〔摘要〕罕見(jiàn)病臨床研究的倫理審查是確保研究科學(xué)性和受試者權(quán)益的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。從罕見(jiàn)病的定義出發(fā)，分析了國(guó)內(nèi)外在罕見(jiàn)病臨床研究方面的法規(guī)、倫理審查的現(xiàn)狀，并從臨床研究的科學(xué)性和倫理性?xún)蓚€(gè)維度，探討包括研究目的、方法、風(fēng)險(xiǎn)與獲益評(píng)估、研究人員資質(zhì)、研究基礎(chǔ)設(shè)施、知情同意流程、數(shù)據(jù)安全和隱私保護(hù)、兒童等弱勢(shì)群體的保護(hù)等倫理審查的重點(diǎn)要素。針對(duì)罕見(jiàn)病臨床研究倫理審查，可通過(guò)加強(qiáng)倫理審查人員培訓(xùn)、開(kāi)展多中心協(xié)作審查、關(guān)注試驗(yàn)長(zhǎng)期安全性等策略，來(lái)提升倫理審查質(zhì)量，保護(hù)受試者安全，確保臨床研究的效率和質(zhì)量。

〔關(guān)鍵詞〕罕見(jiàn)病；臨床研究；倫理審查

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R-052 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A 〔文章編號(hào)〕1001-8565（2025）04-0434-07

DOI： 10. 12026/j. issn. 1001-8565. 2025. 04. 05

【基金項(xiàng)目】 2023年度上海申康醫(yī)院發(fā)展中心市級(jí)醫(yī)院診療技術(shù)推廣及優(yōu)化管理項(xiàng)目“基于瞬感動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的一體化全院血糖管理模式探討”（SHDC12023634）

Research on the current situation and issues of ethical review of clinical research on rare diseases

ZHU Yuelan1， MA Lei2， RUAN Luanqi2， GENG Wenqian2

（1. Department of Medical Affairs， Shanghai General Hospital， Shanghai 200080， China； 2. Department of Scientific Research， Shanghai General Hospital， Shanghai 200080， China）

Abstract： The ethical review of clinical research on rare diseases is crucial in ensuring the scientific validity of the research and the rights and interests of the subjects. Starting from the definition of rare diseases， this paper analyzed the current situation of domestic and international regulations and ethical review in clinical research on rare diseases. It also explored the key elements of ethical review from the two dimensions of scientific and ethical aspects of clinical research， including research objectives， methods， risk and benefit assessment， researcher qualifications，research infrastructure， informed consent process， data security and privacy protection， and protection of vulnerable groups such as children. Regarding the ethical review of clinical research on rare diseases， strategies can be adopted such as strengthening the training of ethics review personnel， conducting multi-center collaborative reviews， and focusing on the long-term safety of trials， to improve the quality of ethical review， protect the safety of the subjects，and ensure the efficiency and quality of clinical research.

Keywords： rare disease； clinical research； ethical review

罕見(jiàn)病是指患病率和發(fā)病率低的一類(lèi)少見(jiàn)或罕見(jiàn)疾病[1]。由于罕見(jiàn)病種類(lèi)繁多，因此也被稱(chēng)為“零散病”或“孤立病”[2]。2021年最新發(fā)布的《中國(guó)罕見(jiàn)病定義研究報(bào)告》將中國(guó)罕見(jiàn)病定義為，新生兒發(fā)病率小于1？、患病率小于1？、患病人數(shù)小于14萬(wàn)的疾病。這些疾病通常是由于基因突變或其他罕見(jiàn)原因引起的，且由于罹患率低，導(dǎo)致醫(yī)療資源和研究投入較少，患者往往面臨診斷困難、治療不足和社會(huì)支持不足等問(wèn)題。目前世界上已知的罕見(jiàn)病近7 000種，2018年5月國(guó)家衛(wèi)生健康委等五部門(mén)聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，收錄121種罕見(jiàn)病；2023年9月20日，發(fā)布了《第二批罕見(jiàn)病目錄》，新增了86種罕見(jiàn)病，目前中國(guó)已有207種罕見(jiàn)病被正式列入目錄。而據(jù)公開(kāi)文獻(xiàn)流行病學(xué)報(bào)道和公開(kāi)數(shù)據(jù)測(cè)算，目錄所收錄罕見(jiàn)病在中國(guó)約影響300萬(wàn)名患者[3]。

