摘要""目的：探討伊伐布雷定對(duì)冠心病大鼠脂代謝、心肌纖維化及miR-128-3p水平的影響。方法：將72只健康成年無特定病原體（SPF）級(jí)Sprague-Dawley大鼠按照隨機(jī)數(shù)字方法分為對(duì)照組、模型組、伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組、伊伐布雷定高劑量組及瑞舒伐他汀組，每組12只。除對(duì)照組外均建立冠心病大鼠模型，建模后，伊伐布雷定低、中、高劑量組分別給予5、10、20 mg/kg的伊伐布雷定灌胃，瑞舒伐他汀組給予10 mg/kg的瑞舒伐他汀灌胃，對(duì)照組及模型組分別給予等體積的生理鹽水灌胃。彩色多普勒超聲診斷儀檢測心功能；全自動(dòng)生化分析儀檢測血脂指標(biāo)；天狼星紅染色檢測大鼠心肌組織纖維化程度；免疫組化檢測CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細(xì)胞率；實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（qPCR）檢測心肌組織中miR-128-3p及轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1"mRNA表達(dá)。結(jié)果：與對(duì)照組相比，模型組左心室舒張末期容積（LVEDV）及左室收縮末期容積（LVESV）升高，每搏量（SV）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低（P＜0.05）；與模型組相比，伊伐布雷定低劑量組、中劑量組及高劑量組LVEDV及LVFSV降低，SV及LVEF升高（P＜0.05）；伊伐布雷定高劑量組與瑞舒伐他汀組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組相比，模型組總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平、心肌組織心肌膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）百分比、CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細(xì)胞率及TGF-β1"mRNA表達(dá)均升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、miR-128-3p降低（P＜0.05）；與模型組相比，伊伐布雷定低劑量組、中劑量組及高劑量組TC、TG、LDL-C水平、心肌組織CVF百分比、CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細(xì)胞率及TGF-β1"mRNA表達(dá)均降低，HDL-C、miR-128-3p升高（P＜0.05）；伊伐布雷定低劑量組、中劑量組及高劑量組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；伊伐布雷定高劑量組與瑞舒伐他汀組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。天狼星紅染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膠原纖維呈紅色，對(duì)照組大鼠心肌膠原纖維分布均勻，排列整齊，模型組大鼠心肌膠原纖維顯著增多，排列紊亂且粗大膠原纖維錯(cuò)成網(wǎng)狀；伊伐布雷定低、中劑量組心肌膠原纖維較多，且部分膠原纖維相互交錯(cuò)；伊伐布雷定高劑量組及瑞舒伐他汀組心肌膠原纖維減少，排列較整齊，膠原纖維集合成束。結(jié)論：伊伐布雷定可改善冠心病大鼠血脂紊亂，降低CollagenⅠ、CollagenⅢ水平而抑制心肌纖維化，研究機(jī)制可能與促進(jìn)miR-128-3p表達(dá)相關(guān)。

