔酶 A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（ACSL4）將AA或AdA催化為花生四烯酰-輔酶A和腎上腺酰-輔酶A;然后，溶血卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶3（LPCAT3）將其酯化為磷脂酰乙醇胺（PE）形成AA-PE和 AdA-PE;最后，經(jīng)脂肪氧合酶氧化為脂質(zhì)過(guò)氧化物[14]，積累的脂質(zhì)過(guò)氧化物分解并觸發(fā)額外ROS的形成，進(jìn)一步消耗生物大分子，降低細(xì)胞膜厚度，促進(jìn)膠束形成，從而誘發(fā)細(xì)胞鐵死亡。

1.3 抗氧化防御系統(tǒng)及其在調(diào)控鐵死亡中的關(guān)鍵作用

當(dāng)細(xì)胞經(jīng)歷鐵死亡時(shí)，會(huì)激活多層面的抗氧化保護(hù)機(jī)制，這些機(jī)制共同構(gòu)建了一個(gè)全面的抗氧化防御體系。此體系包含過(guò)氧化物還原酶家族、硫氧還蛋白等抗氧化蛋白，并涉及多種信號(hào)傳導(dǎo)通路，其中，溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)家族7A11（SLC7A11）/GSH/GPX4途徑的作用已被證實(shí)在鐵死亡中起決定作用。 X_c^- 系統(tǒng)發(fā)揮關(guān)鍵作用，生理?xiàng)l件下， X_c^- 系統(tǒng)由SLC7A11和溶質(zhì)載體家族3成員2（SLC3A2）組成[14，將胱氨酸運(yùn)輸至細(xì)胞內(nèi)并被還原為半胱氨酸，用于合成細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化劑GSH。GSH是GPX4的一個(gè)必要輔因子，可將還原型GSH轉(zhuǎn)化為氧化型GSH，同時(shí)還原脂質(zhì)過(guò)氧化物，從而減輕氧化應(yīng)激損傷。因此， X_c^- 系統(tǒng)和GPX4 是鐵死亡氨基酸代謝中的重要調(diào)控靶點(diǎn)[15]。GPX4參與體內(nèi)多種催化還原反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞膜脂質(zhì)抵抗氧化自由基的攻擊，GPX4有助于清除有毒的脂質(zhì)氫過(guò)氧化物（LOOH），從而防止氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷，并維持氧化還原穩(wěn)態(tài)，是鐵死亡過(guò)程中重要的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。

除此之外，鐵死亡抑制蛋白1/輔酶Q10/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（FSP1/CoQ10/NADPH）途徑[16-17]和Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1/核因子紅細(xì)胞相關(guān)因子2/血紅素氧合酶1（Keapl/Nrf2/HO-1）[18]等這些通路基本機(jī)制都是通過(guò)調(diào)控GSH、CoQ10 等胞內(nèi)還原力下調(diào) ROS 含量，進(jìn)而達(dá)到調(diào)控脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡的目的。

總結(jié)了鐵死亡與其他細(xì)胞死亡方式的不同特征及其調(diào)節(jié)因子（表1），有利于深人理解鐵死亡的分子機(jī)制和其獨(dú)特性。

2 鐵死亡對(duì)鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的影響

鼻咽癌是一種起源于鼻咽部的惡性上皮性腫瘤，流行于東南亞和北非地區(qū)[19]。單純放療或聯(lián)合化療是鼻咽癌的主要治療方法，然而有大量患者因耐藥性和腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)展而死亡。鐵死亡與腫瘤免疫微環(huán)境中的抗腫瘤免疫細(xì)胞和促腫瘤免疫細(xì)胞密切相關(guān)[20]。最近的研究揭示了鐵死亡在腫瘤轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，例如，淋巴組織保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受鐵死亡并促進(jìn)黑色素瘤轉(zhuǎn)移[21]。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了鐵死亡在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中的重要性，確定新的抗癌策略和研發(fā)誘發(fā)鐵死亡的新藥將有助于改善腫瘤情況。

