Abstract：Primary biliarycholangitis（PBC）and Sjogren’ssyndrome（SS）are bothautoimmune disorders characterized by the involvementofepithelialtisse，andcomorbidityofPBCand SSisoftenobservedinclinicalpractice，suggesting thatthesetwo diseasesmayhavecommon pathogeneses.Currently，thereare stillnospecifictargeted therapies forPBCand SS，and the therapeuticapproach forsystemic manifestations mainlyrelieson the treatmentregimens forotherautoimmunedisorders.This articlereviewsthevarious potentialtherapeutictargets thathavebenclarifiedinthepathogenesisofPBCandSSandpointsout thattargeted therapies forthesetwodiseasescanbedevelopedbasedonthecommon immunopathologicalmechanismof PBCand SS，thereby providing valuable ideas for developing novel therapies.

Key words： Primary Biliary Cholangitis； Sjogren’s Syndrome; Immunomodulation； Molecular Targeted Therapy tesearch funding：Natural Science Foundation Project of Liaoning Province（2O23-MS-189

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）和干燥綜合征（Sjogren'ssyndrome，SS）均在中老年女性中多見[1-2]，兩者發(fā)病時均以疲勞、乏力和瘙癢癥狀常見。PBC常合并其他自身免疫性疾病，其中SS是PBC最常伴發(fā)的疾病之一，患病率約為 14.2%^[3] 。與其他許多自身免疫性疾病類似，PBC和SS由遺傳、感染、環(huán)境等多種因素共同參與而導致，兩者在遺傳背景[4]和致病機制之間存在交叉，從而出現(xiàn)免疫重疊現(xiàn)象，兩種疾病常同時發(fā)生。PBC與SS均為上皮組織受累的自身免疫性疾病，SS主要表現(xiàn)為外分泌腺上皮受累，而PBC主要累及肝內(nèi)小膽管上皮。有研究認為，兩種疾病存在共同的發(fā)病機制，即“自身免疫性上皮細胞炎癥”，PBC是SS的膽道表型，而SS是PBC的外分泌表型[5]。上皮細胞在受到初始刺激后發(fā)生凋亡，膽管和外分泌腺上皮表達異常的自身抗原，激活異常的T/B淋巴細胞反應。 CD4⁺ 和CD8⁺T 淋巴細胞在膽管組織及唾液腺組織中異常浸潤，引起組織損傷[6]。自身反應性B淋巴細胞異常激活、血清自身抗體的產(chǎn)生與免疫球蛋白 （Ig） 水平升高，這些指標變化均提示B淋巴細胞在PBC和SS的發(fā)病機制中也起到重要作用。

本文對PBC和SS免疫病理機制的最新發(fā)現(xiàn)進行總結(jié)，并就兩種疾病目前和未來的靶向治療選擇進行討論，以期為開發(fā)PBC和SS的新療法提供有價值的思路。

1靶向T淋巴細胞及相關細胞因子

膽管上皮細胞和唾液腺上皮細胞表面異常的自身抗原被呈遞后，激活異常的T淋巴細胞與B淋巴細胞反應。PBC早期患者可以觀察到門靜脈區(qū)域大量的 CD4⁺ 和 CD8⁺T 淋巴細胞浸潤[7-8]。SS患者靶器官唇腺中主要浸潤 CD4⁺T 淋巴細胞[6]。T淋巴細胞的多個亞型均可參與PBC和SS的發(fā)病。調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（Treg）/輔助性T淋巴細胞17（Th17）免疫平衡軸作為CD4亞群的重要組成部分，Th17和Treg的動態(tài)平衡在維持機體免疫環(huán)境的穩(wěn)定中起著關鍵作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)在PBC和SS中，Th17與Treg的失衡引起異常免疫反應并導致組織損傷[10-11]。2020年我國的一項研究表明，SS合并PBC 患者外周血 Th17/Treg 細胞比例顯著高于單純SS患者或健康人群[12]。

目前針對Treg/Th17免疫平衡軸設計了多種藥物，包括白細胞介素（IL）-17相關分子、轉(zhuǎn)錄因子和細胞內(nèi)信號通路相關的靶向藥物。然而，與類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病以及銀屑病等自身免疫性疾病相比，PBC和SS相關的靶向藥物并不多見。盡管如此，既往藥理學探索與臨床試驗為PBC合并SS治療提供了方向。