關(guān)鍵詞""冠心病；伊伐布雷定；心肌纖維化；miR-128-3p；大鼠

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.05.008

Abstract Objective：To investigate the effects of ivabradine on lipid metabolism，myocardial fibrosis，and miR-128-3p level in rats with coronary heart disease.Methods：Seventy-two healthy adult Sprague-Dawley rats without specific pathogen（SPF） grade were randomly divided into control group，model group，ivabradine low-dose group，ivabradine medium-dose group，ivabradine high-dose group，and rosuvastatin group，with 12 rats in each group.Coronary heart disease models were established except the control group.After modeling，ivabradine low-dose，medium-dose， and high-dose groups were given gavage of 5，10，20mg/kg ivabradine，rosuvastatin group was given 10 mg/kg rosuvastatin，control group and model group were given equal volume of normal saline，respectively.Color Doppler ultrasonography was used to detect cardiac function.Automatic biochemical analyzer to detect blood lipid index.The degree of myocardial fibrosis was detected by Sirius red staining.The positive cell rates of CollagenⅠ"and CollagenⅢ"were detected by immunohistochemistry.Real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction（qPCR） was used to detect the mRNA expression of miR-128-3p and transforming growth factor（TGF-β1） in myocardial tissue.Results：Compared with the control group，the levels of left ventricular end-diastolic volume（LVEDV） and end-systolic volume（LVESV） in model group increased，and the levels of stroke volume（SV） and left ventricular ejection fraction（LVEF） decreased（P＜0.05）.Compared with model group，the levels of LVEDV and LVFSV in low-dose，medium-dose and high-dose ivabradine groups decreased，and the levels of SV and LVEF increased（P＜0.05）.There was no significant difference between ivabradine high-dose group and rosuvastatin group（P＞0.05）.Compared with the control group，the levels of total cholesterol（TC），triglyceride（TG），low density lipoprotein cholesterol（LDL-C），myocardial Collagen volume fraction（CVF） percentage，CollagenⅠ，CollagenⅢ"positive cell rate，and TGF-β1"mRNA expression in the model group increased，high density lipoprotein cholesterol（HDL-C） and miR-128-3p decreased（P＜0.05）.Compared with model group，the levels of TC，TG，LDL-C，myocardial CVF percentage，CollagenⅠ"and Ⅲ"positive cell rates，and TGF-β1"mRNA expression of ivabradine in low-dose，medium-dose and high-dose groups decreased，while HDL-C and miR-128-3p increased（P＜0.05），the difference between low，medium and high dose groups was statistically significant（P＜0.05），there was no significant difference between ivabradine high-dose group and rosuvastatin group（P＞0.05）.The results of Sirius red staining showed that the collagen fibers were red，the collagen fibers in the myocardium of rats in the control group were evenly distributed and neatly arranged，while the collagen fibers in the myocardium of rats in the model group significantly increased，disordered and the thick collagen fibers misarranged into a network.There were more myocardial collagen fibers in ivabradine low and medium dose groups，and some collagen fibers interlaced with each other.Myocardial collagen fibers in ivabradine high-dose group and rosuvastatin group "reduced，arranged more neatly，and collagen fibers gathered into bundles.Conclusion：Ivabadine can improve blood lipid disorders，reduce CollagenⅠ"and CollagenⅢ"levels and inhibit myocardial fibrosis in rats with coronary heart disease.The mechanism may be related to the downregulation of miR-128-3p expression.

冠心病是一種發(fā)病率及死亡率均較高的疾病，主要是冠狀動(dòng)脈供血與心肌需求之間平衡遭到破壞，心肌組織缺氧缺血壞死所致，可嚴(yán)重威脅病人生命安全［1］。動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致冠心病發(fā)生發(fā)展的主要致病因素，而脂代謝異常導(dǎo)致血脂增高會(huì)引起動(dòng)脈粥樣硬化，因此調(diào)節(jié)脂代謝對(duì)于控制疾病進(jìn)展具有重要意義［2］。在冠心病疾病進(jìn)展過程中，心臟成纖維細(xì)胞活性增強(qiáng)可合成Ⅰ型及Ⅲ型膠原蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞外機(jī)制過度在心肌組織中沉積，促使心肌纖維化而降低心臟功能，最終可發(fā)展為心功能衰竭［3］。隨著基因生物學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)微小核糖核酸（miRNA）可參與多種疾病進(jìn)展，并對(duì)冠心病具有調(diào)節(jié)作用。miR-128-3p是miRNAs家族成員之一，具有較強(qiáng)的炎癥調(diào)控作用，認(rèn)為與心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［4］。研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miR-128-3p可通過抑制炎癥反應(yīng)及降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平而抑制纖維化［5］?，F(xiàn)階段，冠心病的臨床治療主要選擇藥物治療，伊伐布雷定（Ivabradine）是降低心率的藥物，可選擇性抑制竇房結(jié)細(xì)胞中IF電流的同時(shí)不影響心肌收縮及心室傳導(dǎo)功能。有研究表明，伊伐布雷定可應(yīng)用于冠心病的治療，具有縮小心肌梗死面積及延緩心力衰竭的作用［6］。本研究通過體外建立冠心病大鼠模型，探討伊伐布雷定對(duì)其脂代謝、心肌纖維化及miR-128-3p水平的影響，為相關(guān)研究提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

72只健康成年無特定病原體（SPF）級(jí)Sprague-Dawley大鼠購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)：SCXK（京）2021-0002，體質(zhì)量（200±20）g。飼養(yǎng)溫度22 ℃，濕度保持在50%～65%，自由飲水及攝食，適應(yīng)周圍環(huán)境7 d后，按照《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》規(guī)定進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，本研究方法經(jīng)由我院動(dòng)物倫理委員會(huì)審批通過（No.2021-220-10-5）。