2.1 鐵死亡與鼻咽癌耐藥

鼻咽癌治療過(guò)程中一個(gè)常見的問(wèn)題是出現(xiàn)放化療的耐藥，在腫瘤細(xì)胞中，抗氧化防御途徑的上調(diào)通過(guò)抑制鐵死亡促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在氧化應(yīng)激中存活并產(chǎn)生耐藥性[8]。越來(lái)越多的證據(jù)揭示了病毒蛋白和miRNA的功能可能有助于EB 病毒相關(guān)的癌癥產(chǎn)生治療耐藥性[22]。N6-甲基腺嘌呤（ .m6A 已成為RNA最常見的修飾物，被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的主要調(diào)控因子[23]。脂肪質(zhì)量和肥胖相關(guān)蛋白（FTO）是真核生物中被首次報(bào)道的 m6A 去甲基化酶，Huang等[24]研究發(fā)現(xiàn)在鼻咽癌細(xì)胞中FTO高水平表達(dá)，其通過(guò)增強(qiáng)操作分類單元（OUT）域包含的泛素醛結(jié)合蛋白1（OTUB1）基因（負(fù)調(diào)控泛素化來(lái)控制蛋白的穩(wěn)定性和活性）的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平，降低對(duì)鐵死亡抑制劑 SLC7A11的敏感度，并最終促進(jìn)腫瘤發(fā)生，使鼻咽癌對(duì)放療產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而降低對(duì)鐵死亡的敏感度。Yuan 等[25]發(fā)現(xiàn) EB 病毒感染的鼻咽癌細(xì)胞中蛋白p62-Kelch樣 ECH相關(guān)蛋白1-核因子紅細(xì)胞相關(guān)因子2（p62-Keapl-NRF2）信號(hào)通路被激活，其中，GPX4與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 ?β 激活激酶1-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 ?β 激活激酶1結(jié)合蛋白1/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β激活激酶1結(jié)合蛋白3（TAK1-TAB1/TAB3）復(fù)合物相互作用，調(diào)節(jié) TAK1激酶活性，進(jìn)一步激活下游的絲裂原活化蛋白激酶-應(yīng)激活化蛋白激酶（MAPK-JNK）和核因子 κB（NF-κB） 通路，最終導(dǎo)致GPX4上調(diào)，從而有效地降低了鼻咽癌細(xì)胞的鐵死亡對(duì)化放療的敏感性。

2.2鐵死亡與鼻咽癌轉(zhuǎn)移

鼻咽癌治療過(guò)程中的另一大問(wèn)題是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。多數(shù)鼻咽癌患者在確診時(shí)已經(jīng)是晚期，并出現(xiàn)多器官的轉(zhuǎn)移，因此在晚期癌癥中找到與鐵死亡相關(guān)的表達(dá)靶標(biāo)是一項(xiàng)很有意義的研究，了解轉(zhuǎn)移機(jī)制和確定可靠的治療靶點(diǎn)對(duì)于改善預(yù)后和實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。CAPRIN家族成員2（CAPRIN2）是一種RNA 結(jié)合蛋白（RBP），Qiu等[26]發(fā)現(xiàn)在鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肺轉(zhuǎn)移）的細(xì)胞中，CAPRIN2上調(diào)，其鐵死亡的敏感性較高，表明其促進(jìn)了鼻咽癌細(xì)胞的存活、遷移和侵襲，并通過(guò)甲羥戊酸通路（MVA）中的關(guān)鍵酶3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMGCR）發(fā)揮作用，此酶是CAPRIN2的關(guān)鍵下游分子。M1型和 M2 型的巨噬細(xì)胞在腫瘤的轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。Chen 等[27]發(fā)現(xiàn)富含B類1型清道夫受體（SCARB1）的細(xì)胞外囊泡通過(guò)上調(diào) 3-羥基鄰氨基苯甲酸3，4-二加氧酶（HAAO）水平促進(jìn) M1型巨噬細(xì)胞鐵死亡，以減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)通過(guò)上調(diào)細(xì)胞色素 P450 家族1亞家族B成員1（CYP1B1）水平來(lái)降低M2型巨噬細(xì)胞的吞噬作用，從而實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這表明找到M1型巨噬細(xì)胞在鼻咽癌中的抑制靶點(diǎn)或許可以避免早期癌癥的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3鐵死亡在鼻咽癌治療中的應(yīng)用

近年來(lái)，研究證實(shí)多種藥物、活性化合物、基因靶點(diǎn)及相關(guān)納米材料能夠通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡來(lái)抑制鼻咽癌的生長(zhǎng)，增強(qiáng)癌組織對(duì)放療和化療的敏感度，并能有效防止鼻咽癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)突顯了利用鐵死亡機(jī)制對(duì)抗癌癥的巨大潛力。鐵死亡調(diào)控鼻咽癌機(jī)制，如表2所示。表2中：↑表示促進(jìn)或激活；√表示抑制或減弱；NA表示文獻(xiàn)中未說(shuō)明。

