[摘" "要]" "目的：研究安羅替尼聯(lián)合吉西他濱+順鉑（GP）方案治療蒽環(huán)類及紫杉類藥物耐藥的晚期三陰性乳腺癌的臨床效果及毒副反應(yīng)。方法：蒽環(huán)類及紫杉類藥物耐藥的晚期三陰性乳腺癌患者52例，隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和單純化療組各26例。聯(lián)合治療組給予安羅替尼聯(lián)合GP化療，單純化療組給予GP化療。比較兩組近期療效、無進(jìn)展生存時間、1年和2年總生存率以及毒副反應(yīng)的發(fā)生。結(jié)果：聯(lián)合治療組中完全緩解1例，部分緩解9例，穩(wěn)定12例，進(jìn)展4例，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為38.5%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為84.6%。單純化療組中完全緩解0例，部分緩解5例，穩(wěn)定10例，進(jìn)展11例，ORR為19.2%，DCR為57.7%，聯(lián)合治療組ORR和DCR顯著高于單純化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。聯(lián)合治療組中位無進(jìn)展生存時間（progression free survival，PFS）為5.40個月（3.70，6.60），長于單純化療組的3.90個月（2.80，4.70）（Plt;0.05）；聯(lián)合治療組1年、2年總生存率分別為53.8%、30.8%，高于單純化療組的34.6%、19.2%（均Plt;0.05）。聯(lián)合治療組出血、高血壓、手足綜合征的發(fā)生率高于單純化療組（Plt;0.05）；兩組惡心/嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、高膽紅素血癥等毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：安羅替尼聯(lián)合GP方案對蒽環(huán)類及紫杉類藥物耐藥的晚期三陰性乳腺癌患者具有良好的治療效果，患者可耐受，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]" "晚期三陰性乳腺癌；安羅替尼；吉西他濱；順鉑

[中圖分類號]" "R739.9 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "B [DOI]" "10.19767/j.cnki.32-1412.2025.01.019

乳腺癌發(fā)病率位居我國女性惡性腫瘤的首位[1]，三陰性乳腺癌占乳腺癌的15%～20%，侵襲性強(qiáng)、惡性程度高、預(yù)后差[2-3]，目前治療以化療為主，吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案是蒽環(huán)類及紫杉類藥物耐藥的晚期乳腺癌患者較好的治療選擇[4-5]。安羅替尼屬于多靶點酪氨酸激酶抑制劑，通過作用于血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1-3、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）1-4、血小板源性生長因子受體α（platelet-derived growth factor receptor-alpha，PDGFR-α）、PDGFR-β等靶點，對晚期肺癌、甲狀腺癌、腺泡狀軟組織肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤等具有良好療效[6-7]。本研究選取我院2019年1月—2022年12月收治的晚期三陰性乳腺癌女性患者52例，觀察安羅替尼聯(lián)合吉西他濱、順鉑治療對蒽環(huán)類及紫杉類藥物耐藥患者的近遠(yuǎn)期效果和毒副反應(yīng)。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "晚期三陰性乳腺癌女性患者52例，隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和單純化療組各26例。聯(lián)合治療組患者年齡29～71歲，中位年齡51歲；單純化療組患者年齡31～72歲，中位年齡52歲。兩組臨床病理特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理確診為浸潤性導(dǎo)管癌；（2）腫瘤分期IV期；（3）免疫組化顯示雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均陰性；（4）蒽環(huán)類及紫杉類藥物化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；（5）有1個或1個以上可測量靶病灶；（6）ECOG評分≤2分；（7）血常規(guī)、肝功能、心電圖正常；（8）無其他惡性腫瘤病史。

1.2" "治療方法" "單純化療組：采用GP方案，吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1天、第8天；順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，21天為1個周期，共治療6個周期。聯(lián)合治療組：安羅替尼12 mg/d，口服，第1～14天，21天為1個周期；同步行GP方案化療，用法及劑量與單純化療組相同。每個周期復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及心電圖，每治療2個周期后進(jìn)行療效評估，每周期評估不良反應(yīng)。出現(xiàn)Ⅱ度及以上中性粒細(xì)胞減少時使用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF），出現(xiàn)Ⅱ度及以上血小板減少時使用白細(xì)胞介素-11（interleukin-11，IL-11）或血小板生成素（thrombopoietin，TPO）。