近年來(lái)隨著罕見(jiàn)病臨床研究的不斷涌現(xiàn)，研究者致力于利用這些方法，探索針對(duì)罕見(jiàn)病的有效治療方案，幫助罕見(jiàn)病患者獲得健康。罕見(jiàn)病由于發(fā)病率低，診斷難度大，誤診率高，有效治療方法有限，其臨床研究的意義尤為凸顯。首先，通過(guò)臨床研究，可以深入探索罕見(jiàn)病的特征，挖掘潛在的治療靶點(diǎn)，提高診斷的準(zhǔn)確性和效率，推動(dòng)新型診療技術(shù)的發(fā)展；同時(shí)也是開(kāi)發(fā)新型治療方法、加速新藥上市的關(guān)鍵步驟，為罕見(jiàn)病患者帶來(lái)新的治療希望。其次，參與臨床研究還能在一定程度上減輕患者的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，改善他們的生活質(zhì)量。隨著“以患者為中心”的藥物研發(fā)理念的推行，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不斷優(yōu)化，新技術(shù)和新方法的應(yīng)用，進(jìn)一步提高了受試者的參與度和依從性，為罕見(jiàn)病患者帶來(lái)治療的新曙光。但這些研究需要倫理審查來(lái)保證研究的科學(xué)性和可靠性，保障醫(yī)學(xué)研究和醫(yī)療實(shí)踐符合道德準(zhǔn)則，確保受試者權(quán)益得到充分尊重和保護(hù)。本文通過(guò)對(duì)罕見(jiàn)病臨床研究的倫理審查進(jìn)行探討，旨在提升對(duì)罕見(jiàn)病臨床研究倫理審查重要性的意識(shí)和重視，使得在推動(dòng)罕見(jiàn)病臨床研究不斷發(fā)展的進(jìn)程中，倫理審查能夠始終發(fā)揮應(yīng)有的規(guī)范和保障作用，為患者的權(quán)益和福祉保駕護(hù)航。

1 罕見(jiàn)病臨床研究的現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題

1. 1 國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀

罕見(jiàn)病具有以遺傳為主、病情嚴(yán)重、診治困難、醫(yī)療費(fèi)用高昂等特點(diǎn)。研究顯示，中國(guó)罕見(jiàn)病患者的平均診斷時(shí)間為4.81年，超過(guò)2/3的患者經(jīng)歷過(guò)誤診[4]。近年來(lái)，隨著《第一批罕見(jiàn)病目錄》和《第二批罕見(jiàn)病目錄》的發(fā)布，明確了罕見(jiàn)病的定義和范疇，為相關(guān)政策的制定和實(shí)施奠定了基礎(chǔ)，不僅推動(dòng)了罕見(jiàn)病藥物的研發(fā)和上市，還促進(jìn)了診療體系的建設(shè)，提高了罕見(jiàn)病的診斷和治療能力。隨著全國(guó)罕見(jiàn)病診療協(xié)作網(wǎng)的建立，患者的確診時(shí)間得到了有效縮短，就醫(yī)體驗(yàn)得到改善[5]。國(guó)內(nèi)藥企在政策的激勵(lì)下，積極參與罕見(jiàn)病藥物的研發(fā)，一些藥物通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批政策加快上市，為患者提供了更多的治療選擇。同時(shí)，國(guó)內(nèi)開(kāi)展的罕見(jiàn)病藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量顯著增長(zhǎng)，年均增長(zhǎng)率達(dá)到了54%，多個(gè)藥物進(jìn)入臨床三期階段，預(yù)示著未來(lái)將有更多藥品上市。隨著國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄的持續(xù)更新，一些罕見(jiàn)病治療藥物已經(jīng)被納入醫(yī)保覆蓋范圍，這在很大程度上緩解了患者的經(jīng)濟(jì)壓力，2023年12月13日公布的醫(yī)保目錄中，新增了15種罕見(jiàn)病治療藥物，覆蓋16個(gè)罕見(jiàn)病病種。此外，中國(guó)在罕見(jiàn)病研究領(lǐng)域與國(guó)際社會(huì)的合作與交流不斷加強(qiáng)，共同推動(dòng)著罕見(jiàn)病研究的進(jìn)展。2024年5月10日，Science Immunology發(fā)表了馴鹿生物全人源靶向BCMA嵌合抗原受體自體T細(xì)胞注射液治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者的研究論文[6]，展示了中國(guó)在罕見(jiàn)病研究領(lǐng)域的國(guó)際認(rèn)可和影響力。

