中圖分類號：R734.2 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.04.013

染色體乘客復合體（chromosomal passengercom-plex，CPC）作為有絲分裂關鍵調節(jié)因子，在維持基因組穩(wěn)定性中發(fā)揮著不可替代的作用。作為CPC核心組成成分的細胞分裂周期相關蛋白8（celldivisioncycleassociated8，CDCA8），不僅在紡錘體組裝、染色體分離等有絲分裂核心環(huán)節(jié)發(fā)揮核心作用，更通過異常表達參與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。CDCA8通過調控細胞周期檢查點、影響表觀遺傳修飾、介導DNA損傷修復等多種途徑，促進腫瘤細胞增殖、侵襲轉移及化療抵抗。本綜述系統(tǒng)闡述CDCA8在惡性腫瘤中的分子調控網絡，重點解析其通過PI3K/Akt/mTOR、 -catenin等信號通路介導腫瘤進展的分子機制，并探討其作為新型生物標志物和潛在治療靶點的臨床轉化價值。

1 CDCA8概述

1.1CDCA8的基因結構和功能CDCA8定位于1p34.2^[1] ，其中包含11個外顯子以及10個內含子，總長度跨越 17kb ，cDNA總長度 2319bp ，編碼由280個氨基酸組成的蛋白質Borealin。Borealin與有絲分裂激酶B（AuroraB/AURKB）、內部著絲粒蛋白（INCENP）生存素（survivin）共同組成CPC。Borea-lin與INCENP、survivin組成三維復合體，在將CPC定位到著絲粒上時起重要作用，Borealin雖然不與AuroraB直接相連，但通過與INCENP間接激活Au-roraB，促進著絲粒與CPC靶向定位。此外2，在細胞分裂過程中，CDCA8穩(wěn)定紡錘體的分離并調控著

絲粒的動態(tài)交換。

1.2CDCA8與CPC其他蛋白之間的相互作用在有絲分裂過程中[3]，CPC的正確定位并發(fā)揮其功能可以由 Sgo1 驅動。Sgo1與構成CPC亞基之一的Borealin的二聚化結構域直接相互作用。Borealin和PP2A磷酸酶復合物同時與Sgo1的卷曲螺旋結構域相結合，表明Sgo1通過整合AuroraB和PP2A的活性以調節(jié)AuroraB的底物磷酸化情況。ABAD 等[4]發(fā)現survivin無法單獨靶向結合核小體，需要通過CPC另外兩個亞基Borealin和INCENP才能進行結合，并且Borealin和核小體之間的相互作用被破壞會導致染色體把CPC排除在外，從而引起染色體聚集缺失。Borealin、INCENP和survivin三者的螺旋結構域結合[5]，形成一個緊密的三螺旋結構，并對Au-roraB激酶的活性和定位進行調控，他們之間的相互作用形成了功能上的相互依賴。因此，CDCA8的編碼蛋白Borealin是CPC的關鍵調節(jié)因子，在有絲分裂中起重要作用。

2 CDCA8的作用機制

2.1CDCA8通過雌激素對乳腺癌的影響B(tài)U等[通過培養(yǎng)雌激素刺激和無雌激素刺激的乳腺癌細胞并檢測其CDCA8的表達水平，發(fā)現雌激素刺激下的CDCA8mRNA和蛋白表達水平下降，并且對雌激素作用的細胞，敲低其CDCA8表達水平，顯示細胞的增殖和集落形成受到抑制。分析無雌激素作用的乳腺癌細胞，發(fā)現 70% 的細胞在G1期停滯，而雌激素刺激下的細胞可以改變這種情況，同時敲低CDCA8的表達水平觀察細胞周期，發(fā)現無雌激素作用的細胞無影響，雌激素刺激的細胞會恢復細胞周期的分布情況。相反地，免疫組化結果顯示乳腺癌細胞中CDCA8的mRNA表達水平上調。說明CD-CA8也可能作為雌激素刺激乳腺癌細胞的主要下游因子。一項生信分析的研究顯示[7]，CDCA8mRNA在男性乳腺癌、浸潤性乳腺癌中較正常乳腺組織表達水平上調，且在雌激素受體陽性、LuminalA型和LuminalB型乳腺癌患者中，CDCA8的過表達與乳腺癌患者預后差、生存率低有關。乳腺癌是受激素調控的癌癥，所以內分泌治療是乳腺癌治療中重要的一環(huán)。CDCA8可以受雌激素調控，影響CDCA8可以作為治療乳腺癌的新思路。因此，CDCA8可能作為乳腺癌治療及預后評估有前途的新靶點。

