[摘要] 少弱精癥（oligoasthenospermia，OA）是導(dǎo)致男性不育的重要因素之一，其病因復(fù)雜，包括遺傳、感染、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫異常、環(huán)境污染及生活方式等。近年來，隨著生殖醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，針對(duì)OA的西醫(yī)治療手段不斷優(yōu)化，涵蓋藥物治療、手術(shù)治療及生活方式干預(yù)等方面。本文綜述OA的最新研究進(jìn)展，重點(diǎn)討論其病因機(jī)制及不同治療策略的療效與適應(yīng)證，以期為臨床診療提供參考。

[關(guān)鍵詞] 少弱精癥；男性不育；精索靜脈曲張；生殖內(nèi)分泌

[中圖分類號(hào)] R271.1" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.17.029

少弱精癥（oligoasthenospermia，OA）作為男性不育的核心病因之一，其病因探索與診療優(yōu)化始終是生殖醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)^[1]。研究顯示1973—2018年間精子濃度與總精子計(jì)數(shù)分別下降51.6%和62.3%，且2000年后降速顯著加快（精子濃度年降幅由1.16%升至2.64%）^[2-3]。這一現(xiàn)象與遺傳缺陷、內(nèi)分泌紊亂、環(huán)境暴露及生活方式變遷等多因素共同作用密切相關(guān)。本文系統(tǒng)綜述OA的病因機(jī)制及治療進(jìn)展，以期為臨床實(shí)踐提供理論依據(jù)。

1 "病因機(jī)制

1.1 "遺傳因素

OA的遺傳學(xué)基礎(chǔ)復(fù)雜多樣，涉及染色體異常、基因突變及表觀遺傳調(diào)控等多重機(jī)制。在染色體層面，Y染色體微缺失（AZF區(qū)域）是導(dǎo)致生精障礙的核心遺傳因素：AZFc區(qū)b2/b3缺失與嚴(yán)重OA相關(guān)，AZFa區(qū)缺失多引發(fā)無精癥，而AZFb區(qū)缺失則通過干擾減數(shù)分裂導(dǎo)致精子生成阻滯^[4]。染色體數(shù)目異常如克氏綜合征（47，XXY）可破壞睪丸微結(jié)構(gòu)，引發(fā)激素失衡與生精功能衰退^[5]。

基因突變研究揭示精子運(yùn)動(dòng)調(diào)控的關(guān)鍵分子機(jī)制。DNAH基因家族編碼的鞭毛動(dòng)力蛋白臂組分突變可導(dǎo)致鞭毛超微結(jié)構(gòu)異常，表現(xiàn)為精子活力低下與形態(tài)缺陷^[6-7]。近期研究發(fā)現(xiàn)DNAH12雙等位基因突變通過破壞鞭毛軸絲中央微管“9+2”結(jié)構(gòu)，引發(fā)典型精子鞭毛多發(fā)形態(tài)異常。透射電鏡顯示軸絲中央微管缺失，免疫熒光及蛋白印跡證實(shí)SPAG6等鞭毛組裝相關(guān)蛋白表達(dá)顯著下降^[8]。此外，泛素–蛋白酶體系統(tǒng)調(diào)控基因的異常亦可干擾精子形態(tài)發(fā)育，如KLHL10基因雜合突變（c.317Cgt;T，p.Pro106Leu）通過單倍體劑量不足導(dǎo)致其mRNA表達(dá)量減半，同時(shí)異常上調(diào)互作蛋白CUL3表達(dá)，破壞軸絲微管組裝，""" 透射電鏡觀察顯示患者精子完全缺失“9+2”結(jié)構(gòu)^[9]：CFAP43/CFAP44基因作為鞭毛組裝的核心調(diào)控因子，其功能喪失性突變通過破壞軸絲微管滑動(dòng)機(jī)制，顯著降低精子運(yùn)動(dòng)能力^[10]。此外，雄激素受體基因CAG重復(fù)序列的異常延長(zhǎng)可抑制受體轉(zhuǎn)錄活性，影響精子發(fā)生關(guān)鍵基因表達(dá)，導(dǎo)致精子密度與活力雙重下降^[11]。這些發(fā)現(xiàn)為遺傳性O(shè)A的分子診斷與靶向治療提供理論依據(jù)。