1.2 藥物、試劑與儀器

伊伐布雷定（法國施維雅藥廠，批號(hào)：H20150217）；瑞舒伐他?。ㄕ憬┬滤帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080483）；4%多聚甲醛（Sigma-Aldrich，貨號(hào)：16005-1KG）；生理鹽水（中國大冢制藥，批號(hào)：21024293）；天狼星紅染色試劑盒（購自北京索萊寶科技有限公司，貨號(hào)G3632）；miR-128-3p、TGF-β1及U6引物（上海吉瑪制藥技術(shù)有限公司）；兔抗人CollagenⅠ、CollagenⅢ抗體（上海鈺博生物科技有限公司，貨號(hào)：yb0088、yb0136）；免疫組化試劑盒（武漢賽維爾生物科技，貨號(hào)：G1215-200T）。LeicaRM2016切片機(jī)（武漢俊杰生物科技）；IX83倒置顯微鏡（德國"OLYMPUS）；－80 ℃低溫冰箱（上海賽弗生物科技有限公司）；qPCR96K實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（real-time quantitative PCR，qPCR）系統(tǒng)（澳大利亞KEWLAB Pty Ltd公司）。

1.3 分組與冠心病動(dòng)物建模

參照文獻(xiàn)［7］將72只大鼠按照隨機(jī)數(shù)字方法分為對(duì)照組、模型組、伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組、伊伐布雷定高劑量組及瑞舒伐他汀組，每組12只。建模方法：除對(duì)照組外，各組大鼠均給予高脂飼料飼養(yǎng)（3%膽固醇、5%白糖、20%豬油、1%維生素D、2%蛋黃粉、0.2%丙基硫氧嘧啶及69%基礎(chǔ)飼料），自由飲水，連續(xù)飼養(yǎng)16周。16周后禁食不禁水，腹腔注射25%的烏拉坦3 mL麻醉，后注射30 U/kg的垂體后葉素。對(duì)照組僅給予基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)，麻醉后注射等體積的生理鹽水。冠心病建模成功標(biāo)準(zhǔn)：冠心病發(fā)生時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)持續(xù)3個(gè)月或3個(gè)月以上均＞3.8。本研究大鼠均建模成功。

1.4 干預(yù)方法

建模結(jié)束后，伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組、伊伐布雷定高劑量組分別給予5、10、20 mg/kg伊伐布雷定灌胃，瑞舒伐他汀組給予10 mg/kg瑞舒伐他汀灌胃，對(duì)照組及模型組分別給予等體積生理鹽水灌胃，每日1次，連續(xù)灌胃28 d。

1.5 心功能

末次灌胃后，采用彩色多普勒超聲診斷儀（探頭頻率2.5 MHz）檢測心臟功能，測量左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左室收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、每搏量（stroke volume，SV）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），記錄3次數(shù)據(jù)，取平均值作為檢測結(jié)果。

1.6 血脂指標(biāo)

心功能檢測后，取各組大鼠尾部靜脈血2 mL，室溫靜止4 h，3 500 r/min離心10 min，半徑12 cm，保留上清液，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）。

1.7 天狼星紅染色檢測大鼠心肌組織纖維化程度

各組大鼠隨機(jī)選擇5只大鼠，麻醉脫臼處死后提取心臟進(jìn)行切片，室溫放置5 min，天狼星紅染液，染色完成后中性樹脂封片，每張切片隨機(jī)選擇5個(gè)視野下拍照，采用ImageJ分析計(jì)算心肌膠原容積分?jǐn)?shù)（collagen volume fraction，CVF）=膠原面積/所測視野總面積×100%

1.8 免疫組化檢測CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細(xì)胞率

剩余各組大鼠提取心肌組織，按照70%→75%→80%→85%濃度依次脫水。采用二甲苯固定后進(jìn)行包埋及切片，恒溫保存。次日60 ℃下恒溫保存40 min，放入二甲苯中脫蠟，再次進(jìn)行梯度酒精透水，蒸餾水浸泡5 min。微波爐加入進(jìn)行抗原修復(fù)，沸騰后加熱60 s悶5 min，重復(fù)上述做法2次，冷卻至室溫，磷酸鹽緩沖液（PBS）洗滌。PBS洗滌3次，采用山羊血清封閉20 min，在4 ℃冰箱中孵育過夜加入CollagenⅠ（1∶200）、CollagenⅢ（1∶150）一抗，加入生物素標(biāo)記山羊抗小鼠/兔IgG聚合物10 min，PBS沖洗3次，加入二氨基聯(lián)苯胺法（DAB）顯色劑，蘇木精復(fù)染40 s，清水返藍(lán)30 s，中性樹膠封片，隨機(jī)選擇5個(gè)視野計(jì)算陽性表達(dá)。