2.2 CDCA8通過FOXM1對乳腺癌的影響

FOXM1作為一種潛在的致癌基因[8]，在乳腺癌等多種惡性腫瘤中被發(fā)現過表達。研究發(fā)現CDCA8是一種新的FOXM1相關基因[9]，并在乳腺癌中高表達。分析來自Oncomine數據庫的信息發(fā)現FOXM1與CDCA8密切相關且運用計算機分析進一步證明CDCA8在乳腺癌組織中高表達并與三陰性表型顯著相關。通過免疫組化檢測CDCA8在乳腺癌組織中的表達水平，結果顯示上調的CDCA8在乳腺癌組織中與FOXM1表達、三陰性表型和較短的生存期呈正相關。而且，FOXM1與CDCA8在基因表達水平上的密切關聯支持CDCA8可能是FOXM1下游的有效因子。FOXM1-CDCA8基因表達異常可能預示乳腺癌預后不良。在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展過程中信號通路FOXM1-CDCA8可能發(fā)揮十分重要的作用。研究[0]發(fā)現CDCA8在乳腺癌組織中表達上調，并與FOXM1高表達、三陰性乳腺癌以及生存期縮短有關，并且CDCA8-FOXM1聯合表達比單個指標表現出更高的風險比。因此，CDCA8-FOXM1共表達與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展相關，并可能成為潛在的治療靶點。

2.3CDCA8通過MYBL2對卵巢癌的影響敲低卵巢癌中MYBL2的表達后，進行MTT和集落形成試驗[11]，發(fā)現與對照組相比，敲低MYBL2的癌細胞的生長速率和集落形成能力下降，說明MYBL2在卵巢癌中起促癌基因的作用。通過將shCDCA8轉染到卵巢癌細胞中以敲低CDCA8表達水平，發(fā)現與對照組相比沉默組卵巢癌細胞在觀察期間活細胞較少，并且集落形成和Transwell試驗結果顯示沉默CDCA8顯著降低癌細胞的遷移和侵襲能力。研究者[]通過在線數據庫檢索到靶向CDCA8啟動子的潛在因子MYBL2，通過敲低或過表達MYBL2后觀察CDCA8的mRNA和蛋白表達情況，結果顯示，CDCA8隨MYBL2的敲低而降低，隨MYBL2的過表達而增加，同時，通過PT-qPCR檢測卵巢癌細胞中MYBL2的表達譜，發(fā)現MYBL2在卵巢癌中顯著過表達。此外，通過在卵巢癌細胞中進行ChIP-PCR確認MYBL2可以直接與CDCA8轉錄起始位點上游預測的潛在結合基序的CDCA8啟動子結合。因此，MYBL2可以通過直接與卵巢癌細胞中的CDCA8啟動子結合來調節(jié)CDCA8表達。這提示我們，通過靶向MYBL2-CDCA8通路，可能有助于檢測卵巢癌的治療效果及預后。

2.4CDCA8通過ERK通路對不同癌癥的影響蛋白質印跡（Westemblot）分析細胞蛋白表達情況[12]，發(fā)現敲低CDCA8基因可導致人子宮內膜癌細胞中ERK/Akt信號通路表達下調，當上調CDCA8基因時可使人子宮內膜癌細胞ERK/Akt信號通路表達增高。說明CDCA8可通過調節(jié)ERK/Akt信號通路影響子宮內膜癌細胞的生長繁殖。免疫印跡表明[13]，CDCA8缺陷顯著抑制了肝細胞癌細胞中MEK和ERK的磷酸化；CDCA8過表達在肝細胞癌細胞中誘導MEK和ERK磷酸化；應用MAPK抑制劑抑制MEK/ERK通路，并評估CDCA8過表達和對照組細胞的遷移及侵襲能力，結果顯示，對活化的MEK1/2和ERK1/2的抑制成功逆轉了CDCA8過表達引起的肝癌細胞的惡性行為，說明CDCA8通過MEK/ERK通路增強肝癌細胞的腫瘤生長和侵襲性。同時通過生信分析篩選出與CDCA8呈正相關的三個基因TPM3、NECAP2、USP13[14]，使用MAPK抑制劑抑制MEK/ERK信號通路和靶向TPM3、NECAP2和USP13的siRNA進行實驗：在CDCA8過表達細胞中，抑制MEK/ERK通路或敲低TPM3、NECAP2和USP13均可逆轉其促侵襲效應。說明CDCA8通過MEK/ERK通路上調TPM3、NECAP2和USP13可促進肝癌細胞增殖和侵襲。此外，CDCA8的敲低還可以顯著抑制腫瘤的發(fā)生和轉移。CDCA8的高表達被檢測為肝細胞癌預后較差的獨立預測因子。因此，CDCA8可通過調控ERK及其上下游影響惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，可作為檢測子宮內膜癌和肝細胞癌治療和預后評估的新靶點。