3.1 鐵死亡與化療

化療是惡性腫瘤的主要治療方法，包括小檗堿、木犀草素及順鉑在內(nèi)的多種抗癌劑在鼻咽癌治療中發(fā)揮著重要作用[36.39]，但腫瘤耐藥問(wèn)題嚴(yán)重影響療效。順鉑是臨床上治療鼻咽癌的常用化療藥物之一，但耐藥性的產(chǎn)生嚴(yán)重影響著順鉑療效[13]。有研究指出，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）通過(guò)分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子5（FGF5）和激活下游成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2/核因子紅細(xì)胞相關(guān)因子2（FGFR2/Nrf2 ）信號(hào)傳導(dǎo)抑制鐵死亡，從而降低鼻咽癌的順鉑敏感性[40]。順鉑的耐藥機(jī)制主要是腫瘤細(xì)胞DNA損傷自我修復(fù)能力，增加藥物攝取減少，在藥物到達(dá)細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)之前被主動(dòng)泵出，藥物被內(nèi)源性硫醇分子滅活等，而鐵死亡被證明在順鉑耐藥過(guò)程中的敏感度下降。

從基因?qū)用鎭?lái)看，La相關(guān)蛋白1（LARP1）是一種新型的腫瘤相關(guān)基因，焦泉慧[28]的研究發(fā)現(xiàn)，LARPl通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡途徑影響鼻咽癌細(xì)胞對(duì)順鉑的化療敏感性，鼻咽癌細(xì)胞中LARP1高表達(dá)，而敲低LARP1可以增強(qiáng)順鉑對(duì)鼻咽癌細(xì)胞增殖能力的抑制作用，同時(shí)也可以增強(qiáng)順鉑對(duì)鼻咽癌細(xì)胞凋亡的促進(jìn)作用，從而說(shuō)明了LARP1表達(dá)水平與鼻咽癌細(xì)胞對(duì)順鉑化療敏感性相關(guān)，為鼻咽癌增加對(duì)順鉑化療的作用找到了新的靶點(diǎn)。從蛋白層面來(lái)看，EB病毒潛伏蛋白和miRNAs參與了鼻咽癌化療耐藥性的形成。有研究發(fā)現(xiàn)，刪除 EBNA1從而減少了EB病毒DNA的豐度，使鼻咽癌細(xì)胞對(duì)順鉑和 5-氟尿嘧啶更加敏感[41]，可以增加其對(duì)化療的敏感度。

鐵死亡激活劑與化療藥物聯(lián)合使用也能對(duì)鼻咽癌治療起到一定作用。已有大量研究證明，鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3等[30]鐵死亡激活劑可通過(guò)抑制 X_c^- 系統(tǒng)活性，促進(jìn)ROS生成及鐵累積等途徑誘導(dǎo)鐵死亡，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)鼻咽癌等腫瘤化療藥物耐藥。有研究究表明，鐵死亡激活劑Erastin聯(lián)合順鉑能通過(guò)降低GPX4 表達(dá)誘導(dǎo)順鉑耐藥的鼻咽癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，從而增強(qiáng)鼻咽癌細(xì)胞株敏感性，說(shuō)明了鐵死亡激動(dòng)劑是治療鼻咽癌化療耐藥的一種有前途的策略[29]。

3.2 鐵死亡與放療

放療是臨床上治療鼻咽癌的另一主流方法，它不僅可以通過(guò)損傷DNA直接損傷腫瘤組織，還可以通過(guò)引發(fā)強(qiáng)烈的鐵死亡造成細(xì)胞死亡。鐵死亡在放療誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和腫瘤抑制中發(fā)揮重要作用，并介導(dǎo)放療與免疫治療的協(xié)同作用，因此，尋找放療增敏靶點(diǎn)意義重大。Xu等[2]發(fā)現(xiàn)，伊曲康唑通過(guò)增加溶酶體內(nèi)鐵含量誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，從而降低鼻咽癌球體細(xì)胞的干性，并在一定程度上逆轉(zhuǎn)放療抗性。有研究表明，在鼻咽癌細(xì)胞中，淫羊藿素與放射聯(lián)合治療，可能會(huì)通過(guò)增加細(xì)胞周期阻滯及增強(qiáng)細(xì)胞活性氧促使細(xì)胞發(fā)生鐵死亡來(lái)發(fā)揮放射增敏的作用[35，42]。此外，谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶 mu3（GSTM3）在促進(jìn)鐵死亡中也發(fā)揮著重要作用，GSTM3 通過(guò)穩(wěn)定泛素特異性肽酶14（USP14）抑制脂肪酸合酶（FASN）的泛素化和降解，而且可以與GPX4相互作用并抑制GPX4表達(dá)，從而促進(jìn)放療誘導(dǎo)的鐵死亡并增強(qiáng)鼻咽癌的放療敏感性[43]。

