中圖分類號：TQ251.3 文獻標志碼：A

吲哚啉化合物是許多天然藥物和合成藥物中普遍存在的基本結構單元。許多具有生物活性的生物堿都具有吲哚啉結構，這一點引起了化學工作者對吲哚啉的大量研究[1]。特別值得一提的是，在夾竹桃科中發(fā)現(xiàn)的吲哚-吲哚啉類生物堿（長春花堿和長春新堿）和吲哚-萜類生物堿[2]。長春花堿和長春新堿是一種被廣泛研究的抗有絲分裂藥物，其抗癌特性激發(fā)了一些針對吲哚啉生物堿的抗增殖評價的研究。含吲哚啉結構生物堿如圖1所示。

1吲哚催化氫化制備吲哚啉的方法

ITO課題組使用銠催化劑，以(S，S)- (R，R) -PhTRAP為手性配體、氫氣作為氫源完成了N-羧基-2-取代吲哚的不對稱加氫反應，得到了各種吲哚啉產(chǎn)物，ee值高達 95% 。這是利用不對稱催化對五元雜芳香族化合物進行高對映選擇性加氫的首例[3]。吲哚的催化不對稱加氫反應如圖2所示。

[Rh(nbd)2]SbF(摩爾分數(shù)1%)(S，S)-(R，R)-PhTRAP(摩爾分數(shù)1.05%)CsCO(摩爾分數(shù)10%）i-PrOH，H(5.0Mpa)Ac 60℃，2h Ac轉化率達100%ee值達95%

FERINGA 課題組同樣使用銠催化劑，以(S)-PipPhos為單齒磷配體、 Cs₂CO₃ 為堿完成了N-乙酰基吲哚-2-羧酸甲酯的不對稱加氫反應。該反應能以高轉化率和 74% 的ee值得到各種吲哚啉產(chǎn)物[4]。磷酰胺銠絡合物催化的2-取代的N-保護-吲哚的不對稱氫化反應如圖3所示。

[Rh(COD)]BF4(摩爾分數(shù)5%) COOR S)-PipPhos(摩爾分數(shù)10%) COOR CsCO(摩爾分數(shù)10%) 40℃，2.5MPaH 轉化率達100% ee值達74%

PFALTZ課題組報道了一篇以金屬銥作為催化劑，利用單齒或多齒的手性配體得到高轉化率和高對映選擇性的取代呵哚啉的方法。在該種方法下，產(chǎn)物的ee值高達 99% 。研究結果表明，手性N、P配體銥絡合物是N-保護-吲哚非對稱加氫反應的高效催化劑。與銠和釕催化的氫化反應不同的是，該方法避免了堿的使用[5]。銥催化氮保護吲哚的不對稱加氫反應如圖4所示。

ZHANG課題組在總結了KUWANO、ITO和PFALTZ等的工作后，發(fā)現(xiàn)未受保護的吲哚的不對稱氫化尚未出現(xiàn)過報道。因此，該課題組報道了一種新的策略，該方法以Pd作為催化劑、(R)-H8-BINAP作為配體，以Bronsted酸作為活化劑，成功實現(xiàn)了簡單吲哚的不對稱氫化如圖5所示。該方法具有良好的普適性，產(chǎn)率最高可達 95% ，且具有高達 96% 的 ee值[]。

易于獲得的3-(α-羥基烷基)吲哚很容易在Bronsted酸存在下脫水，在原位形成乙烯基亞氨基中間體，并已成功應用于一些化學轉化[。因此，JIANG課題組報道了利用這種由脫水引發(fā)的部分脫芳烴過程，為3- -羥基烷基)吲哚的不對稱氫化提供了一種新的方案。該方法同樣以Bronsted酸作為活化劑，以Pd為催化劑，機理研究表明脫水是羥基還原脫除并形成乙烯基亞氨基中間體的驅(qū)動力。起始外消旋3-( -羥基烷基)吲哚很容易獲得，這種方法提供了高效、快速獲得手性2，3-二取代吲哚啉類化合物的途徑[8]。Pd/Bronsted酸催化3-(α-羥基烷基)吲哚的不對稱加氫如圖6所示。