1.9 qPCR檢測心肌組織中miR-128-3p及TGF-β1"mRNA表達(dá)

提取心肌組織總RNA，采用qPCR擴(kuò)增方法檢測miR-128-3p及TGF-β1""mRNA表達(dá)水平。反應(yīng)體系（20 μL）：qPCR主混合液10 μL，上游下游引物各0.4 μL、酶混合物0.65 μL，RNA模板0.55 μL，無RAN酶去離子水8 μL。反應(yīng)條件：50 ℃反轉(zhuǎn)錄5 min，95 ℃預(yù)變性3 min；95 ℃"10 s，60 ℃"30 s，40個(gè)循環(huán)。選用U6做內(nèi)參。miR-128-3p正向引物：5′-AGGCTCACAGTGAACCGGTC-3′，反向引物：5′-CGCAGGGTCCCAGGTATTC-3′；U6正向引物：5′-CCGTTCGGCAGCACATATAC-3′，反向引物：5′-AAATATGGAACGCTTCACGA-3′；TGF-β1正向引物：5′-ATGGTGGACCGCAAC-AAC-3′，反向引物5′-TGAGCACTGAAGCGAA-AGC-3′；GAPDH正向引物5′-CTGGAGAAACCTG-CCAAGTATG-3′，反向引物5′-GGTGGAAGAATGGGAGTTGCT-3′。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用GraphPad Prism 8軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)，多組間采用單因素方法分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠心功能比較

與對(duì)照組相比，模型組LVEDV及LVFSV水平升高，SV及LVEF水平降低（P＜0.05）；與模型組相比，伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組LVEDV及LVFSV水平降低，SV及LVEF水平升高（P＜0.05）；伊伐布雷定高劑量組與瑞舒伐他汀組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 各組大鼠血脂指標(biāo)水平比較

與對(duì)照組相比，模型組TC、TG及LDL-C水平升高，HDL-C水平降低（P＜0.05）；與模型組相比，伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組TC、TG及LDL-C水平降低，HDL-C水平升高（P＜0.05）；伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組間TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；伊伐布雷定高劑量組與瑞舒伐他汀組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.3 各組大鼠心肌組織纖維化程度比較

對(duì)照組、模型組、伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組、伊伐布雷定高劑量組及瑞舒伐他汀組的心肌組織CVF分別為（1.57±0.13）%、（21.30±2.53）%、（16.54±1.80）%、（13.33±1.28）%、（9.60±1.15）%及（9.84±1.20）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=97.340，P＜0.05）。組間比較：與對(duì)照組相比，模型組心肌組織CVF占比升高（P＜0.05）；與模型組相比，伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組心肌組織CVF占比降低（P＜0.05）；伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組間心肌組織CVF占比逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；伊伐布雷定高劑量組與瑞舒伐他汀組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見圖1。

天狼星紅染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)：膠原纖維呈紅色，對(duì)照組大鼠心肌膠原纖維分布均勻，排列整齊，模型組大鼠心肌膠原纖維顯著增多，排列紊亂且粗大膠原纖維錯(cuò)成網(wǎng)狀；伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組心肌膠原纖維較多，且部分膠原纖維相互交錯(cuò)；伊伐布雷定高劑量組及瑞舒伐他汀組心肌膠原纖維減少，排列較整齊，膠原纖維集合成束。詳見圖2。

2.4 免疫組化檢測各組大鼠心肌組織CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細(xì)胞率比較

與對(duì)照組相比，模型組CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細(xì)胞率升高（P＜0.05）；與模型組相比，伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細(xì)胞率降低（P＜0.05）；伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組CollagenⅠ、CollagenⅢ陽性細(xì)胞率逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；伊伐布雷定高劑量組與瑞舒伐他汀組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見圖3、圖4、表3。

2.5 qPCR檢測各組大鼠心肌組織miR-128-3p及TGF-β1"mRNA表達(dá)

與對(duì)照組相比，模型組miR-128-3p降低，TGF-β1"mRNA升高（P＜0.05）；與模型組相比，伊伐布雷定低劑量組、伊伐布雷定中劑量組及伊伐布雷定高劑量組miR-128-3p升高，TGF-β1"mRNA降低（P＜0.05）；伊伐布雷定高劑量組與瑞舒伐他汀組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。