1.2" 生殖系統(tǒng)感染

生殖系統(tǒng)感染是OA的重要致病因素，其通過炎癥損傷、免疫應(yīng)答異常及生殖道梗阻等多重機(jī)制干擾精子生成與活力。常見病原體包括細(xì)菌、病毒、真菌及寄生蟲，尤以淋病奈瑟菌、沙眼衣原體等性傳播病原體對(duì)生殖微環(huán)境的破壞作用最為突出。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示SARS-CoV-2感染可引發(fā)睪丸功能障礙，同時(shí)伴隨總睪酮水平下降和促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）代償性升高，提示病毒可通過原發(fā)性睪丸損傷干擾類固醇合成與精子發(fā)生^[12]。研究發(fā)現(xiàn)支原體與衣原體感染可誘發(fā)睪丸附睪慢性炎癥，導(dǎo)致生精上皮結(jié)構(gòu)紊亂及支持細(xì)胞功能受損，同時(shí)通過誘導(dǎo)活性氧（reactive oxygen species，ROS）爆發(fā)引發(fā)精子DNA斷裂與線粒體膜電位下降，致使精子前向運(yùn)動(dòng)力降低、頂體反應(yīng)異常^[13]。此外，感染相關(guān)抗精子抗體（anti-sperm antibodies，ASA）的產(chǎn)生可進(jìn)一步加劇免疫性不育，形成精子活力抑制與受精障礙的惡性循環(huán)。

1.3 "內(nèi)分泌異常

內(nèi)分泌系統(tǒng)通過下丘腦–垂體–性腺（hypothalamic- pituitary-gonadal axis，HPG）軸的精密調(diào)控，維持男性生殖功能與精子發(fā)生微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。雄激素作為該調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心介質(zhì)，直接作用于睪丸支持細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞，驅(qū)動(dòng)精子發(fā)生關(guān)鍵階段的基因表達(dá)及代謝重編程。甲狀腺激素（thyroid hormone，T）3/T4作為HPG軸的重要調(diào)節(jié)因子，通過核受體與胞內(nèi)信號(hào)通路雙向調(diào)控生精過程。機(jī)制研究表明T3/T4通過直接調(diào)控睪丸細(xì)胞功能參與精子發(fā)生：T3可進(jìn)入支持細(xì)胞核內(nèi)結(jié)合T3/T4受體，抑制p27Kip1/p21Cip1表達(dá)，阻斷青春期支持細(xì)胞增殖，導(dǎo)致成年后生精微環(huán)境容量不足；T4通過激活胞內(nèi)cAMP-Ca2?信號(hào)通路增強(qiáng)精子鞭毛擺動(dòng)力^[14]。研究顯示低睪酮血癥患者常伴隨生精上皮功能受損，表現(xiàn)為精子密度下降、活力減退及性腺功能低下，此類異常多見于肥胖、代謝綜合征或垂體腺瘤患者^[15]。促性腺激素通過協(xié)同作用調(diào)節(jié)曲細(xì)精管生精周期：卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）刺激支持細(xì)胞分泌生精營(yíng)養(yǎng)因子，而LH驅(qū)動(dòng)間質(zhì)細(xì)胞睪酮合成，二者水平失衡可導(dǎo)致生精阻滯或精子成熟障礙，形成OA的典型病理表型。

1.4 "免疫因素

免疫性不育作為OA的重要病理類型，其核心機(jī)制在于ASA介導(dǎo)的免疫損傷。ASA屬于IgG/IgA/IgM類免疫球蛋白，可通過與精子膜表面抗原特異性結(jié)合，引發(fā)精子凝集、運(yùn)動(dòng)軌跡異常及頂體反應(yīng)受阻。臨床研究顯示，約10%～15%的男性不育患者血清或精漿中可檢出ASA，在慢性生殖道炎癥（如梗阻性無精癥、睪丸炎）患者中，ASA陽(yáng)性率可達(dá)30%～40%^[16]。楊珊珊^[17]通過ELISA檢測(cè)聯(lián)合精子染色質(zhì)結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，ASA陽(yáng)性患者精子濃度、活力及正常形態(tài)率較陰性組顯著降低，但頂體酶活性未見差異，該研究進(jìn)一步采用年齡分層分析，≥40歲ASA陽(yáng)性患者的精子DFI較lt;30歲組升高53.7%，且年齡與ASA陽(yáng)性狀態(tài)存在交互效應(yīng)，提示氧化應(yīng)激可能介導(dǎo)年齡–免疫協(xié)同損傷機(jī)制。