1.3" "評價指標(biāo)" "參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1[8]分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用患者返院復(fù)查或電話方式隨訪，隨訪時間截止2024年10月31日，無失訪病例。無進(jìn)展生存時間（progression free survival，PFS）為治療開始至首次發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的時間；總生存期（overall survival，OS）為治療開始至末次隨訪時間或死亡的時間。

1.4" "統(tǒng)計學(xué)處理" "應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（上下四分位數(shù)）表示，采用Kaplan-Meier法比較兩組患者無進(jìn)展生存時間。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "兩組近期療效比較" "聯(lián)合治療組CR 1例（3.8%），PR 9例（34.6%），SD 12例（46.2%），PD 4例（15.4%），ORR為38.5%，DCR為84.6%。單純化療組CR 0例，PR 5例（19.2%），SD 10例（38.5%），PD 11例（42.2%），ORR為19.2%，DCR為57.7%。聯(lián)合治療組ORR和DCR高于單純化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。

2.2" "兩組遠(yuǎn)期療效比較" "兩組患者平均隨訪24個月。聯(lián)合治療組患者中位PFS為5.40個月（3.70，

6.60），長于單純化療組的3.90個月（2.80，4.70）（Plt;0.05）；聯(lián)合治療組患者1年、2年OS率分別為53.8%和30.8%，高于單純化療組的34.6%和19.2%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。

2.3" "兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較" "聯(lián)合治療組I～I(xiàn)I度出血發(fā)生率為11.5%，單純化療組未出現(xiàn)出血，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；聯(lián)合治療組I～I(xiàn)I度高血壓發(fā)生率為30.8%，III～I(xiàn)V度高血壓發(fā)生率為26.9%，分別高于單純化療組的3.8%、0，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；聯(lián)合治療組I～I(xiàn)I度、III～I(xiàn)V手足綜合征發(fā)生率分別為19.2%、3.8%，而單純化療組患者未出現(xiàn)手足綜合征，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組患者惡心/嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、高膽紅素血癥、疲乏、口腔黏膜炎、脫發(fā)等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表2。

3" "討" " " 論

腫瘤細(xì)胞對缺氧的耐受性明顯高于正常組織，在缺氧狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞雖然具有生長能力，但是藥物輸送及其功效卻顯著降低[9-11]。抗血管生成藥物可以使腫瘤血管正?；诜伟┖徒Y(jié)直腸癌治療中血管正?；擅黠@延長患者生存期[12-13]。目前作用于腫瘤血管的靶向藥有貝伐珠單抗等單克隆抗體及安羅替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑。有研究顯示，貝伐珠單抗僅延長晚期乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期，不能延長總生存期，長期使用可能誘發(fā)自身免疫性疾病[14-15]。

安羅替尼通過作用于VEGFR 1-3、FGFR 1-4、PDGFR-α、PDGFR-β等靶點，發(fā)揮抑制腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖的作用，因臨床效果和機(jī)體可耐受性良好，己被中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于肺癌、軟組織肉瘤和甲狀腺髓樣癌等治療[16-19]。

本研究比較安羅替尼聯(lián)合GP方案化療與單純GP方案化療對蒽環(huán)類及紫杉類藥物耐藥的晚期三陰性乳腺癌的臨床效果，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組ORR和DCR分別高達(dá)38.5％和84.6%，高于單純化療組的19.2%和57.7%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。聯(lián)合治療組中位PFS為5.40個月（3.70，6.60），長于單純化療組的3.90個月（2.80，4.70），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。聯(lián)合治療組1年和2年OS率分別為53.8%、30.8%，高于單純化療組的34.6%、19.2%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組均未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)死亡，聯(lián)合治療組毒副反應(yīng)以出血、手足綜合征、高血壓等為主，總體程度較輕，不會明顯增加消化道反應(yīng)、骨髓抑制、高膽紅素血癥、疲乏、口腔黏膜炎、脫發(fā)等發(fā)生率，具有較好的安全性。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合GP方案治療蒽環(huán)類及紫杉類藥物耐藥的晚期三陰性乳腺癌患者，臨床近遠(yuǎn)期療效顯著，安全性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。

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[收稿日期] 2024-12-06

（本文編輯" "趙喜）

[基金項目] 無錫市衛(wèi)生健康委員會科技成果和適宜技術(shù)推廣項目（T202111）；無錫市衛(wèi)生健康委員會青年基金（Q201904）。