倫理審查作為臨床研究的基石，對(duì)確保研究遵循倫理規(guī)范、保護(hù)受試者權(quán)益、維護(hù)研究的科學(xué)性和有效性至關(guān)重要。中國(guó)目前沒(méi)有設(shè)立專(zhuān)門(mén)的罕見(jiàn)病倫理審查規(guī)定，2016年國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》規(guī)定了倫理審查工作的總則、倫理委員會(huì)的組建與職責(zé)、倫理審查的內(nèi)容與程序、知情同意等關(guān)鍵要素。2020年，國(guó)家藥監(jiān)局與國(guó)家衛(wèi)生健康委聯(lián)合發(fā)布了新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP），該規(guī)范更加細(xì)化了倫理委員會(huì)、申辦者和研究者的職責(zé)與要求，鼓勵(lì)創(chuàng)新，推動(dòng)藥物臨床試驗(yàn)研究的深入和質(zhì)量的提高，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、真實(shí)性和可信度，強(qiáng)化了受試者保護(hù)，并與國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的GCP指導(dǎo)原則進(jìn)一步接軌。2023年國(guó)家衛(wèi)生健康委等四部委發(fā)布《關(guān)于印發(fā)涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法的通知》，進(jìn)一步規(guī)范倫理審查工作，確保涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究在尊重個(gè)體權(quán)利、促進(jìn)科學(xué)發(fā)展和維護(hù)社會(huì)公益之間找到恰當(dāng)?shù)钠胶恻c(diǎn)，保證研究遵循倫理原則。有研究者提出，罕見(jiàn)病防治過(guò)程中的相關(guān)醫(yī)療衛(wèi)生政策、相關(guān)藥物、疾病診治的倫理問(wèn)題及其他相關(guān)社會(huì)問(wèn)題需要給予更多關(guān)注，并提出罕見(jiàn)病防治中的倫理原則，包括生命至上原則、公正原則、尊重原則、互助原則[7]。目前，中國(guó)的罕見(jiàn)病臨床研究倫理審查正在不斷進(jìn)步，通過(guò)政策支持、技術(shù)創(chuàng)新和平臺(tái)建設(shè)，正逐步提升罕見(jiàn)病藥物的研發(fā)能力和倫理審查水平。

1. 2 國(guó)外現(xiàn)狀

國(guó)外罕見(jiàn)病臨床研究正經(jīng)歷快速發(fā)展階段，特別是在臨床試驗(yàn)數(shù)量上呈現(xiàn)出顯著增長(zhǎng)，從2018年到2022年，全球已開(kāi)展超過(guò)16 000項(xiàng)相關(guān)研究，在這些研究中，生物制劑藥物的研發(fā)占比超過(guò)45%，北美和歐洲在整體試驗(yàn)數(shù)量上占主導(dǎo)地位[8]。腫瘤學(xué)作為孤兒藥研發(fā)的主要領(lǐng)域，其臨床試驗(yàn)數(shù)量占據(jù)了顯著位置，同時(shí)，血液學(xué)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等非腫瘤領(lǐng)域的研究也在積極推進(jìn)。國(guó)外罕見(jiàn)病臨床研究的另一個(gè)特點(diǎn)是早期階段試驗(yàn)的活躍度，早期試驗(yàn)的數(shù)量超過(guò)了中晚期試驗(yàn)，且進(jìn)行中的試驗(yàn)多于已完成的試驗(yàn)[9]，顯示了對(duì)罕見(jiàn)病研究的持續(xù)和深入探索。國(guó)外研究者[10]正在探索包括基因療法、細(xì)胞療法、酶替代療法、蛋白質(zhì)替代療法和反義寡核苷酸等在內(nèi)的多種新的治療方法，這些創(chuàng)新療法的開(kāi)發(fā)為罕見(jiàn)病患者提供了更多樣化的治療選擇。需要關(guān)注的是，一些發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)建立了新生兒篩查計(jì)劃，美國(guó)各州都制定了個(gè)性化的新生兒篩查方案，并且隨著篩查技術(shù)的進(jìn)步，不斷有新的遺傳性罕見(jiàn)病被納入篩查范圍。日本、歐盟以及其他國(guó)家和地區(qū)也紛紛推出了各自的新生兒篩查項(xiàng)目[11]，致力于早期發(fā)現(xiàn)和管理罕見(jiàn)病，以提高治療效果并改善患者預(yù)后，體現(xiàn)了全球范圍內(nèi)對(duì)罕見(jiàn)病早期診斷和干預(yù)的重視。