3.3 鐵死亡與免疫治療

免疫療法以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CATL-4）、程序性死亡受體1/程序性死亡配體1（PD1/PD-L1））為靶點(diǎn)和細(xì)胞治療等為主，從而提高抗腫瘤免疫效率，近些年在臨床上取得了巨大進(jìn)展。有研究顯示，腫瘤鐵死亡和腫瘤免疫微環(huán)境之間存在合作關(guān)系[44]。Wang 等[31]發(fā)現(xiàn) CD8⁺T 細(xì)胞通過(guò)抑制 X_c^- 系統(tǒng)促進(jìn)腫瘤鐵死亡參與抗腫瘤活性，這表明 CD8⁺T 細(xì)胞治療是一種潛在的治療策略。除此之外，Zhou 等[45]將鐵死亡相關(guān)基因ATP結(jié)合盒亞家族C成員1（ABCC1）和谷氨酰胺酶 2（GLS2）用于風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建，發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和瘤內(nèi)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞是與鼻咽癌患者預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明鐵死亡相關(guān)基因的特征預(yù)示著鼻咽癌的預(yù)后，為研究鐵死亡相關(guān)基因在鼻咽癌免疫療法中的作用提供了重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。在鼻咽癌細(xì)胞免疫環(huán)境中，以巨噬細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞起著重要的作用。Chen等[32]發(fā)現(xiàn)一種淋巴因子巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）在鼻咽癌細(xì)胞中高表達(dá)，鼻咽癌細(xì)胞分泌的外泌體可被巨噬細(xì)胞吸收，從而抑制巨噬細(xì)胞的鐵死亡，促進(jìn)鼻咽癌的轉(zhuǎn)移。表明淋巴因子MIF可能是一種降低轉(zhuǎn)移率的潛在免疫治療方法。

3.4 鐵死亡與靶向治療

鐵死亡對(duì)鼻咽癌藥物的研究，近些年來(lái)也取得了很大的進(jìn)展，并發(fā)現(xiàn)了許多新的藥物靶點(diǎn)。Li等[]研究發(fā)現(xiàn)，血小板來(lái)源的細(xì)胞外囊泡通過(guò)上調(diào)整合素 β3 亞基（ITGB3），抑制鐵死亡并促進(jìn)鼻咽癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，說(shuō)明ITGB3可能是促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞鐵死亡的新靶點(diǎn)。 Pu 等[34]的研究表明，精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMT4）抗體可通過(guò)Nrf2/GPX4 通路減少 Erastin 誘導(dǎo)的鼻咽癌順鉑耐藥細(xì)胞鐵死亡，表明抗PRMT4是一種潛在靶向治療藥物。

一些天然藥物在鼻咽癌靶向鐵死亡治療中也取得了很大的進(jìn)展。 w_u 等[36]發(fā)現(xiàn)小檗堿通過(guò) X_c^- 系統(tǒng)/GSH/GPX4 軸介導(dǎo)的鐵死亡抑制鼻咽癌轉(zhuǎn)移。Bakar-Ates等[37研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B作為一種天然藥物可以通過(guò)促進(jìn)鐵離子積累和靶向GSH耗竭下調(diào)GPX4的表達(dá)，從而誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，說(shuō)明葫蘆素B或許可以作為一種靶向藥物治療鼻咽癌。