低劑量IL-2可以增加Treg的數(shù)量，并抑制Th17的分化。大鼠模型實驗表明，低劑量IL-2可以通過調(diào)節(jié)模型大鼠Th17和Treg細胞的失衡來減輕其PBC和SS的嚴重程度，說明IL-2對PBC合并SS具有潛在的治療價值[13-14]。低劑量IL-2的有效性與安全性已在SS患者的臨床研究中得到證實[15]，而對PBC患者的益處尚待研究。

IL-12/IL-23是由樹突狀細胞和巨噬細胞分泌的促炎因子，有著共同的亞基 p40 ，位于信號轉(zhuǎn)導的上游。IL-12刺激原始T淋巴細胞分化為Th1，IL-23促進Th17的存活和擴增。IL-12/IL-23介導的Th1/Th17信號通路在PBC發(fā)病中具有重要的治療意義。有研究發(fā)現(xiàn)， IL-12p40 缺失的小鼠會表現(xiàn)出更嚴重的門靜脈炎癥和膽管損傷[16]。

一項孟德爾隨機化研究提出， IL-12p40 與SS存在關聯(lián)，IL-12p40水平的降低可能對 SS患者無益[17]。烏司奴單抗是一種抗IL-12/IL-23p40單克隆抗體，可用于多種自身免疫性疾病的治療。在對熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）生化應答欠佳的PBC患者應用烏司奴單抗的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，雖然烏司奴單抗治療28周后可以適度降低ALP，但所有患者均未達到主要終點[18]。因此烏司奴單抗治療PBC合并SS是否有益尚待進一步研究。而Liaskou等[19]研究表明，PBC和SS患者的Treg對低劑量IL-12刺激的敏感性增加，這提示低劑量IL-12可能是治療PBC合并SS的潛在方向。

Th17可以分泌多種細胞因子，其中IL-17是多種自身免疫性疾病的主要致病細胞因子。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A及Th17相關細胞因子IL-6、TGF-β1均參與了肝硬化的進展[20]。但Chan等[21]研究表明，在模型小鼠中IL-17A與IL-17F不會增加肝臟炎癥或纖維化，而IL-21的水平與肝臟炎癥反應和肝纖維化正相關。在SS患者中，血清IL-17A水平僅在病程較長的患者中升高，且與臨床和實驗室特征無顯著相關性；而血清IL-17F水平升高，并與IgG和IgM水平升高、抗核抗體和抗SSA（抗干燥綜合征相關抗原A）抗體滴度升高以及補體C3和C4水平降低有關[22]。司庫奇尤單抗（secukinumab）是一種人源性抗IL-17A單克隆抗體，目前已在臨床上用于治療銀屑病。一項2021年的研究表明，銀屑病患者應用司庫奇尤單抗治療后可以改善肝臟彈性參數(shù)，提示司庫奇尤單抗可能具有抗纖維化作用[23]。靶向IL-17A治療可能成為預防PBC肝硬化的新策略。目前雙特異性IL-17A/F抑制劑Bimekizumab已用于治療中重度斑塊狀銀屑病[24]，是否對PBC合并SS有效有待進一步研究。

AMPK是治療代謝紊亂相關疾病的潛在靶點。最近有研究發(fā)現(xiàn)，AMPK能夠維持叉頭框蛋白P3（FoxP3）的穩(wěn)定性和Treg的免疫抑制功能[25]。 ΔZhu 等[26]研究報道，AMPKα1整體敲除的小鼠會發(fā)生免疫介導的肝損傷，AMPKα1缺乏會顯著損害Treg的抑制功能；此外，研究還發(fā)現(xiàn)PBC患者Treg中AMPK磷酸化水平降低，Treg數(shù)量減少。Kim等[27]研究也證明，在SS小鼠模型中，AMPK激活劑二甲雙胍降低了唾液腺中的IL-6、TNF- α_?∝ 和IL-17的mRNA水平，起到調(diào)節(jié)Th17和Treg動態(tài)平衡的作用，并減輕唾液腺炎癥，恢復唾液流速。因此，AMPK通路可能是治療PBC合并SS的潛在靶點。