《赫爾辛基宣言》作為國(guó)際倫理審查的指導(dǎo)性文件，要求所有涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究都應(yīng)進(jìn)行倫理審查。1981年，美國(guó)制藥企業(yè)協(xié)會(huì)建立了罕見(jiàn)病藥物委員會(huì)，成立了國(guó)家罕見(jiàn)病組織，開(kāi)啟了罕見(jiàn)病患者的維權(quán)行動(dòng)，促成了1983年1月4日《孤兒藥法案》的頒布。該法案作為美國(guó)罕見(jiàn)病藥物領(lǐng)域的關(guān)鍵法律，其后的1984年和1985年兩次修訂進(jìn)一步完善了相關(guān)法規(guī)，為罕見(jiàn)病患者獲得藥物支持奠定了基礎(chǔ)。《歐洲議會(huì)和理事會(huì)指令2001/20/EC》是歐盟針對(duì)臨床試驗(yàn)的一項(xiàng)重要法規(guī)，旨在規(guī)范成員國(guó)關(guān)于藥品臨床試驗(yàn)的法律法規(guī)。英國(guó)成立NHS研究倫理委員會(huì)，負(fù)責(zé)NHS內(nèi)的研究項(xiàng)目的倫理審查，保護(hù)研究參與者的權(quán)益，確保他們的安全、尊嚴(yán)和福祉[12]。

1. 3 罕見(jiàn)病臨床研究的難點(diǎn)

盡管中國(guó)在罕見(jiàn)病臨床研究方面取得了一定的進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，罕見(jiàn)病的病理生理機(jī)制存在較大的基因異質(zhì)性，疾病發(fā)展未得到充分認(rèn)識(shí)，因此適用人群少、病例難以集中，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)患者的招募難度大，而且，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者較少，這使得臨床研究的樣本量嚴(yán)重不足，從而影響了研究的可靠性和有效性。其次，罕見(jiàn)病的病情往往較為復(fù)雜，受試者之間的差異大，臨床表現(xiàn)多樣，可能缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)或者診斷方法有限，治療效果個(gè)體差異較大，缺少預(yù)后評(píng)估指標(biāo)而難以衡量預(yù)后效果，使得設(shè)計(jì)試驗(yàn)有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)需要綜合考慮，給疾病的診斷和治療帶來(lái)了嚴(yán)峻的考驗(yàn)。最后，某些罕見(jiàn)病發(fā)病為未成年時(shí)期，因此需要在兒童等未成年受試者中開(kāi)展臨床試驗(yàn)，依從性較差，同時(shí)要考慮試驗(yàn)產(chǎn)品對(duì)兒童正常生長(zhǎng)發(fā)育的影響以及長(zhǎng)期安全性。

除了醫(yī)學(xué)本身的難題外，罕見(jiàn)病臨床研究還面臨著倫理、法律及社會(huì)問(wèn)題。在倫理方面，如何保護(hù)研究參與者的隱私權(quán)和知情權(quán)，確保研究的公正性和合理性，是研究者必須嚴(yán)肅考慮的問(wèn)題。研究中收集的大量敏感數(shù)據(jù)需要嚴(yán)格的保密措施，以防止未經(jīng)授權(quán)的訪(fǎng)問(wèn)和使用。尤其是涉及未成年人或認(rèn)知能力受限的患者，需要特別關(guān)注這些弱勢(shì)群體的權(quán)益保護(hù)，如何保障其知情同意權(quán)，需要充分考慮其能否實(shí)現(xiàn)部分知情同意還是全部交由法定監(jiān)護(hù)人決定。罕見(jiàn)病患者往往面臨較高的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，研究中可能涉及的費(fèi)用和補(bǔ)償問(wèn)題也需要在倫理審查中予以充分考慮。此外，罕見(jiàn)病研究中的公平性和公正性也是倫理審查的關(guān)鍵點(diǎn)，研究者需要確保研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程中不會(huì)對(duì)某些群體產(chǎn)生不公平的影響，所有參與者都能享有平等的機(jī)會(huì)和權(quán)益。隨著基因編輯和基因治療等新技術(shù)在罕見(jiàn)病研究中的應(yīng)用，倫理問(wèn)題變得更加復(fù)雜，這些技術(shù)可能帶來(lái)前所未有的治療效果，但同時(shí)也引發(fā)了一系列倫理爭(zhēng)議，如基因修改的長(zhǎng)期影響、對(duì)后代的潛在風(fēng)險(xiǎn)等。研究者和倫理審查委員會(huì)必須在推進(jìn)科學(xué)進(jìn)步的同時(shí)，審慎評(píng)估這些新技術(shù)的倫理風(fēng)險(xiǎn)，并結(jié)合實(shí)踐對(duì)相關(guān)法規(guī)指南提出合理建議。在法律層面，由于罕見(jiàn)病的特殊性，相關(guān)法律法規(guī)往往存在空白或不清晰之處，給研究帶來(lái)了不確定性和風(fēng)險(xiǎn)。此外，罕見(jiàn)病患者及其家庭在社會(huì)中往往處于弱勢(shì)地位，如何保障他們的合法權(quán)益，避免研究對(duì)他們?cè)斐啥蝹?，也是研究者需要高度關(guān)注的問(wèn)題。值得一提的是，診療資源分布不均、部分罕見(jiàn)病藥物價(jià)格高昂、部分地區(qū)醫(yī)保政策落地存在困難等問(wèn)題仍然存在。