3.5 鐵死亡與納米治療

納米材料因其獨(dú)特的物理化學(xué)特性在提升藥物溶解度、改善吸收效率及實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向等方面展現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)。將這種技術(shù)與鐵死亡機(jī)制結(jié)合應(yīng)用于癌癥治療，是一種創(chuàng)新的治療方法，并具有廣泛的應(yīng)用前景。Wang等[38]開發(fā)了一種創(chuàng)新的納米載體系統(tǒng)，該材料由包裹在細(xì)胞膜中的半導(dǎo)體聚合物納米顆粒組成，專門針對(duì)環(huán)狀RNA腺苷酸脫氨酶 RNA特異性B1（ADARB1），這是一種在多種癌癥中表達(dá)異常且與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的非編碼RNA分子。該納米載體設(shè)計(jì)用于特異性遞送能夠沉默或下調(diào) ADARBl表達(dá)的小干擾RNA（siRNA），當(dāng)這些基因調(diào)控分子被有效遞送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)時(shí)，它們可以抑制ADARB1的功能，從而誘導(dǎo)鐵死亡，此外該納米載體還能增強(qiáng)鼻咽癌細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性，這是因?yàn)殍F死亡過(guò)程增強(qiáng)了放射線對(duì)癌細(xì)胞的殺傷效果。這一發(fā)現(xiàn)為未來(lái)開發(fā)更加個(gè)性化和有效的癌癥治療方法奠定了基礎(chǔ)，并突顯了納米醫(yī)學(xué)在癌癥治療領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用前景。

總結(jié)與展望

鐵死亡作為一種新的細(xì)胞死亡方式，在相關(guān)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和功能方面的研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但在鼻咽癌治療方面仍需要探究鐵死亡特異性的分子標(biāo)記物，從而有利于了解鼻咽癌與鐵死亡的關(guān)系及靶向鐵死亡途徑靶點(diǎn)。介紹鐵死亡的具體作用機(jī)制和特點(diǎn)，進(jìn)而了解鐵死亡在鼻咽癌中的具體通路和調(diào)控因子等，從而探討其在治療耐藥性、放化療敏感性和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等方面的應(yīng)用。

目前，因治療耐藥性導(dǎo)致鼻咽癌難以治愈是臨床上面臨的一大難題，而鐵死亡作為一種新的細(xì)胞死亡形式，是一種很有前途的抗癌策略。由表2可知，大多數(shù)藥物的作用機(jī)制仍是GPX4、鐵代謝等經(jīng)典途徑，雖然鐵死亡的新信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路不斷涌現(xiàn)，但應(yīng)用于藥物開發(fā)和靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的仍然不多。這提示研究人員在未來(lái)進(jìn)行鼻咽癌藥物或靶點(diǎn)研發(fā)時(shí)可以與新信號(hào)通路相結(jié)合，從而研發(fā)更多新型的藥物。此外，通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡治療鼻咽癌及克服放化療耐藥性的研究取得了重要進(jìn)展，特別是在藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)方面。其中，天然藥物的研發(fā)突破尤為顯著，這類藥物具有副作用較小、毒性較低等特點(diǎn)。從上述5種治療方式來(lái)看，靶向治療和免疫治療處于研究的前沿，同時(shí)也新發(fā)現(xiàn)了多個(gè)靶點(diǎn)通路和免疫治療手段，如CD8⁺T 細(xì)胞、Nrf2/GPX4通路等，這些都可以在未來(lái)為精準(zhǔn)化治療鼻咽癌提供新的治療方式。同時(shí)，納米材料治療也是未來(lái)的熱點(diǎn)的方向，它不僅可以實(shí)現(xiàn)精確定位，還具有運(yùn)載小分子藥物且避免被體內(nèi)環(huán)境破壞等優(yōu)點(diǎn)。

然而，鐵死亡對(duì)鼻咽癌靶向治療的研究仍有待深人。例如，在臨床應(yīng)用方面，因患者個(gè)體差異所導(dǎo)致的鐵死亡激活劑用藥量仍沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，藥物所帶來(lái)的副作用和毒性仍有待進(jìn)一步明確。此外，臨床聯(lián)合用藥、不同藥物之間的相互作用、包括可能的拮抗或協(xié)同效果，也尚未完全明確。這些均對(duì)制定有效的治療方案構(gòu)成了挑戰(zhàn)。在細(xì)胞方面，由于正常細(xì)胞也會(huì)發(fā)生鐵死亡，如何在進(jìn)行鐵死亡治療腫瘤過(guò)程中不傷害正常細(xì)胞，從而更大程度地避免不良反應(yīng)也是未來(lái)研究中需要進(jìn)一步深人探索的問(wèn)題。在通路方面，由于鐵死亡涉及的通路交錯(cuò)復(fù)雜，這些通路之間的協(xié)同作用也有待闡明。但是，隨著研究的不斷深人，鐵死亡作為一種以活性氧和脂質(zhì)過(guò)氧化物水平升高為特征的新型死亡方式，有望成為鼻咽癌臨床干預(yù)的一個(gè)新靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]LEI Guang，ZHANG Yilei，HONG Ting，etal.Ferroptosis as a mechanism to mediate p53 function in tumor radio sensitivity[J]. Oncogene，2021，40（20） ：3533-3547. DO1：10.1038/s41388-021-01790-w.