1.5 "環(huán)境因素

空氣污染、水體污染及接觸有害化學(xué)物質(zhì)可對(duì)男性生殖健康造成損害，干擾精子的生成，降低精液質(zhì)量，甚至損害生殖器官功能。Meta分析顯示較高水平的室外空氣污染與精子濃度、活力及形態(tài)等關(guān)鍵參數(shù)顯著下降相關(guān)，尤其是顆粒物、二氧化氮和二氧化硫等污染物的影響更為突出^[18]。此外，環(huán)境溫度與精子質(zhì)量間存在關(guān)聯(lián)。當(dāng)溫度升高至一定閾值以上時(shí)，會(huì)對(duì)正常精子形態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響；而較低的溫度則有利于精子質(zhì)量的提升^[19]。

1.6 "生活方式

肥胖可干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周的HPG軸，導(dǎo)致促性腺激素分泌減少、雌激素水平升高、睪酮生成降低及性腺功能障礙^[20]。吸煙亦對(duì)精子質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。Meta分析顯示吸煙與精子濃度、活力和形態(tài)的降低呈負(fù)相關(guān)，且會(huì)增加精子DNA片段化和氧化應(yīng)激。香煙中的尼古丁、鎘和ROS等毒素可損害精子發(fā)生，降低精子質(zhì)量^[21]。

飲酒對(duì)精子質(zhì)量的影響因飲酒量而異。適度飲酒未見對(duì)精子參數(shù)產(chǎn)生不利影響。但長(zhǎng)期大量飲酒（gt;每天兩杯）可降低睪酮水平、增加雌激素，進(jìn)而損害精子發(fā)生。長(zhǎng)期酗酒還可引發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致精子DNA損傷，影響受精和胚胎發(fā)育，增加不孕和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)^[22-24]。

運(yùn)動(dòng)對(duì)精子質(zhì)量的影響則取決于運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度。適度運(yùn)動(dòng)可提升精子數(shù)量、活力和形態(tài)，而過度或不適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)則可能通過降低睪丸激素水平、提高皮質(zhì)醇水平和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致激素失衡和生殖功能受損，進(jìn)而損害精子DNA和功能^[25]。如16周的強(qiáng)化自行車訓(xùn)練可顯著降低精液量、精子濃度、活力和形態(tài)，惡化精液參數(shù)，降低男性生育能力^[26]。

1.7 "精索靜脈曲張

精索靜脈曲張（varicocele，VC）是OA最常見且可糾正的原因，正常男性中VC發(fā)生率為15%，而在不育男性中該比例顯著升高至35%～40%^[27]。VC主要病理機(jī)制包括熱應(yīng)激、氧化應(yīng)激和激素水平失衡。精索靜脈回流不暢導(dǎo)致睪丸溫度升高，抑制精子正常發(fā)育，降低精子濃度和活力。此外，VC還引起睪酮水平下降，進(jìn)一步影響精子生成。研究顯示與未患VC男性相比，VC男性的ASA患病率顯著增加，提示VC患者可能存在免疫病理學(xué)異常^[28]。

2" 治療方式

2.1 "藥物治療

由于OA的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，臨床治療主要依賴經(jīng)驗(yàn)性用藥。常用藥物包括抗氧化劑、性激素及能量代謝調(diào)節(jié)劑等。

2.1.1 "抗氧化劑" 過量的ROS可引發(fā)精子膜脂質(zhì)過氧化、DNA損傷及線粒體功能障礙，進(jìn)而降低精子質(zhì)量^[29]。研究顯示約80%的OA患者存在氧化應(yīng)激水平升高^[30]。因此抗氧化劑已成為OA治療廣泛采用的經(jīng)驗(yàn)性療法。臨床應(yīng)用較廣的抗氧化劑包括維生素C、維生素E、硒、輔酶Q10等。臨床研究證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用抗氧化劑可有效改善精子質(zhì)量提高生育力，尤其對(duì)氧化應(yīng)激較嚴(yán)重的患者效果顯著^[31]。