2 罕見(jiàn)病臨床研究的倫理審查要點(diǎn)

2. 1 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性是倫理審查中的一個(gè)重要方面，確保研究的科學(xué)合理性是保障受試者安全和研究結(jié)果可靠性的基礎(chǔ)?！逗諣栃粱浴罚?024版）第12條指出，涉及人類(lèi)參與者的醫(yī)學(xué)研究必須由受過(guò)適當(dāng)?shù)膫惱砗涂茖W(xué)教育、培訓(xùn)，且具備資質(zhì)的人員開(kāi)展。倫理學(xué)專(zhuān)家胡慶澧教授[13]亦強(qiáng)調(diào)了科學(xué)性與倫理性在臨床試驗(yàn)中的重要性和一致性。

首先，研究設(shè)計(jì)必須遵循科學(xué)性原則，確保研究目標(biāo)的明確性和研究方法的適當(dāng)性。在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施中，通常遵循“成人優(yōu)先、大齡優(yōu)先”的原則，然而，在罕見(jiàn)病領(lǐng)域，兒童患者的治療需求往往尤為迫切，針對(duì)那些僅影響兒童人群、沒(méi)有成人患者可供研究的疾病，或是雖然兒童和成人均可能患病但兒童期病情更為嚴(yán)重的情況，倫理委員會(huì)在審查時(shí)應(yīng)采取靈活的態(tài)度，在確保安全性風(fēng)險(xiǎn)得到充分評(píng)估的前提下，應(yīng)考慮允許臨床試驗(yàn)直接在兒童患者群體中開(kāi)展，而不是機(jī)械地堅(jiān)持成人先行的原則。針對(duì)罕見(jiàn)病的低發(fā)病率，研究設(shè)計(jì)可能需要在統(tǒng)計(jì)學(xué)和實(shí)際操作中作出調(diào)整，如采用小樣本量的設(shè)計(jì)，這種設(shè)計(jì)策略雖然在統(tǒng)計(jì)能力上存在局限，但考慮到患者數(shù)量的稀缺性，它能夠在有限的資源下提供有價(jià)值的研究數(shù)據(jù)。

其次，盡管隨機(jī)對(duì)照研究是臨床試驗(yàn)特別是確證試驗(yàn)最常用的研究方法，但由于罕見(jiàn)病的特殊性，可招募的符合納排標(biāo)準(zhǔn)患者極少，當(dāng)不具備開(kāi)展對(duì)照研究條件時(shí)可采用單臂研究，直接觀察實(shí)驗(yàn)組的療效和安全性，單臂試驗(yàn)必須考慮的關(guān)鍵要素：①無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療或顯著療效優(yōu)勢(shì)；②疾病特征明確且無(wú)自發(fā)緩解可能；③疾病嚴(yán)重性高、預(yù)后差；④高質(zhì)量外部對(duì)照數(shù)據(jù)。

最后，隨著醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步，細(xì)胞治療和基因治療等新技術(shù)為罕見(jiàn)病的治療提供了新的可能，這些治療方法可能針對(duì)特定的遺傳缺陷或病理機(jī)制，為患者帶來(lái)個(gè)性化的治療方案。研究設(shè)計(jì)需要特別考慮這些新技術(shù)的特殊性，如治療的長(zhǎng)期效果、潛在的副作用，以及如何評(píng)估其在特定患者群體中的安全性和有效性。

2. 2 開(kāi)展臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)和資質(zhì)

