[摘要] 腦卒中相關(guān)性肌少癥是指患者發(fā)生腦卒中后出現(xiàn)的全身性肌肉量丟失、肌肉力量和肌肉功能迅速下降的綜合征，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和康復(fù)進(jìn)程。磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）/叉頭框O（forkhead box O，F(xiàn)OXO）信號(hào)通路在肌少癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。該信號(hào)通路通過調(diào)控骨骼肌細(xì)胞的生長和代謝及線粒體的功能和質(zhì)量控制，影響肌細(xì)胞的能量代謝，促進(jìn)或抑制肌少癥的發(fā)生。本綜述旨在探討營養(yǎng)補(bǔ)充和藥物制劑通過調(diào)控PI3K/Akt/FOXO信號(hào)通路改善腦卒中相關(guān)性肌少癥的研究進(jìn)展，討論當(dāng)前研究面臨的挑戰(zhàn)及未來的研究方向。

[關(guān)鍵詞] 腦卒中；腦卒中相關(guān)性肌少癥；PI3K/Akt/FOXO信號(hào)通路；營養(yǎng)；藥物

[中圖分類號(hào)] R743.3" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.17.023

腦卒中是全世界成人殘疾和死亡的第二大主要原因^[1]。研究發(fā)現(xiàn)，在人口老齡化加劇背景下，中國腦卒中發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，且女性發(fā)病率高于男性^[2]。腦卒中后常伴隨多種并發(fā)癥，骨骼肌是其主要效應(yīng)器官。腦卒中后4h即可觀察到偏癱側(cè)肌肉運(yùn)動(dòng)單位數(shù)量減少，1周后即可檢測到偏癱側(cè)和非偏癱側(cè)肢體肌肉力量下降^[3]。腦卒中后，患者出現(xiàn)全身性肌肉量丟失，肌肉力量和功能迅速下降，這種持續(xù)性的肌肉萎縮被稱為腦卒中相關(guān)性肌少癥（stroke-related sarcopenia，SRS）^[4]。不同地區(qū)和不同類型腦卒中的SRS發(fā)病率存在差異，并隨腦卒中患者年齡的增大及病情嚴(yán)重程度的增加而升高。腦卒中后10d至1個(gè)月內(nèi)，肌少癥發(fā)病率增加約20%^[5]。SRS發(fā)病率差異與地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、醫(yī)療資源、患者生活方式及腦卒中類型等有關(guān)。SRS發(fā)病率與腦卒中患者的步行能力及功能預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，這不僅導(dǎo)致患者日?；顒?dòng)能力下降，還增加患者發(fā)生跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)^[6]。此外，SRS還可引起呼吸肌質(zhì)量和力量下降，尤其是膈肌，嚴(yán)重影響患者的呼吸功能，增加撤機(jī)失敗風(fēng)險(xiǎn)，延長臥床時(shí)間^[7]。

不同于原發(fā)性肌少癥，SRS具有以下特征：①伴隨一個(gè)特定事件的發(fā)生，肌肉質(zhì)量快速下降；②伴隨肌肉結(jié)構(gòu)改變（肌纖維向快收縮纖維轉(zhuǎn)變）；③大腦損傷導(dǎo)致雙側(cè)肢體生理和功能差異表現(xiàn)；④肌肉萎縮與年齡因素?zé)o關(guān)；⑤神經(jīng)營養(yǎng)失調(diào)可導(dǎo)致腦損傷后分解代謝信號(hào)被激活^[8]。SRS的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但已有研究表明其與線粒體功能障礙、神經(jīng)肌肉信號(hào)傳導(dǎo)、內(nèi)分泌和炎癥因子等機(jī)制相關(guān)^[9]。SRS的干預(yù)治療手段主要包括運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、營養(yǎng)補(bǔ)充、藥物干預(yù)等。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可提高老年腦卒中患者的肌肉力量，同時(shí)亦增加骨折風(fēng)險(xiǎn)；而長期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練需要更大的訓(xùn)練強(qiáng)度才能達(dá)到治療效果^[10]。補(bǔ)充足夠蛋白質(zhì)和必需氨基酸有助于改善老年肌少癥患者的肌肉質(zhì)量和骨骼肌指數(shù)，減少肌肉損失^[11]。目前，藥物治療SRS尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍處于臨床前階段，常用藥物包括激素制劑、肌生長抑制素等。本文總結(jié)近年來營養(yǎng)補(bǔ)充和藥物制劑通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）/叉頭框O（forkhead box O，F(xiàn)OXO）信號(hào)通路改善SRS的研究進(jìn)展，以期為臨床治療和研究提供新的思考。