細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）是由CTLA-4基因編碼的

T淋巴細胞表面跨膜蛋白，與抗原遞呈細胞表面的協(xié)同刺激分子B7結(jié)合后抑制T淋巴細胞活化。阿巴西普（CTLA-4Ig）是一種選擇性T淋巴細胞共刺激調(diào)節(jié)劑，選擇性靶向CD80/CD86共刺激通路。在PBC小鼠模型的研究中，誘導自身免疫性膽管炎之前和之后分別使用阿巴西普均可減少肝臟中T淋巴細胞浸潤和膽管細胞損傷，提示阿巴西普可以作為預防藥物抑制自身免疫性膽管炎和抗線粒體抗體（AMA）的產(chǎn)生[28]。然而在臨床試驗中，經(jīng)阿巴西普治療后，PBC患者的ALP、ALT、總蛋白、白蛋白、Ig和肝臟硬度并沒有顯著改變[29]。多項小型開放性研究均表明阿巴西普對SS的療效顯著，在ASAPⅡ期研究中，阿巴西普可以改善早期SS患者的疾病活動度、實驗室參數(shù)及疲勞癥狀[30-32]?；陂_放性研究的可喜成果，后續(xù)進行的ASAPI期研究分為兩個階段。其中第一個階段為阿巴西普治療從基線到第24周的大型隨機對照試驗研究，主要終點是阿巴西普和安慰劑組之間干燥綜合征疾病活動指數(shù)（European LeagueAgainstRheumatismSSDiseaseActivityIndex，ESSDAI的顯著差異；其結(jié)果令人失望，雖然阿巴西普治療影響了SS活動相關的多種生物標志物，但最終并沒有達到主要試驗終點[33]。第二個階段為阿巴西普治療從基線到第48周，患者干眼癥狀和結(jié)局均有所改善。由于ESSDAI作為主要研究終點的公認缺陷，試驗額外采用干燥綜合征相關復合終點（composite of relevant endpoints for sjogrensyndrome，CRESS）， 73% 的患者在第48周時達到CRESS，50% 患者達到低疾病活動度[34]。盡管阿巴西普治療PBC患者的數(shù)據(jù)不夠充分，但阿巴西普及CTLA-4靶向治療仍可能成為PBC合并SS患者的一種選擇。

2靶向B淋巴細胞及相關細胞因子

在PBC和SS患者中，血清自身抗體和高IgM水平的存在提示B淋巴細胞在兩種疾病的發(fā)病機制中同樣處于重要地位。B淋巴細胞活化因子（Bcell-activating factor，BAFF水平在PBC和SS中均升高，作為調(diào)節(jié)免疫應答的TNF超家族的一員，BAFF在B淋巴細胞的發(fā)育和選擇中具有重要作用，并可以作為自身免疫性疾病中提示免疫失調(diào)的潛在生物標志物[35]。在SS患者中，BAFF水平與抗 SSA/Ro、抗 SSB/La 水平呈正相關[36-37]。在PBC 患者中，BAFF水平與AMA滴度、循環(huán)漿母細胞頻率之間存在正相關[38]

B淋巴細胞靶向療法是一種治療PBC合并SS的合理治療策略。B淋巴細胞靶向治療藥物中目前研究最多的是利妥昔單抗，利妥昔單抗是一種選擇性消耗B淋巴細胞的抗CD20單克隆抗體。在UDCA治療應答欠佳的PBC患者中，利妥昔單抗治療可以改善ALP水平，降低血清AMA滴度，增加Treg數(shù)量，調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生[39]一項Ⅱ期隨機對照試驗證明了利妥昔單抗在臨床應用中的安全性，但并沒有改善疲勞癥狀[40]。歐洲抗風濕病聯(lián)盟推薦對嚴重的、難治性SS應用利妥昔單抗治療，其中SS合并冷球蛋白血管炎為最佳適應證[41]。利妥昔單抗改善唾液分泌以及增加唾液流量的效果已在多項隨機雙盲臨床試驗中得到證實[42]。但也有研究表明，利妥昔單抗不能改善SS的癥狀[43]。僅有1例應用利妥昔單抗治療PBC合并SS的病例報告，該患者應用利妥昔單抗治療1年后膽汁淤積再次出現(xiàn)，并與B淋巴細胞再增殖相關。但由于該病例同時伴有類風濕關節(jié)炎，且并未評估SS治療后情況，故利妥昔單抗治療PBC合并SS的療效仍不確定[44]