然而，由于2，3-二取代吲哚的底物局限性，尋找一種快速、簡單、發(fā)散的方法來合成手性2，3-二取代吲哚仍然是非常必要的。ZHOU課題組報道了一種以更簡單的2-取代吲哚與醛類化合物作為底物開發(fā)了一種操作步驟簡單、產(chǎn)率高、立體選擇性高的快速合成手性2，3-二取代吲哚啉的方法，如圖 7所示[9]。

TOROK課題組報道了一種從水中無保護的吲哚直接合成吲哚啉的多相催化加氫方法。在容易獲得的Bronsted酸（如對甲苯磺酸）存在下，多種無保護的吲哚通過多相 Pt/C 催化劑氫化成相應的吲哚啉。反應在室溫和中等氫壓力下進行的，反應時間短，收率高[1o]。Pt/C-Bronsted 酸催化吲哚的加氫反應如圖8所示。

ZHOU課題組通過實驗與理論相結合的方法，拓展了鈀催化無保護吲哚不對稱氫化的研究范圍，深入探討了鈀催化不對稱氫化的機理。在該報道中，同樣以Pd為催化劑、Bronsted酸為活化劑，催化2-取代吲哚和2，3-二取代吲哚，具有廣泛的底物范圍。機理研究表明，在TFE中Pd-H活性催化劑是通過離子機制生成的，其中 H₂ 通過六元環(huán)過渡態(tài)被Pd和三氟乙酸鹽拆分。該反應在室溫下只有借助強Bronsted酸才能順利進行。高極性溶劑（如TFE）能夠穩(wěn)定離子中間體，使其優(yōu)于其他溶劑。鈀催化的未保護的吲哚的氫化反應經(jīng)歷了一個逐步的、離子的和外球的氫化機制，其特征是通過強Bronsted酸將吲哚質(zhì)子化，并將活性Pd-H的氫化物轉移到質(zhì)子化的吲哚中間體上[11]。吲哚的均相Pd/Bronsted酸催化不對稱加氫如圖9所示。

RUEPING課題組報道了一篇以錳作為催化劑的吲哚加氫反應。該方法具有低催化劑負載、反應條件溫和、耐受性強和轉化率高的優(yōu)點( 65%～99% ）值得注意的是，在該反應中，吲哚不需要引入額外的保護基即可發(fā)生反應[12]。錳配合物催化含N雜環(huán)的加氫反應如圖10所示。

2 氫轉移制備吲哚啉的方法

由于氫氣難以儲存運輸和易燃爆的特點，利用分子氫以外的氫源催化轉移加氫的方法引起了化學工作者們的廣泛研究。

TOROK課題組報道了一種以水作為氫源、鎳鋁合金作為催化劑催化吲哚還原為吲哚啉的方法。該方法建立了一種鎳鋁合金誘導還原法，以無保護的吲哚和喹啉為原料合成吲哚和四氫喹啉。反應在簡單的環(huán)境和溫和的條件下進行，產(chǎn)品產(chǎn)率較高（ 72%～99% )，選擇性高。該方法具有高效、廉價、簡單和選擇性的設計，為吲哚類和喹啉類的還原提供了一種方便的解決方案[13]。鎳鋁合金催化的水與吲哚的氫轉移反應如圖11所示。

XU課題組報道了以甲酸鹽為氫源，采用(五甲基環(huán)戊二烯基)二氯化銠二聚體 [Cp^*RhCl₂]₂ 和 ^{2，2′-} 聯(lián)吡啶（bpy）組成的催化體系在水條件下對多種N-雜環(huán)芳烴化合物進行轉移加氫反應的研究。這種方法可以得到各種四氫喹啉類和吲哚啉類產(chǎn)物，產(chǎn)率較高（ 69%～99% )。該反應配體的選擇對催化效果至關重要，并且水相還原高度依賴于pH，最佳還原需要酸性 ΔpH 。該催化劑易于獲得，反應操作簡單，不需要惰性氣氛[14]。銠催化N-雜環(huán)芳烴在水中的氫轉移反應如圖12所示。