在針對(duì)罕見(jiàn)病的臨床試驗(yàn)中，研究者和機(jī)構(gòu)必須具備一系列特有的經(jīng)驗(yàn)和資質(zhì)，以應(yīng)對(duì)這類(lèi)疾病所呈現(xiàn)的獨(dú)特挑戰(zhàn)。首先，研究者需要對(duì)罕見(jiàn)病的病理機(jī)制、自然史和臨床表現(xiàn)有深入的了解，這些疾病往往機(jī)制復(fù)雜且病例稀少，要求研究者具備高度的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和持續(xù)學(xué)習(xí)的能力；其次，由于罕見(jiàn)病患者群體的特殊性，研究者應(yīng)具備在小樣本研究中設(shè)計(jì)科學(xué)合理方案的能力，這可能涉及創(chuàng)新的設(shè)計(jì)方法，如單臂試驗(yàn)或適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以確保研究的統(tǒng)計(jì)效力和倫理合理性；最后，罕見(jiàn)病臨床試驗(yàn)的倫理審查尤為嚴(yán)格，研究者必須熟悉倫理審查流程，確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)能夠充分保護(hù)患者的權(quán)益，特別是在涉及未成年人或特殊群體時(shí)。患者招募是罕見(jiàn)病研究的關(guān)鍵步驟，研究者需要有能力通過(guò)各種渠道有效招募患者，并與患者組織建立合作關(guān)系，提高患者的參與度和研究的代表性。根據(jù)《國(guó)家罕見(jiàn)病醫(yī)學(xué)中心設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)》，國(guó)家罕見(jiàn)病醫(yī)學(xué)中心應(yīng)依托三甲綜合性醫(yī)院，開(kāi)展機(jī)構(gòu)應(yīng)具備相應(yīng)的產(chǎn)前診斷技術(shù)資質(zhì)，并且能夠提供專(zhuān)業(yè)的遺傳咨詢(xún)服務(wù)，這表明機(jī)構(gòu)在遺傳病等罕見(jiàn)病的診斷和治療方面具有專(zhuān)業(yè)能力，還應(yīng)具有藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案，并且在近3年內(nèi)參與了一定數(shù)量的罕見(jiàn)病新藥臨床試驗(yàn)，具備跨學(xué)科的專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)和協(xié)作經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)展常態(tài)化罕見(jiàn)病多學(xué)科診療工作等。

2. 3 臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)獲益比

在罕見(jiàn)病臨床試驗(yàn)中，風(fēng)險(xiǎn)獲益比是一個(gè)關(guān)鍵的考量因素，它幫助評(píng)估試驗(yàn)藥物或療法的安全性和有效性是否滿(mǎn)足特定的標(biāo)準(zhǔn)。倫理審查應(yīng)特別關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)與獲益的評(píng)估，確保受試者面臨的風(fēng)險(xiǎn)與其預(yù)期獲益相比是合理的，確保研究設(shè)計(jì)科學(xué)合理，能夠在可接受的風(fēng)險(xiǎn)范圍內(nèi)為受試者或社會(huì)帶來(lái)最大的潛在獲益。遵循最小風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)，如《新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則》等。在獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面，需要特別關(guān)注患者的生活質(zhì)量和功能狀態(tài)的改善，鼓勵(lì)將患者需求納入藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系中[14]，強(qiáng)調(diào)以患者為中心的藥物研發(fā)理念，這意味著，臨床試驗(yàn)的目的、目標(biāo)人群、對(duì)照選擇、安全有效性評(píng)價(jià)方法等要素的選擇，都應(yīng)從患者的角度出發(fā)，充分體現(xiàn)患者在身心感受、功能和生存狀態(tài)等方面的臨床獲益。此外，罕見(jiàn)病藥物臨床試驗(yàn)的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還應(yīng)考慮到疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后，對(duì)于那些嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量或預(yù)期壽命的疾病，即使試驗(yàn)藥物存在一定風(fēng)險(xiǎn)，也可能被認(rèn)為具有積極的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。

2. 4 關(guān)注數(shù)據(jù)安全和隱私保護(hù)

隨著信息技術(shù)的發(fā)展，罕見(jiàn)病研究中的數(shù)據(jù)安全和隱私保護(hù)問(wèn)題日益突出，數(shù)據(jù)安全和隱私保護(hù)是維護(hù)受試者信任和確保研究合規(guī)性的基礎(chǔ)。未來(lái)罕見(jiàn)病倫理審查將更加注重?cái)?shù)據(jù)安全和隱私保護(hù)，確?；颊叩膫€(gè)人信息不被泄露和濫用。制定一套全面的數(shù)據(jù)保護(hù)政策是確保數(shù)據(jù)安全和隱私的基石。這些政策應(yīng)包括數(shù)據(jù)的收集、存儲(chǔ)、處理、傳輸和銷(xiāo)毀等各個(gè)環(huán)節(jié)的安全措施。例如，利用加密手段確保數(shù)據(jù)在傳輸過(guò)程中的安全性，以及在存儲(chǔ)時(shí)采用安全的數(shù)據(jù)庫(kù)管理系統(tǒng)。此外，政策還應(yīng)明確數(shù)據(jù)訪(fǎng)問(wèn)權(quán)限，確保只有授權(quán)人員才能訪(fǎng)問(wèn)敏感數(shù)據(jù)，并實(shí)施最小化數(shù)據(jù)訪(fǎng)問(wèn)原則，即只提供完成工作所必需的數(shù)據(jù)訪(fǎng)問(wèn)權(quán)限。