貝利尤單抗是一種靶向B淋巴細胞的抗BAFF單克隆抗體。一項納入了30例SS患者的BELISS開放標簽ⅡI期臨床試驗報道，在經(jīng)過28周的貝利尤單抗（ 10mg/kg 第0、2、4周給藥，以后每4周給藥1次）方案治療后，18例患者達到了5個主要終點中的2個[45]。2023年的一組病例報告表明，在PBC患者中應用貝利尤單抗可使 IgM 水平正?；?，但不能減輕肝臟炎癥與膽汁淤積[46]，這意味著在貝利尤單抗治療期間， IgM 和疾病活動并不同步。但其中1例伴有SS的PBC患者的疲勞癥狀有所改善，這與BELISS開放標簽ⅡI期臨床試驗得出的結(jié)論類似。

BAFF受體在短壽命外周自身反應性漿細胞上不表達，而抗CD20治療在消耗外周短壽命自身反應性漿細胞中有效。Zhang等[47提出針對B淋巴細胞發(fā)育的兩個主要階段，即長壽命記憶B淋巴細胞和短壽命外周自身反應性漿細胞的抗BAFF和抗CD20的雙重B淋巴細胞靶向治療策略，對ARE-Del小鼠（一種常用于研究人類PBC的基因修飾小鼠模型）給予抗BAFF和抗CD20單克隆抗體，與兩種單藥治療的小鼠相比，雙重B淋巴細胞靶向治療在降低AMA、總 IgM 和IgG的血清水平方面更有效，并且減少了外周血和組織中的B淋巴細胞，肝臟病理學明顯改善，匯管區(qū)浸潤的B淋巴細胞減少，膽管損傷與門靜脈炎癥明顯減輕，提示抗BAFF和抗CD20聯(lián)合治療PBC患者的潛在效果。與單一療法相比，抗BAFF和抗CD20聯(lián)合治療在SS患者中也有良好表現(xiàn)。一項Ⅱ期雙盲研究（NCT02631538）正在進行中，為期68周的貝利尤單抗聯(lián)合利妥昔單抗治療與隨訪后，可以觀察到小唾液腺 CD20⁺B 淋巴細胞幾乎完全耗竭，而外周 CD19⁺B 淋巴細胞耗竭更明顯且更持久[48]?？笲AFF和抗CD20的雙重B淋巴細胞靶向治療可能是未來PBC合并SS患者治療方向。

BAFF和APRIL（一種增殖誘導配體，也稱為CD256或TNFSF13）在B淋巴細胞發(fā)育和成熟過程中發(fā)揮重要作用。泰它西普（telitacicept）是一個TACI-Fc抗體融合蛋白藥物分子，通過同時抑制BAFF和APRIL兩個細胞因子的過度表達，阻礙B淋巴細胞的成熟和存活，目前用于多種自身免疫性疾病的治療[49]。在2024年發(fā)表的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗中，SS患者接受泰它西普治療24周后，ESSDAI評分顯著降低，血清Ig水平顯著下降，疲勞癥狀減輕[50]。目前尚無泰它西普治療PBC患者的數(shù)據(jù)，但可以推測其對于治療PBC合并SS患者具有潛在應用前景。

3靶向信號通路

3.1JAK/STAT信號通路JAK/STAT信號通路參與先天性免疫與適應性免疫，并對抑制炎癥和免疫反應至關重要，其在許多自身免疫性疾病中的作用已被證實。JAK抑制劑托法替尼（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、奧拉替尼（oclacitinib）、非戈替尼（filgotinib）和烏帕替尼（upadacitinib）均已應用于自身免疫性疾病的治療。一項對UDCA生化應答不佳或不能服用UDCA的PBC患者的臨床試驗評估了巴瑞替尼的療效和安全性（NCT03742973），但因人組人數(shù)較少，研究提前結(jié)束[51]。一項體外研究報道巴瑞替尼可以通過在人唾液腺導管細胞中抑制JAK/STAT信號通路，下調(diào) IFN-γ 誘導的CXC趨化因子配體10（CXCL10）的表達與趨化作用，從而防治腺體組織的破壞，表明其存在治療SS的潛力[52]。2023年一項旨在評估巴瑞替尼對SS的臨床療效和安全性的隨機對照研究（NCT05016297）納入多中心的87例患者，分別接受巴瑞替尼 + 羥氯喹與單獨使用羥氯喹治療，結(jié)果表明巴瑞替尼能夠顯著改善患者的ESSDAI評分[53]。此外，非戈替尼治療SS 的Ⅱ期研究也在進行當中（NCT03100942）[54]。因此，靶向JAK/STAT信號通路可能成為PBC合并SS的未來治療方向。