LIU課題組報道了均相錳催化N-雜環(huán)芳烴的轉移加氫反應。該反應利用廉價、易得的異丙醇和乙醇作為氫源，顯示出較高的催化效率和良好的官能團耐受性?？偟膩碚f，這項研究為N-雜環(huán)芳烴的還原反應研究提供了一種便捷高效的合成策略[15]。錳催化N-雜環(huán)芳烴與異丙醇和乙醇的氫轉移反應如圖13所示。

[Mn](摩勻分數(shù) 2% ） KO'Bu(1.2 equiv) i-PrOHorEtOH H THF，120℃，16h H n=1.2 產(chǎn)率達97%

CHEN 課題組報道了以三氟乙醇和四羥基二硼為氫源， PdC 催化N-H吲哚轉移氫化的反應，如圖14所示。這為還原未活化的N-H吲哚提供了一種有效的策略和催化體系，收率達到了良好的水平（ 89%～99% ）。該方法為低活性芳香族化合物的轉移加氫提供了一種策略[16]。

DU課題組報道了一種以氨硼烷作為氫源，以HB(C₆F₅)₂ 和(S)-叔丁基亞胺為催化劑，成功地實現(xiàn)了無金屬催化的吲哚不對稱轉移加氫反應，如圖15所示[17]。

WU課題組報道了一種以氫化鋯配合物為催化劑，以氨硼烷為質(zhì)子和氫源，實現(xiàn)了喹啉和吲哚衍生物的轉移加氫反應，如圖16所示。相應的氫化產(chǎn)物的產(chǎn)率可達 94% ，并且對各種基團有良好的普適性。初步的機理研究揭示了N-H和B-H的活化反應途徑[18]。

WANG課題組報道了一種在室溫條件下，以Me₃N?BH₃ 為氫源通過TFA催化促進喹喔啉和吲哚加氫反應的簡便方法，如圖17所示，產(chǎn)率最高可達97% 。該方法具有底物范圍廣、使用綠色溶劑、反應條件溫和等優(yōu)點[19]

3結束語

總結了以吲哚衍生物為底物，通過直接催化氫化或者氫轉移構建吲哚啉骨架的研究進展。近年來，越來越多關于吲哚啉制備的方法被報道，過渡金屬和無金屬催化體系日益完善，但是自前使用的過渡金屬多為Pd、Rh、Ru、Ir等貴金屬，且后過渡金屬元素催化的方法少有報道。

參考文獻：

[1] ZHANGD， SONG H，QINY.Total synthesis of indoline alkaloids:a cyclopropanationstrategy[J].Acc.Chem.Res.，201l，44:447-457.

[2]DEWICKPM.Medicinal natural products:Abiosynthetic approach[M]. Wiley，2009.

[3]KUWANO R， SATO K，KUROKAWA T， et al. Catalytic asymmetric hydrogenation of heteroaromatic compounds， indoles[J].J. Am. Chem. Soc.，2000，122:7614.

[4]MRSICN，JERPHAGNONT，MINNAARDAJ，etal.Asymmetric hydrogenationof2-substitutedN-protected-indolescatalyzedbyrhodium complexes of BINOL-derivedphosphoramidites[J]. Tetrahedron: Asymmetry，2010，21(1): 7-10.

[5]BAEZAA，PFALTZA.Iridium-catalyzed asymmetric hydrogenationof N-protected indoles[J].Chem.-Eur:J.，2010，16:2036.

[6] WANG D S， CHEN Q A，LI W，et al.Pd-catalyzed asymmetric hydrogenationof unprotected indolesactivatedbybronsted acids[J].J. Am.Chem. Soc.，2010，132(26):8909-8911.