1" SRS與PI3K/Akt/FOXO信號(hào)通路

SRS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，涉及蛋白質(zhì)合成和分解代謝狀態(tài)失衡、交感神經(jīng)過度激活、炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)不良等多種分子機(jī)制^[12]。這些因素共同導(dǎo)致骨骼肌肌纖維類型轉(zhuǎn)變、肌纖維數(shù)量減少等生理變化。研究表明PI3K/Akt/FOXO信號(hào)通路在肌少癥的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，該通路通過調(diào)控骨骼肌細(xì)胞的生長和代謝及線粒體的功能和質(zhì)量控制，影響肌細(xì)胞能量代謝，促進(jìn)或抑制肌肉量減少^[13]。在PI3K/Akt/FOXO信號(hào)通路中，Akt通過激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物（mammalian target of rapamycin complex，mTORC）1介導(dǎo)核糖體蛋白S6激酶（ribosomal protein S6 kinase，S6K）磷酸化，促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成。Akt通過磷酸化FOXO，抑制骨骼肌蛋白質(zhì)降解，維持蛋白質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)，保證肌肉質(zhì)量和力量。腦卒中后，神經(jīng)損傷和炎癥反應(yīng)等諸多因素共同調(diào)控PI3K/Akt/FOXO信號(hào)通路，導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，加速SRS進(jìn)展^[14]。一些干預(yù)方式可通過影響PI3K/Akt/FOXO信號(hào)通路調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡，維持骨骼肌質(zhì)量和抑制肌肉萎縮。營養(yǎng)補(bǔ)充左旋肉堿可增加惡病質(zhì)小鼠體內(nèi)磷酸化FOXO3蛋白水平，通過PI3K/Akt途徑調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)^[15]。

2 "營養(yǎng)補(bǔ)充與PI3K/Akt/FOXO信號(hào)通路

2.1 "補(bǔ)充氨基酸

亮氨酸、精氨酸等支鏈氨基酸通過激活PI3K/Akt/FOXO信號(hào)通路促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成，改善骨骼肌功能和機(jī)體表現(xiàn)，對(duì)SRS發(fā)揮積極作用^[16]。

亮氨酸是影響蛋白質(zhì)質(zhì)量的關(guān)鍵因素。補(bǔ)充富含亮氨酸的氨基酸可有效增加SRS患者的肌肉質(zhì)量和力量，并顯著改善其日常生活活動(dòng)能力^[17]。支鏈氨基酸補(bǔ)充結(jié)合綜合康復(fù)治療可有效促進(jìn)老年肌少癥患者肌肉力量和功能的恢復(fù)。聯(lián)合治療不僅適用于肌肉萎縮老年患者，也適用于SRS患者。

精氨酸作為人體非必需氨基酸，通過激活mTORC1促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成^[18]。補(bǔ)充精氨酸可改善運(yùn)動(dòng)員有氧運(yùn)動(dòng)和高強(qiáng)度項(xiàng)目表現(xiàn)^[19]。其他氨基酸如賴氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺對(duì)維持肌肉蛋白質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)有積極作用。盡管傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為運(yùn)動(dòng)后立即補(bǔ)充氨基酸或蛋白質(zhì)是最佳選擇，但關(guān)于氨基酸補(bǔ)充的最佳時(shí)機(jī)仍存在爭議。現(xiàn)有研究表明，無論是運(yùn)動(dòng)前還是運(yùn)動(dòng)后攝入氨基酸，對(duì)骨骼肌質(zhì)量的影響并不存在顯著的主效應(yīng)或交互作用^[20]。氨基酸補(bǔ)充的最佳時(shí)間點(diǎn)尚需進(jìn)一步研究。