[2] XU Ying，WANG Qian，LI Xiaozhen，et al. Itraconazole attenuates the stemness of nasopharyngeal carcinoma cells via triggering ferroptosis[J].Environmental Toxicology，2021，36（2）：257-266.DOI：10.1002/tox.23031.

[3]ZHANG Wenlu，WEN Wen，TAN Ran，et al.Feroptosis：Potential therapeutic targets and prognostic predictions for acute myeloid leukemia （Review）[J].Oncology Leters，2024，28（6）：574.DOI：10.3892/ol.2024.14707.

[4]ZHANG Yuna，CAO Yujie，LUO Lin，et al.The global，regional，and national burden of nasopharyngeal carcinoma and its attributable risk factors in 204 countries and territories，199—2O19[J].Acta Oto-Laryngologica，2022，142 （7/8）：590-609.DO1：10.1080/00016489.2022.2111711.

[5]DIXON S J，LEMBERG K M，LAMPRECHT M R，et al.Ferroptosis： An iron-dependent form of nonapoptotic cel death[J].Cell，2012，149（5）：1060-1072.DO1：10.1016/j. cell.2012.03.042.

[6]SHI Chunlei，XIE Yongjie，LI Xueyang，etal.Identificationofferoptosis-related genes signature predictingthefficiency of invasionand metastasis ability in colon adenocarcinoma[J].Frontiers in Celland Developmental Biology， 2021，9：815104.DOI：10.3389/fcell.2021.815104.

[7] 張展瑞，劉紅雨，陳軍.線粒體在鐵死亡中的作用及其與腫瘤的關(guān)系[J].中國(guó)肺癌雜志，2024，27（10）：785-791. DOI：10.3779/j. issn. 1009-3419. 2024.102. 34.

[8] 王新峰，姚宇欣，王攀.鐵死亡相關(guān)機(jī)制及其在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2023，45（4）：647- 654.DO1：10.3881/j. issn. 1000-503X. 15379.

[9] LI Fengjiao，LONG Huizhi，ZHOU Ziwei，et al. System X_c^- /GSH/GPX4 axis： An important antioxidant system for the ferroptosis in drug-resistant solid tumor therapy[J].Frontiers in Pharmacology，2O22，13：910292.DOl：10.3389/ fphar. 2022.910292.

[10]LIANG K A，CHIH H Y，LIU I J，et al. Tumor-targeted delivery of hyaluronic acid/polydopamine-coated Fe²⁺. doped nano-scaled metal-organic frameworks with doxorubicin payload for glutathione depletion-amplified chemodynamic-chemo cancer therapy[J].Journal of Coloid and Interface Science，2025，677：400-415.DOI：10.1016/j. jcis. 2024.07. 241.

[11]PUNZIANO C，TROMBETTI S，CESARO E，et al. Antioxidant systems as modulators of ferroptosis：Focus on 1077-1087. DO1：10. 1016/j. tcb.2023.05. 003.

[13]LIANG Deguang，MINIKES A M，JIANG Xuejun.Feroptosis at the intersection of lipid metabolism and celular signaling[J]. Molecular Cell，2022，82（12）：2215-2227. DOI：10.1016/j. molcel. 2022.03. 022.

[14]KOPPULA P，ZHUANG Li，GAN Boyi. Cystine transporter SLC7A11/xCT in cancer： Feroptosis， nutrient dependency，and cancer therapy[J].Protein amp; Cell，2021，12（8）：599-620.DOI：10.1007/s13238-020-00789-5.

[15]WANG Kun，SHI Xu，LIN Hongjin，et al.Selenium deficiency exacerbates ROS/ER stress mediated pyroptosis and ferroptosis induced by bisphenol A in chickens thymus[J].Journal of Environmental Sciences （China），2025，148： 13-26.DO1：10.1016/j. jes. 2024.01.002.

[16]GUO Jun，CHEN Long，MA Min. Ginsenoside Rgl suppresss ferroptosis of renal tubular epithelialcels in sepsisinduced acute kidney injury via the FSPl-CoQ（10）-NAD（P）H pathway[J]. Currnt Medicinal Chemistry，2024，31 （15）：2119-2132. DOI：10.2174/0929867330666230607125054.