2.5CDCA8通過P53通路對不同癌癥的影響

CDCA8可以通過正反饋的形式作用于P53，P53的缺失會進一步誘導有絲分裂缺陷[14]，誘導腫瘤惡性進展。應用流式細胞術檢測敲低CDCA8對膀胱癌細胞生長周期的影響。結果顯示，在膀胱癌細胞中，si-CDCA8組敲低CDCA8后，GO/G1期細胞的比例降低，S期細胞的比例增加，表明CDCA8基因表達敲低可導致膀胱癌細胞S期生長停滯。通過在線數據庫進行KEGG通路富集，結果顯示CDCA8可能影響細胞周期和P53信號通路。在肺癌細胞中[15]，通過KEGG通路富集分析和GO富集分析發(fā)現CDCA8通常在腫瘤細胞中高表達，并與促進細胞周期進展和腫瘤生長有關。并且當增加細胞核中P53的蛋白表達會抑制CDCA8的表達水平同時使肺癌細胞的細胞周期停滯在GO/G1期，從而抑制腫瘤的生長。研究[16]發(fā)現通過RT-qPCR和Westerm 印跡分別檢測黑色素瘤組織中CDCA8mRNA及其蛋白表達水平，發(fā)現其mRNA和蛋白表達水平較正常組織顯著升高。使用CCK-8和Transwell檢測CDCA8沉默后對黑色素瘤細胞系增殖和侵襲的影響，發(fā)現與空白對照組和NC組相比，si-CDCA8組細胞侵襲細胞數顯著減低。檢測CDCA8蛋白和mRNA表達情況，結果顯示與空白對照組和NC組相比，si-CDCA8組p-P53蛋白表達水平顯著升高。所以，CDCA8可能通過P53信號通路促進黑色素瘤細胞增殖和遷移。因此可能通過調控P53從而影響CDCA8的表達，進一步使腫瘤細胞周期停滯，促進癌細胞的凋亡。

2.6CDCA8與AURKB對肺癌的影響AURKB作為染色體乘客復合體的組成成分[17]，在細胞有絲分裂過程中表現出動態(tài)的細胞定位模式，發(fā)揮著不可替代的作用。有研究分析肺癌組織的cDNA微陣列，發(fā)現CDCA8在很大一部分肺癌中過表達，使用基因表達數據庫檢查了AURKB的表達狀態(tài)，發(fā)現與正常肺細胞相比，AURKB在肺癌中經常過表達。通過Westernblot分析進一步證實，CDCA8和AU-RKB蛋白在肺癌細胞系中被共激活。他們通過肺癌的組織微陣列，使用親和純化的抗CDCA8和抗AURKB多克隆抗體進行了免疫組化實驗，結果顯示淋巴結的轉移、腫瘤大小以及CDCA8/AURKB高表達對肺癌患者預后不良具有重要相關特征。此外，通過用針對AURKB的siRNA選擇性敲低肺癌細胞中AURKB的表達，AURKB蛋白表達水平的下降顯著降低了CDCA8蛋白的量，數據表明CDCA8和AURKB在肺癌細胞中共激活，并且AURKB的CD-CA8磷酸化可能在肺癌發(fā)生中起重要作用。所以，通過選擇性抑制CDCA8-AURKB通路治療肺癌患者是一種潛在的治療策略。

3 CDCA8對藥物作用的影響

3.1 CDCA8在他莫昔芬治療中的影響他莫昔芬與雌激素結構類似，可與雌二醇競爭雌激素受體從而抑制雌激素的作用，阻正癌細胞的生長發(fā)育。SUN等[18]發(fā)現CDCA8在他莫昔芬耐藥細胞中表達增高，而CDCA8過表達的細胞可降低他莫昔芬作用下乳腺癌細胞的凋亡率，促進細胞周期S期的進展，加速周期進程。并且敲低CDCA8表達水平后[19]，停滯在G1期的乳腺癌細胞量增加，顯著抑制了他莫昔芬耐藥細胞的增殖情況，恢復乳腺癌細胞對他莫昔芬的敏感性。因此，靶向抑制CDCA8可以提高耐藥乳腺癌細胞對他莫昔芬的敏感性，作為治療乳腺癌的新思路。

3.2CDCA8在TTK治療中的影響TTK蛋白激酶（人單極紡錘體1，Mps1）是一種雙特異性絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶[20]，在紡錘體組裝檢查點信號通路中發(fā)揮重要作用。TTK在調控有絲分裂檢查點復合體的形成、染色體正確排列、紡錘體復制、胞質分裂和DNA損傷修復等方面發(fā)揮重要作用。蛋白激酶TTK通過磷酸化CDCA8調節(jié)AuroraB激酶[21]并對染色體比對發(fā)揮十分重要的作用，缺乏TTK激酶活性的細胞無法有效地對齊染色體。研究發(fā)現CDCA8與TTK表達呈正相關且相互作用[22]。在CDCA8過表達的細胞系中敲低TTK，結果顯示，TTK的敲低可以抑制卵巢癌細胞的增殖和轉移，并可以增強卵巢癌細胞對順鉑的敏感性，表明CDCA8通過TTK促進卵巢癌細胞的增殖、轉移及順鉑耐藥性。

4小結

CDCA8作為染色體乘客復合體的組成部分參與細胞分裂的過程中，調控腫瘤細胞有絲分裂的進程，并且可能通過多種不同機制影響癌癥的治療及預后。CDCA8可能與腫瘤細胞的耐藥性相關。CD-CA8在多種惡性腫瘤中呈現高表達水平，并與相關癌癥的發(fā)生、發(fā)展呈現強相關。但其具體機制尚不明確，希望在不久的將來關于CDCA8的研究能更加完善，為癌癥患者減輕痛苦。

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（編輯：梁明佩）