2.2 "補(bǔ)充多不飽和脂肪酸

多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）通過激活mTORC1-S6K信號(hào)通路、下調(diào)蛋白酶體表達(dá)調(diào)節(jié)肌肉蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，維持肌肉質(zhì)量和力量^[21]。補(bǔ)充PUFA可有效減少SRS患者的肌肉質(zhì)量損失，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)，并改善認(rèn)知功能^[22]。補(bǔ)充PUFA結(jié)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)作為一種新的治療策略可減少腦卒中患者的肌肉質(zhì)量損失，促進(jìn)其康復(fù)。

2.3 "補(bǔ)充維生素D

維生素D通過與骨骼肌中的維生素D受體結(jié)合，增強(qiáng)老年人肌纖維力量和體能^[23]。維生素D缺乏可導(dǎo)致維生素D受體水平降低、氧化應(yīng)激增加，并對(duì)線粒體功能產(chǎn)生不良影響，加劇肌肉萎縮。維生素D₃通過激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/S6K信號(hào)通路促進(jìn)肌肉合成，同時(shí)通過抑制E3泛素連接酶Fbxo32和Trim63的表達(dá)，抑制肌肉降解。補(bǔ)充4個(gè)月的維生素D₃可有效預(yù)防肌肉功能下降，并有助于與年齡相關(guān)肌肉減少的恢復(fù)，效果類似于運(yùn)動(dòng)^[24]。此外，低血清維生素D濃度與嚴(yán)重肌少癥的高患病率和不良體力表現(xiàn)有關(guān)^[25]。蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑聯(lián)合維生素D可改善糖尿病肌少癥患者的肌肉力量，這主要通過減少炎癥、氧化應(yīng)激和改善葡萄糖代謝實(shí)現(xiàn)^[26]。有關(guān)維生素D攝入量與肌少癥診斷指標(biāo)的關(guān)系仍存在爭議。健康、體力活躍的老年人補(bǔ)充維生素D或簡單家庭鍛煉計(jì)劃并未改善其四肢瘦肌肉質(zhì)量指數(shù)及肌少癥的發(fā)生率^[27]。瑞典一項(xiàng)針對(duì)70歲老年人的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D攝入量與四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)呈顯著正相關(guān)，而與步速和握力無顯著關(guān)系^[28]。

盡管近年來有大量研究探索維生素D對(duì)肌少癥的潛在影響，但結(jié)果并不一致。研究者認(rèn)為這些差異可能與研究設(shè)計(jì)、維生素D攝入量及參與者的基線維生素D水平差異有關(guān)。盡管體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明維生素D在肌肉生理中起重要作用，但這些發(fā)現(xiàn)并未完全反映在人體試驗(yàn)中^[29]。因此，單獨(dú)補(bǔ)充維生素D不足以預(yù)防肌少癥，更有效的策略應(yīng)包括抗阻訓(xùn)練及考慮個(gè)體的遺傳差異等。

3 "藥物干預(yù)與PI3K/Akt/FOXO信號(hào)通路

3.1" 激素制劑

睪酮在調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量和力量方面起關(guān)鍵作用，通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)蛋白質(zhì)合成并抑制蛋白質(zhì)降解^[30]。補(bǔ)充睪酮激素可改善肌少癥患者的肌肉力量和肌肉質(zhì)量，但對(duì)肌肉功能的改善作用尚不明確^[31]。鑒于睪酮對(duì)肌肉作用的可逆性，用于SRS患者治療的有效性和安全性仍需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑可避免睪酮潛在不良效應(yīng)的發(fā)生，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑MK-0773可顯著改善女性的肌肉質(zhì)量^[32]?？傊に刂苿┰谥委熂∩侔Y和惡病質(zhì)方面具有積極作用，但仍需大規(guī)模、更明確的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