[17]NISHIZAWA H，YAMANAKA M，IGARASHI K. Feroptosis： Regulation by competition between NRF2 and BACH1 and propagation of the death signal[J]. FEBS Journal，2023，290（7）：1688-1704. DOI：10.1111/febs. 16382.

[18]NIU Xiaolong，SUN Wei，TANG Xiaohang，et al.Bufalin aleviates inflammatory response and oxidative stress in experimental severe acute pancreatitis through activating Keapl-Nrf2/HO-1 and inhibiting NF-κB pathwaysJ].International Immunopharmacology，2024，142：113113. DOI：10.1016/j. intimp. 2024.113113.

[19]TANG Linglong，CHEN Yupei，CHEN Chuanben，et al.The Chinese Societyof Clinical Oncology （CSCO） clinical guidelines for the diagnosis and treatment of nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer Communications （Lond），2021， 41（11） ：1195-1227.DO1：10.1002/cac2.12218.

[20]陶倩，劉念，陳靜，等.鐵死亡與腫瘤免疫[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2024，49（8）：1309-1315.DOI：10.11817/j. issn. 1672-7347. 2024. 240389.

[21]UBELLACKER J M，TASDOGAN A，RAMESH V，et al.Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis[J]. Nature，2020，585（7823）：113-118.DO1：10.1038/s41586-020-2623-z.

[22]ZUO Yingbing，ZHANG Yinfeng，ZHANG Rui，et al.Ferroptosis in cancer progresson： Role of noncoding RNAs [J]. International Journal of Biological Sciences，2022，18（5） ：1829-1843.DOI：10.7150/ijbs.66917.

[23]LI Lijie，ZENG Jie，HE Sili，et al.METTL14 decreases FTH1 mRNA stability via m6A methylation to promote sorafenib-induced ferroptosis of cervical cancer[J].Cancer Biology amp; Therapy，2024，25（1）：2349429.DOI：10. 1080/15384047.2024. 2349429.

[24]HUANG Weimei，LI Zhixun，WU Yinghui，etal.m6A demethylase FTO renders radioresistance of nasopharyngeal carcinoma via promoting OTUBl-mediated anti-ferroptosis[J].Translational Oncology，2023，27：101576.DOI：10. 1016/j. tranon. 2022.101576.

[25]YUAN Li，LI Shibing，CHEN Qiuyuan，et al.EBV infection-induced GPX4 promotes chemoresistance and tumor progression in nasopharyngeal carcinoma[J].CellDeath and Differentiation，2022，29（8）：1513-1527.DOI：10.1038/ s41418-022-00939-8.

[26]QIU Lin，ZHOU Rui，ZHOU Ling，et al.CAPRIN2 upregulation by LINCo0941 promotes nasopharyngeal carcino ma ferroptosis resistance and metastatic colonization through HMGCR[J]. Frontiers in Oncology，2022，12： 931749.DOI：10. 3389/fonc. 2022.931749.

[27]CHEN Wenhui，BAO Lili，REN Qianqian，et al.SCARBl in extracellular vesicles promotes NPC metastasis by coregulating M1 and M2 macrophage function[J]. Cel Death Discovery，2023，9（1）：323.DO1：10.1038/s41420-023- 01621-9.

[28] 焦泉慧.LARP1通過(guò)調(diào)控鐵死亡介導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞中順鉑的化療敏感性[D].南昌：江西中醫(yī)藥大學(xué)，2023.

[29]ZHONG Xing，ZHANG Weiwei，ZHANG Weiming，et al.FASN contributes to ADM resistance of difuse large Bcell lymphoma by inhibiting ferroptosis via nf κ B/STAT3/GPX4 axis[J]. Cancer Biology amp;. Therapy，2024，25（1） ： 2403197.DO1;10.1080/15384047. 2024. 2403197.

[30]DIKE P E，HWANG B J，CAMPBELL T，et al. HMGA2 regulates GPX4 expression and ferrptosis in prostate cancer cels[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications，2024，736：150859. DOI：10.1016/j. bbrc. 2024.150859.

[31] WANG Weimin，GREEN M，CHOIJ E，et al. CD8⁺ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy[J]. Nature，2019，569（7755） ：270-274.DOI：10.1038/s41586-019-1170-y.