2.1.2 "性激素類藥物" 性激素類藥物通過調(diào)節(jié)HPG軸改善內(nèi)分泌功能，促進(jìn)精子生成，適用于因激素失衡導(dǎo)致的OA。常用藥物包括促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑、促性腺激素、抗雌激素藥物（如氯米芬、他莫昔芬）和芳香化酶抑制劑（如來曲唑）。系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析證實(shí)，針對(duì)病理性促性腺激素缺乏癥，促性腺激素聯(lián)合FSH治療較單用促性腺激素顯著提升精子生成效率^[32]。盡管這些藥物療效明確，但過量或不當(dāng)使用可能抑制睪酮分泌，進(jìn)一步影響精子生成，因此治療中需密切監(jiān)測(cè)激素水平和精子質(zhì)量。此外，傳統(tǒng)性激素類藥物血清半衰期較短，需頻繁給藥，增加患者負(fù)擔(dān)。近期研究發(fā)現(xiàn)一種新型長(zhǎng)效重組人FSH通過抗血清白蛋白Fab相關(guān)技術(shù)研發(fā)，其血清半衰期顯著延長(zhǎng)，約為重組FSH的2.7倍。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明長(zhǎng)效重組人FSH在每5d或10d注射一次的較長(zhǎng)周期內(nèi)，仍能有效恢復(fù)精子生成，而重組FSH通常每周需注射3次。這一特性使其在長(zhǎng)期治療中更具優(yōu)勢(shì)，有望成為更便捷、高效的治療選擇^[33]。

2.1.3 "能量代謝調(diào)節(jié)劑" 左卡尼汀是線粒體脂肪酸氧化的關(guān)鍵輔助因子，可促進(jìn)能量代謝，改善精子運(yùn)動(dòng)能力。多項(xiàng)臨床研究表明，左卡尼汀可顯著提高男性不育患者的精子活力、頂體酶活性及睪酮水平，并降低氧化應(yīng)激標(biāo)志物及DNA損傷^[34]。

己酮可可堿通過抑制磷酸二酯酶活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，增強(qiáng)精子獲能及頂體反應(yīng)能力。研究顯示71例少弱畸形精子癥患者口服己酮可可堿后精子前向運(yùn)動(dòng)力、畸形率及存活率顯著提升^[35]；但需警惕其潛在的生殖毒性，己酮可可堿可增加精子DNA損傷及配偶妊娠后的胚胎停育風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)際疾病分類系統(tǒng)-10 Q86.0記錄其可能導(dǎo)致肌肉骨骼、眼部及腸道畸形，提示臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎權(quán)衡^[36]。

2.1.4" 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑" 營(yíng)養(yǎng)干預(yù)同樣是難治性O(shè)A的重要輔助手段。鋅、葉酸等微量元素的補(bǔ)充在臨床中廣泛應(yīng)用。鋅離子通過參與精子染色質(zhì)凝聚、頂體酶活化及抗氧化酶調(diào)控維持精子發(fā)生微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，其濃度降低可直接導(dǎo)致精子數(shù)量減少、形態(tài)異常及活力下降。研究表明缺鋅可誘發(fā)睪丸間質(zhì)細(xì)胞功能異常、生精小管結(jié)構(gòu)破壞及ROS介導(dǎo)的生殖細(xì)胞凋亡增加^[37]。研究顯示單獨(dú)使用葉酸可改善精子活力和體外受精–卵胞漿內(nèi)單精子注射結(jié)果^[38]。

2.2 "手術(shù)治療

對(duì)患VC的OA患者，精索靜脈曲張修復(fù)術(shù)（varicocele repair，VR）可針對(duì)病因直接改善生殖系統(tǒng)功能，成為藥物治療無效時(shí)的關(guān)鍵治療手段。手術(shù)方式需根據(jù)患者具體情況選擇，顯微外科精索靜脈結(jié)扎術(shù)因精準(zhǔn)性高、復(fù)發(fā)率低而被廣泛認(rèn)可。該術(shù)式在高倍顯微鏡輔助下分離曲張靜脈叢，同時(shí)保護(hù)睪丸動(dòng)脈與淋巴管，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)結(jié)扎。然而，其對(duì)術(shù)者的顯微操作要求較高，且通常需要全身麻醉，限制在基層醫(yī)院的推廣。