3.2" 胰島素樣生長因子-1

與骨骼肌合成代謝途徑相關(guān)的胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/FOXO信號(hào)通路促進(jìn)蛋白質(zhì)合成^[33]。IGF-1亞型IGF-1Ea或IGF-1Eb通過激活溶酶體系統(tǒng)調(diào)節(jié)線粒體功能，對(duì)年齡相關(guān)性肌少癥患者的肌肉質(zhì)量和力量損失具有保護(hù)作用^[34]。通過IGF-1延緩SRS患者肌肉萎縮進(jìn)展是有可能的，需要注意使用劑量和潛在不良反應(yīng)。目前，許多給藥策略尚未獲得較大成功。但研究發(fā)現(xiàn)花生四烯酸5-脂氧合酶抑制劑蘋果酸鹽可促進(jìn)IGF-1表達(dá)，提高肌肉質(zhì)量，推測其是治療肌少癥的新型藥物^[35]。

3.3" 瘦素

瘦素是脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的脂肪因子，在骨骼肌中含量豐富。肌少癥患者中可觀察到瘦素水平降低^[36]。瘦素通過下調(diào)肌肉生長相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子和肌肉生長抑制素水平，抑制蛋白質(zhì)分解途徑，增加肌肉質(zhì)量和肌纖維大小，其具體分子機(jī)制可能與IGF-1信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)^[37]。衰老小鼠在瘦素干預(yù)后，其循環(huán)和肌肉特異性IGF-I水平升高^[38]。

3.4" 肌肉生長抑制素抑制劑

肌肉生長抑制素是由骨骼肌細(xì)胞分泌的一種肌肉因子，是肌少癥的生物標(biāo)志物^[39]。肌肉生長抑制素負(fù)調(diào)控Akt/mTOR信號(hào)通路，抑制肌肉肥大，同時(shí)通過Akt/FOXO途徑加速肌肉降解^[40]。然而在衰老和患病情況下，這些方法可顯著增加肌肉質(zhì)量，但其功效和安全性有所不同。肌肉生長抑制素的活性是否受年齡的影響及其對(duì)腦卒中患者的具體作用目前尚不明確。

3.5" 二甲雙胍

作為一種抗糖尿病藥物，二甲雙胍可通過多種機(jī)制防止肌肉萎縮，包括調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路、改善胰島素敏感度、減少炎癥和氧化應(yīng)激^[41]。這些作用可能有助于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)肌少癥。二甲雙胍通過調(diào)節(jié)小鼠骨骼肌脂質(zhì)代謝增加肌肉質(zhì)量和肌纖維橫截面積，促進(jìn)骨骼肌分化和肌管成熟，增強(qiáng)骨骼肌功能^[42-43]。此外，二甲雙胍聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可顯著增加大鼠肌肉質(zhì)量和肌肉力量，并改善氧化還原狀態(tài)^[44]。這些發(fā)現(xiàn)支持二甲雙胍在預(yù)防、治療肌少癥方面的潛在作用。

二甲雙胍對(duì)人體肌肉量的影響因肌肉類型而異。盡管研究表明二甲雙胍可改善老年人的步態(tài)速度，但其對(duì)握力的改善效果并不顯著^[35]。二甲雙胍可抑制抗阻訓(xùn)練對(duì)老年人骨骼肌萎縮和肌肉質(zhì)量增加的改善效果^[45]。這可能是由于代謝和環(huán)境因素變化導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能調(diào)節(jié)存在差異，且二甲雙胍對(duì)不同肌肉類型的影響并不一致。盡管二甲雙胍在動(dòng)物模型中顯示出改善肌肉質(zhì)量和力量的效果，但對(duì)SRS患者中的作用和機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