[32]CHEN Wenhui，ZUO Fan，ZHANG Kaiwen，et al.Exosomal MIF derived from nasopharyngeal carcinoma promotes metastasis by repressing ferroptosis of macrophages[J].Frontiers in Cell and Developmental Biology，2021，9： 791187. DOI：10. 3389/fcell. 2021. 791187.

[33]LIFei，XU Ting，CHEN Peiling，etal.Platelet-derived extracellular vesicles inhibit feroptosis and promote distant metastasis of nasopharyngeal carcinoma by upregulating ITGB3[J]. International Journal of Biological Sciences， 2022，18（15） ：5858-5872. DOI：10.7150/ijbs. 76162.

[34]PU Xiaoping，WU Hong，LIU Xiaoyan，etal.PRMT4 reduced erastin-induced ferroptosis innasopharyngeal carcinoma cisplatin-resistant cells by Nrf2/GPX4 pathway[J].Journal of Environmental Pathology，Toxicology and Oncology，2025，44（1） ：57-71. DOI：10.1615/JEnvironPatholToxicolOncol. 2024053754.

[35]XIAO Juan，LUO Chenggen，LIAnmao，et al.Icarin inhibits chondrocyteferroptosisandaleviates osteoarthritis by enhancing the SLC7A11/GPX4 signaling[J]. International Immunopharmacology，2024，133：11201o.DO1：10. 1016/j. intimp. 2024.112010.

[36] WU Yao，JIA Qunying，TANG Qi，et al. Berberine-mediated ferroptosis through system X_c^- /GSH/GPX4 axis inhibits metastasis of nasopharyngeal carcinoma[J]. Journal of Cancer，2024，15（3）：685-698. DOI：10.7150/jca. 90574.

[37]BAKAR-ATES F，OZKAN E.Cucurbitacin B and erastin co-treatment synergistically induced feroptosis in breast cancer cells via altered iron-regulating proteins and lipid peroxidation[J].Toxicology in Vitro，2024，94：105732. DOI：10.1016/j. tiv. 2023.105732.

[38]WANG Dan，TANG Le，CHEN Mingjian，etal.Nanocarriers targeting circular RNA ADARBl boost radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma through synergically promoting ferroptosis[J].ACS Nano，2024，18（45）：31055- 31075.DOI：10. 1021/acsnano. 4c07676.

[39]WU Zhiyi，QU Qingsong.Mechanism of luteolin induces ferroptosis in nasopharyngeal carcinoma cels[J].Journal of Toxicological Sciences，2024，49（9） ：399-408.DOI：10.2131/jts.49.399.

[40]LIU Feng，TANG Ling，LIU Huai，et al.Cancer-associated fibroblasts secrete FGF5 to inhibit ferroptosis todecrease cisplatin sensitivity in nasopharyngeal carcinoma through binding to FGFR2[J]. Cell Death amp; Disease，2024， 15（4）：279.DO1：10.1038/s41419-024-06671-0.

[41]ZHANG Xinyu，CHEN Yanhong，WANG Shuhui，et al. TianTan vacinia virus-based EBV vaccines targeting both latent and lytic antigens elicits potent immunity against lethal EBV chalenge in humanized mice[J].Emerging Microbes amp; Infections，2024，13（1） ：2412640.DOI：10.1080/22221751.2024. 2412640.

[42]胡桐，勾文峰，任中昊，等.淫羊藿素通過(guò)調(diào)控鐵死亡增加鼻咽癌細(xì)胞的放射敏感性[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2023， 43（10）：1665-1673.DOI;10.12122/j.issn.1673-4254.2023.10.03.

[43]CHEN Yuting，F(xiàn)ENG Yuanyuan，LIN Yanling，et al.GSTM3 enhances radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma by promoting radiation-induced ferroptosis through USP14/FASN axis and GPX4[J].British Journal of Cancer，2024，130（5）：755-768.DO1：10.1038/s41416-024-02574-1.

[44]CUI Kaisa，WANG Kang，HUANG Zhaohui. Feroptosis and the tumor microenvironment[J]. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research，2024，43（1） ：315.DOI：10.1186/s13046-024-03235-0.

[45]ZHOU Ji，GUO Tianyao，ZHOU Lin，et al.The ferroptosis signature predicts the prognosis and immune microenvironment of nasopharyngeal carcinoma[J].Scientific Reports，2023，13（1）：1861.DOI：10.1038/s41598-023-28897- 2.

（責(zé)任編輯：黃曉楠 英文審校：劉源崗）