對(duì)雙側(cè)病變患者，腹腔鏡結(jié)扎術(shù)因創(chuàng)傷小、恢復(fù)快而成為備選方案，但術(shù)中視野受限，可能遺漏細(xì)小靜脈分支。介入栓塞術(shù)作為一種微創(chuàng)替代方式可在局麻下完成，技術(shù)成功率接近100%^[39]；尤其適用于凝血功能障礙的患者。然而，該術(shù)式存在輻射暴露及造影劑過敏的風(fēng)險(xiǎn)，且長(zhǎng)期療效尚需更多證據(jù)支持。研究顯示彈簧圈聯(lián)合硬化劑栓塞與單純彈簧圈栓塞相比，兩者在術(shù)后妊娠率和復(fù)發(fā)率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合組可能通過硬化劑的血管內(nèi)皮損傷作用增強(qiáng)靜脈閉塞效果，尤其適用于重度曲張患者^[40]。研究表明術(shù)后精子濃度、精子總數(shù)及前向運(yùn)動(dòng)能力均較未治療組顯著提升，精子總活力及正常形態(tài)比例亦有改善^[41]。該研究采用同期對(duì)照設(shè)計(jì)，彌補(bǔ)既往前后對(duì)照研究的局限性，為臨床決策提供更可靠的依據(jù)。

2.3 "生活方式干預(yù)

生活方式干預(yù)是OA管理的基礎(chǔ)，旨在優(yōu)化生殖健康，提升自然受孕率。其中維持健康體質(zhì)量至關(guān)重要，避免肥胖或過度減重有助于平衡激素水平，提高睪酮并降低雌激素水平，促進(jìn)精子生成。體質(zhì)量管理還能改善胰島素抵抗，后者與生育能力下降密切相關(guān)^[42]。戒煙限酒亦是重要措施。長(zhǎng)期吸煙和酗酒可損害精子DNA完整性，降低精子活力。研究顯示戒煙3個(gè)月后精子質(zhì)量已有明顯改善，氧化應(yīng)激水平下降，長(zhǎng)期戒煙則獲益更顯著^[43]。戒酒同樣有助于恢復(fù)激素水平，并在3～6個(gè)月內(nèi)提升精子數(shù)量、活力及形態(tài)，提示乙醇的不良影響可部分逆轉(zhuǎn)^[44]。VC患者應(yīng)避免桑拿、熱水浴等高溫環(huán)境，減少睪丸溫度升高對(duì)精子生成的干擾。鄭悅等^[45]采用“C-HAPA”健康管理方案對(duì)男性不育癥患者進(jìn)行生活方式干預(yù)，干預(yù)項(xiàng)目包括飲食調(diào)整、運(yùn)動(dòng)計(jì)劃、心理減壓、睡眠改善以及戒煙限酒等，結(jié)果表明該方案可顯著改善患者的健康促進(jìn)行為、精液質(zhì)量、自我效能和夫妻支持應(yīng)對(duì)，為男性O(shè)A的生活方式干預(yù)提供新的有效方法。

3 "結(jié)論

綜上，OA的治療需要綜合考慮病因機(jī)制和個(gè)體差異，采取藥物治療、手術(shù)治療及生活方式干預(yù)等多種手段。未來的研究應(yīng)聚焦于進(jìn)一步優(yōu)化現(xiàn)有治療策略，提高臨床療效，同時(shí)探索新的治療方法，滿足不同患者的個(gè)性化需求。加強(qiáng)公眾對(duì)OA的認(rèn)知和重視，倡導(dǎo)健康的生活方式，對(duì)預(yù)防和改善男性不育亦具有至關(guān)重要的作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–04）

（修回日期：2025–05–20）

通信作者：陳望強(qiáng)，電子信箱：reproductivedcf@sina.com