4" 討論與展望

腦卒中和肌少癥是兩種獨(dú)立的慢性疾病，但兩者之間存在相互影響。SRS作為一種繼發(fā)于腦卒中的綜合征，與腦損傷本身共同導(dǎo)致高致殘率和高住院率，給腦卒中患者的康復(fù)和預(yù)后帶來巨大挑戰(zhàn)。

SRS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種因素之間的相互作用。除蛋白質(zhì)代謝失衡和肌肉生長抑制素信號(hào)通路異常外，神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和相關(guān)信號(hào)通路亦起重要作用，尤其是PI3K/Akt/FOXO信號(hào)通路。PI3K/Akt信號(hào)通路活性降低、Akt/FOXO信號(hào)通路活性升高是腦卒中后肌肉萎縮的關(guān)鍵機(jī)制之一。因此PI3K/Akt/FOXO信號(hào)通路不僅在SRS的發(fā)病過程中扮演重要角色，還可能成為該疾病治療的新靶點(diǎn)。炎癥反應(yīng)的激活在此過程中也發(fā)揮重要作用，炎癥細(xì)胞因子水平升高可加劇肌肉分解代謝，進(jìn)而降低肌肉質(zhì)量。靶向PI3K/Akt/FOXO信號(hào)通路不僅有助于調(diào)節(jié)肌肉代謝紊亂，還可通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)改善SRS癥狀。這些發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展為SRS干預(yù)提供新靶點(diǎn)。通過抗炎治療和調(diào)節(jié)PI3K/Akt/ FOXO信號(hào)通路活性等手段可改善SRS患者的肌肉功能。

腦卒中后的康復(fù)治療、營養(yǎng)補(bǔ)充和藥物干預(yù)是改善患者肌肉力量、質(zhì)量和功能恢復(fù)的關(guān)鍵手段。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練被證實(shí)可改善肌肉力量和功能，但其在不同患者群體中的效果差異較大。補(bǔ)充蛋白質(zhì)和氨基酸是有效的，但營養(yǎng)補(bǔ)充劑的劑量/方式、患者的康復(fù)進(jìn)程及個(gè)體差異等因素可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。盡管現(xiàn)有研究支持氨基酸補(bǔ)充的作用，但最佳營養(yǎng)補(bǔ)充時(shí)間尚不明確。關(guān)于腦卒中后營養(yǎng)補(bǔ)充是否能持續(xù)改善肌肉狀態(tài)及是否存在天花板效應(yīng)，目前亦無明確證據(jù)證實(shí)。此外，可供選擇的營養(yǎng)補(bǔ)充劑種類繁多，考慮到肌少癥對(duì)腦卒中存在影響，未來研究應(yīng)進(jìn)一步探討綜合營養(yǎng)補(bǔ)充策略及不同時(shí)間點(diǎn)干預(yù)的效果差異，確定最佳營養(yǎng)補(bǔ)充時(shí)機(jī)，并制定更為有效的綜合治療方案。肌肉生長抑制素抑制劑、IGF-1、二甲雙胍等在改善肌肉質(zhì)量和力量方面顯示出一定效果，但并未轉(zhuǎn)化為臨床相關(guān)的機(jī)體表現(xiàn)改善，在SRS患者中的應(yīng)用前景和潛在的不良反應(yīng)和安全性問題仍需進(jìn)一步研究。肌肉生長抑制素抑制劑的長期安全性、IGF-1的給藥策略及二甲雙胍對(duì)不同肌肉類型的影響等問題都需要進(jìn)一步探討。某些藥物對(duì)老年虛弱患者的肌肉損失有效，但受多因素影響，不同藥物的功效和安全性有所不同。若要應(yīng)用于治療腦卒中后肌肉減少，需要更多的臨床研究提供證據(jù)。未來研究應(yīng)聚焦于綜合治療策略和個(gè)體化干預(yù)策略的優(yōu)化，為改善SRS患者的預(yù)后提供更有效的治療方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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• 2024–10–29）

（修回日期：2025–05–23）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（82460453）

通信作者：姚黎清，電子信箱：yaoliqing98731@163.com