[7]ENDERSD，NARINE AA， TOULGOATF， et al. Asymmetric bronsted acid catalyzed isoindoline synthesis:Enhancement of enantiomeric ratio bystereoablative kinetic resolution[J].Angew. Chem.，Int.Ed.，2008，47 (30):5661-5665.

[8] WANG D S， TANG J， ZHOU Y G，et al.Dehydration triggered asymmetric hydrogenationof3-(a-hydroxyalkyl)indoles.[J].Chem. Sci. 2011，2(4):803-806.

[9]DUAN Y， CHEN M W，YE Z S， et al. An enantioselective approach to 2，3-disubstituted indolines through consecutive bronsted acid/Pdcomplex-promoted tandem reactions [J].Chem.-Eur:J.，2011，17 (26):7193-7197.

[10] KULKARNI A， ZHOU W，TOROK B.Heterogeneous catalytic hydrogenation of unprotected indoles in water:A green solution to a long-standing challenge[J].Org.Lett，2011，13 (19):5124-5127.

[11]DUAN Y， LI L，CHEN M W， et al. Homogenous Pd-catalyzed asymmetric hydrogenation of unprotected indoles:Scope and mechanistic studies[J].J.Am.Chem.Soc.，2014，136(21):7688-7700.

[12]ZUBAR V，BORGHSJC，RUEPING M.Hydrogenationor dehydrogenation of N-containing heterocycles catalyzed by a single manganese complex[J].Org.Lett，2020，22(10):3974-3978.

[13]CHO H， TOROK F， TOROK B. Selective reduction of condensed Nheterocycles using water as a solvent and a hydrogen source[J]. Org. Biomol.Chem.，2013，11(7):1209-1215.

[14] ZHANG L，QIU R，XUE X，etal. Versatile (pentamethylcyclopentadienyl)rhodium-2，2'-bipyridine (Cp^*Rh-bpy ）catalyst for transfer hydrogenation of N-heterocycles in water [J].Adv. Synth. Catal.，2015，357:3529-3537.

[15]GONGY，HEJ，WEN X，et al. Transfer hydrogenation of Nheteroareneswith2-propanol and ethanol enabled by manganese catalysis[J].Org.Chem.Front.，2021，8:6901-6908.

[16]ZHOU X Y，CHEN X.Pd/C-catalyzed transfer hydrogenation of N-H indoleswith trifluoroethanol and tetrahydroxydiboronasthehydrogen source[J]. Org.Biomol. Chem.，2021，19(3):548-551.

[17] ZHAO W， ZHANG Z， FENG X，et al. Asymmetric transfer hydrogenation of N-unprotected indoles with ammonia borane[J]. Org. Lett.，2020，22 (15):5850-5854.

[18]CUIX，HUANG W，WUL.Zirconium-hydride-catalyzed transfer hydrogenation of quinolines and indoles with ammonia borane[J]. Org. Chem.Front.，2021，8(18):5002-5007.

[19]ZENG Y F，LI Y N， ZHOU MX， et al. Metal-free hydrogenation of Nheterocycles with trimethylamine borane and TFA in aqueous solution [J].Adv. Synth.Catal.，2022，364 (21):3664-3669.

Research Progress in Construction of Indoline Skeleton by Indole Reduction

ZHANG Jianping (WenzhouUniversity，WenzhouZhejiang325035，China)

Abstract: Indolinesare bicycliccompounds formedbythe thickeningofabenzeneringandafive-membered nitrogen-containinging， whichare widelyusedintefeldsofdugspsticidesdesandaalods.Teregiselectiereductioofidoles proidsat method toobtain nitrogen-containingheterocyclicskeletons forthecorrspondinghydrogen derivatives.Inthispaper，synthesis methodsofindolinecompounds werereviewed，focusingonthepreparationofindolines bycatalytichydrogenationandhydrogen transfer.

Keywords: Indoline; Catalytic hydrogenation;hydrogen transfer; Indole