除了政策層面的規(guī)定，實(shí)施有效的數(shù)據(jù)安全技術(shù)措施同樣重要。這包括使用入侵檢測(cè)系統(tǒng)、防病毒軟件和防火墻來(lái)保護(hù)數(shù)據(jù)不受惡意攻擊。同時(shí)，定期進(jìn)行系統(tǒng)安全審計(jì)和漏洞掃描，確保及時(shí)發(fā)現(xiàn)并修復(fù)安全漏洞。在數(shù)據(jù)訪(fǎng)問(wèn)方面，實(shí)施多因素認(rèn)證和訪(fǎng)問(wèn)日志記錄，以便在發(fā)生安全事件時(shí)能夠追蹤和定位問(wèn)題源頭。對(duì)于跨境數(shù)據(jù)傳輸，需要確保符合所有相關(guān)國(guó)家和地區(qū)的數(shù)據(jù)保護(hù)法規(guī)。最后，增強(qiáng)所有參與者隱私保護(hù)意識(shí)，定期對(duì)研究人員、醫(yī)務(wù)人員和行政人員進(jìn)行數(shù)據(jù)保護(hù)和隱私法規(guī)的培訓(xùn)，通過(guò)案例研究和模擬演練，提高他們對(duì)數(shù)據(jù)泄露和隱私侵犯風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，以及在面對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)時(shí)的應(yīng)對(duì)能力。通過(guò)加強(qiáng)培訓(xùn)，可以培養(yǎng)一種數(shù)據(jù)保護(hù)文化，使每個(gè)人都成為數(shù)據(jù)安全的守護(hù)者。

2. 5 兒童等弱勢(shì)群體的倫理保護(hù)

在臨床試驗(yàn)中，兒童等弱勢(shì)群體需要得到更多的保護(hù)，特別是選擇他們作為受試者應(yīng)合理且必要，他們的知情同意權(quán)應(yīng)得到充分保障。首先，從兒童特殊角度出發(fā)，對(duì)知情同意進(jìn)行特殊考慮，根據(jù)兒童的自主意識(shí)和認(rèn)知水平，改進(jìn)知情同意書(shū)的設(shè)計(jì)，注重兒童的持續(xù)性知情同意；其次，注重倫理審查過(guò)程中兒童受試者權(quán)益的保護(hù)，確保其權(quán)益得到實(shí)際維護(hù)，兒童及其監(jiān)護(hù)人因參與研究而產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)成本（例如交通費(fèi)等）應(yīng)得到適當(dāng)?shù)难a(bǔ)償，同時(shí)必須確保補(bǔ)償?shù)臄?shù)額既適宜又符合倫理標(biāo)準(zhǔn)[15]，補(bǔ)償應(yīng)限于交通費(fèi)用和其他直接開(kāi)支，避免向監(jiān)護(hù)人提供額外補(bǔ)償，以防止監(jiān)護(hù)人出于獲利目的而利用兒童參與研究；最后，隨著兒童年齡變化，其隱私權(quán)保護(hù)措施應(yīng)與時(shí)俱進(jìn)，倫理委員會(huì)應(yīng)進(jìn)行定期的跟蹤審查，確保隱私保護(hù)措施仍然適當(dāng)和有效，確保受試者隱私在不斷變化的環(huán)境中得到有效保護(hù)。

3 提升罕見(jiàn)病臨床研究倫理審查質(zhì)量的對(duì)策

3. 1 提升倫理審查水平，保證倫理審查質(zhì)量

作為罕見(jiàn)病臨床試驗(yàn)啟動(dòng)階段一個(gè)至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，倫理審查水平成為制約臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展的瓶頸，部分倫理委員會(huì)存在成員能力水平不足、倫理相關(guān)知識(shí)欠缺的問(wèn)題，在一定程度上制約了倫理審查工作的開(kāi)展。為提高倫理委員會(huì)的倫理審查水平和能力，未來(lái)要加強(qiáng)人員培訓(xùn)，定期對(duì)成員進(jìn)行專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)，包括倫理學(xué)知識(shí)、法律法規(guī)、最新研究進(jìn)展等；此外，還應(yīng)建立和完善罕見(jiàn)病臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的管理制度，加強(qiáng)各級(jí)倫理委員會(huì)的監(jiān)督和管理，制定倫理審查流程和標(biāo)準(zhǔn)，確保審查工作的一致性和可追溯性；為提高對(duì)罕見(jiàn)病臨床試驗(yàn)的倫理審查，需進(jìn)行個(gè)性化評(píng)估，針對(duì)每種罕見(jiàn)病的特點(diǎn)，進(jìn)行個(gè)性化的倫理評(píng)估，以確保審查的針對(duì)性和有效性。