3.2TLR4/MyD88/NF- σ_κB 信號通路TLR4/MyD88/NF- κB 信號通路參與免疫和炎癥反應的發(fā)生。有研究報道，PBC和 SS均存在TLR4/MyD88/NF-kB信號通路的激活[55-56]NF- σ_κB 調(diào)節(jié)多種細胞因子，過氧化物酶體增殖物激活受體 α（PPARα） 作為受配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，是核激素受體超家族成員，可以干擾 NF-κB 信號傳導。非諾貝特是一種PPARα激動劑，有研究報道，非諾貝特通過抑制NF- 信號通路上的NF- ??κB?p50 和 p65 蛋白表達，降低多種促炎細胞因子的水平，這可能是其在PBC中發(fā)揮抗炎作用的原因[57]。目前多項研究證明，非諾貝特與苯扎貝特作為PBC的二線治療，與UDCA聯(lián)合使用不僅可以改善GLOBE和UK-PBC評分，還可以改善早期PBC患者的長期預后[58-59]。2022年一項研究報道，非諾貝特在自身免疫性干眼癥小鼠模型實驗中，通過激活PPARα/LXR-β信號傳導來調(diào)節(jié)Th1/Th17/Treg反應，有效減輕了模型小鼠淚腺炎癥，表明非諾貝特可能是改善SS干眼癥狀的一種新型藥物[60]。既往研究報道，當PBC與SS同時發(fā)生時，合并SS 的PBC多在早期階段（肝組織病理學 I～II 期）[61]。因此，推測PBC合并SS的患者聯(lián)合使用UDCA與PPARα激動劑能夠減輕炎癥，緩解癥狀，并改善患者的長期預后。

4小結(jié)與展望

UDCA仍是目前治療PBC的首選藥物。SS的治療主要包括緩解局部癥狀（替代治療和促進腺體分泌）和全身治療（糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等）。國家風濕數(shù)據(jù)中心關于中國SS患者真實世界用藥數(shù)據(jù)顯示，臨床應用最多的藥物為激素與羥氯喹。對于PBC合并SS患者，有研究報道PBC合并SS不影響PBC患者對UDCA治療的反應性與UDCA治療后PBC患者的預后[62]。這表明，PBC合并SS以肝臟受累為主要表現(xiàn)時，首選藥物仍為UDCA。PBC合并SS使用免疫抑制劑時，建議選擇硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等肝損傷發(fā)生率較低的藥物，同時監(jiān)測肝功能變化。2022年的一項研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹可以改善自身免疫性肝炎小鼠的肝臟病理損傷和炎癥浸潤[63]，UDCA聯(lián)合羥氯喹治療PBC合并SS能否改善患者預后尚需進一步臨床驗證。

盡管UDCA是全球PBC的一線治療藥物，但其治療并不足以阻止疾病進展至肝功能失代償期，終末期PBC唯一的治療方法為肝移植。PBC合并SS患者往往處于疾病早期，盡早應用生物制劑治療或許可以減緩疾病進展和預防肝纖維化。由于Th17和B淋巴細胞在SS與PBC的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，針對Th17和B淋巴細胞相關信號通路和分子的靶向治療越來越受到關注。當前進行了廣泛的臨床前研究和臨床試驗，但目前尚沒有一種單一的藥物或單一的機制可以完全有效地阻止疾病進展（表1）。其中對于早期PBC合并SS患者，UDCA聯(lián)合羥氯喹治療與UDCA聯(lián)合非諾貝特治療可能成為PBC合并SS的未來治療方向，存在嚴重系統(tǒng)受累的PBC合并SS患者，應用抗BAFF和抗CD20聯(lián)合治療可能優(yōu)于單一抗CD20治療。近年來，關于PBC和SS的靶向治療均有開展新的臨床試驗，但其有效性及安全性仍需進一步驗證。

作者貢獻聲明：董笑瀛負責查閱文獻，撰寫論文；翟永貞負責擬定文章思路，修改并最終定稿。

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收稿日期：2024-11-11：錄用日期：2025-01-10本文編輯：劉曉紅