3. 2 提升倫理效率，多中心協(xié)作審查

提升倫理審查的效率，尤其是在多中心協(xié)作審查中，是確保研究快速、合規(guī)進(jìn)行的關(guān)鍵。罕見(jiàn)病往往涉及多個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，因此需要跨學(xué)科的專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)共同參與審查，確保從不同角度評(píng)估研究的倫理性。首要任務(wù)是建立一個(gè)統(tǒng)一的倫理審查框架，包括制定一套適用于所有參與中心的倫理審查標(biāo)準(zhǔn)和指南，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)涵蓋研究設(shè)計(jì)、參與者招募、數(shù)據(jù)收集和處理、隱私保護(hù)、利益沖突管理等各個(gè)方面。其次，統(tǒng)一框架還應(yīng)包括一個(gè)清晰的審查流程，從研究提案的提交到審查結(jié)果的反饋，確保所有中心都能夠遵循相同的步驟和時(shí)間表，為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，可以設(shè)立一個(gè)負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)各中心審查工作的倫理審查委員會(huì)，確保審查的一致性和及時(shí)性。

多中心協(xié)作審查需要有效的溝通與協(xié)調(diào)，建立一個(gè)跨中心的溝通機(jī)制，確保所有參與方都能夠及時(shí)獲取審查進(jìn)展和決策信息，可以通過(guò)定期的審查會(huì)議、電子郵件通信、在線(xiàn)會(huì)議或即時(shí)通信工具來(lái)實(shí)現(xiàn)。再者，指定一個(gè)或多個(gè)協(xié)調(diào)員負(fù)責(zé)監(jiān)督整個(gè)審查過(guò)程，解決跨中心的協(xié)調(diào)問(wèn)題，如審查標(biāo)準(zhǔn)的一致性、審查結(jié)果的整合等。協(xié)調(diào)員還需要確保所有參與中心都能夠理解和遵守統(tǒng)一的倫理審查框架，處理可能出現(xiàn)的分歧和爭(zhēng)議，通過(guò)強(qiáng)化溝通與協(xié)調(diào)，可以提高審查的透明度，增強(qiáng)各中心之間的信任和合作，從而提高整個(gè)多中心協(xié)作審查的質(zhì)量和效率。

3. 3 關(guān)注長(zhǎng)期安全性

罕見(jiàn)病倫理審查的長(zhǎng)期安全性是確保患者福祉和研究質(zhì)量的重要方面。對(duì)于罕見(jiàn)病的研究，特別是涉及新藥或新療法的研究，需要進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤以評(píng)估其安全性和有效性，這包括對(duì)患者進(jìn)行定期的健康檢查，監(jiān)測(cè)潛在的長(zhǎng)期副作用和遲發(fā)性反應(yīng)，長(zhǎng)期跟蹤研究有助于識(shí)別和理解治療的長(zhǎng)期影響，從而為未來(lái)的治療提供改進(jìn)的依據(jù)。研究參與者是研究的直接受益者，研究參與者參與與反饋是確保研究符合其需求和利益的重要途徑，鼓勵(lì)研究參與者參與研究設(shè)計(jì)、結(jié)果解釋和決策過(guò)程，通過(guò)研究參與者支持團(tuán)體和患者咨詢(xún)委員會(huì)，收集患者的經(jīng)驗(yàn)和意見(jiàn)，以確保研究能夠滿(mǎn)足他們的需求。倫理審查不應(yīng)僅限于研究開(kāi)始階段，而應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，以監(jiān)督研究的進(jìn)展和受試者的狀況，定期的倫理審查更新可以幫助識(shí)別和解決研究過(guò)程中出現(xiàn)的新問(wèn)題。

4 結(jié)語(yǔ)

罕見(jiàn)病臨床研究倫理審查在確保受試者權(quán)益和推動(dòng)醫(yī)學(xué)進(jìn)步方面發(fā)揮著重要的作用。通過(guò)對(duì)罕見(jiàn)病臨床研究的倫理審查，能夠有效地保障患者的知情同意權(quán)、隱私權(quán)以及生命健康權(quán)，避免患者在研究過(guò)程中受到不必要的傷害。同時(shí)，倫理審查還能夠促進(jìn)罕見(jiàn)病臨床研究的規(guī)范化和科學(xué)化，推動(dòng)醫(yī)學(xué)界對(duì)罕見(jiàn)病的認(rèn)知和治療手段的不斷提升。在未來(lái)的發(fā)展中，需要進(jìn)一步加強(qiáng)罕見(jiàn)病臨床研究倫理審查的力度和深度，不斷完善審查機(jī)制和流程，提高審查的效率和公正性。同時(shí)，需要進(jìn)一步加強(qiáng)倫理審查人員的培訓(xùn)和教育，增強(qiáng)他們的專(zhuān)業(yè)素養(yǎng)和倫理意識(shí)，確保他們能夠勝任罕見(jiàn)病臨床研究倫理審查工作。

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