3 討論

冠心病是臨床常見的心血管疾病，病人病情輕重緩急不一，輕度病人接受常規(guī)治療可控制病情，重度病人常伴隨心肌梗死及心力衰竭等，甚至發(fā)生猝死，嚴(yán)重威脅病人生命安全?，F(xiàn)階段，如何對(duì)冠心病病人進(jìn)行積極有效的治療已經(jīng)成為臨床研究重點(diǎn)。伊伐布雷定是現(xiàn)階段治療心臟疾病的新型藥物，被認(rèn)為可改善心律失常，隨著對(duì)其的深入研究部分學(xué)者認(rèn)為其對(duì)冠心病也具有保護(hù)作用［8］。本研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定對(duì)冠心病大鼠具有抗血脂紊亂及心肌纖維化的作用。

冠心病病人存在不同程度的血脂功能異常，血脂指標(biāo)水平紊亂是冠心病發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素［9］。血脂指標(biāo)TC、TG及LDL-C等長時(shí)間處于高水平狀態(tài)可引起動(dòng)脈內(nèi)膜損傷，加快內(nèi)皮細(xì)胞及白細(xì)胞表面出現(xiàn)特異性改變，導(dǎo)致黏附分子分泌及單核細(xì)胞粘附性增強(qiáng)，進(jìn)入血管內(nèi)膜下可導(dǎo)致粥樣硬化病變，從而促進(jìn)冠心病的發(fā)生。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，冠心病病人血脂水平異?？捎绊懖∪说男呐K功能［10］。冠心病病人隨著TC、TG及LDL-C水平升高，冠狀動(dòng)脈斑塊程度加重，血管硬度增加，導(dǎo)致心臟收縮負(fù)荷加重，促進(jìn)心室肥厚，進(jìn)而引起心功能不全。瑞舒伐他汀對(duì)脂質(zhì)具有極佳的調(diào)節(jié)作用，其屬于一種選擇性3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可通過減少肝細(xì)胞合成抑制膽固醇合成，進(jìn)而降低TG和LDL-C［11］。伊伐布雷定可降低心臟不良癥狀而降低死亡率。Zuo等［12］研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定灌胃后可降低糖尿病小鼠心臟功能障礙，研究機(jī)制與抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）/促分裂素原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信號(hào)通路相關(guān)。伊伐布雷定抗血脂的機(jī)制在于其能夠下調(diào)低密度脂蛋白（LDL）受體相關(guān)基因的表達(dá)，上調(diào)高密度脂蛋白（HDL）相關(guān)膽固醇降解基因表達(dá)，并通過進(jìn)一步抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）/核因子（NF）-κB信號(hào)通路而發(fā)揮抗血脂的作用［13］。本研究結(jié)果顯示，與模型組相比，不同劑量伊伐布雷定組的TC、TG及LDL-C水平均降低，心功能LVEDV及LVFSV降低，SV及LVEF升高，說明伊伐布雷定可抑制冠心病大鼠血脂紊亂進(jìn)而提高心臟功能。

心肌纖維化通常是指心肌細(xì)胞纖維化，誘發(fā)主要原因?yàn)楣谛牟〖膊』蚬跔顒?dòng)脈硬化。心肌纖維化可通過降低心室壁順應(yīng)性而降低心臟功能，同時(shí)還能夠增加心肌組織電興奮，影響心肌細(xì)胞對(duì)氧及營養(yǎng)物質(zhì)的攝取，而惡化加重病情［14］。研究表明，膠原合成及降解的過程參與了心肌纖維化的過程，其中包含CollagenⅠ及CollagenⅢ［15］。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病心肌成纖維細(xì)胞激活并不斷的增殖及活化，后可生成大量CollagenⅠ及CollagenⅢ蛋白及纖維連接蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積而加快間質(zhì)纖維化的形成［16］。本研究結(jié)果顯示，模型組大鼠心肌纖維化程度加重及CollagenⅠ及CollagenⅢ表達(dá)升高，采用伊伐布雷定可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象，說明伊伐布雷定具有抗心肌纖維化的作用。心力衰竭大鼠實(shí)驗(yàn)中伊伐布雷定可通過增加心肌組織中超氧化物歧化酶含量，降低心肌組織中結(jié)締組織生長因子表達(dá)水平，對(duì)心肌纖維化產(chǎn)生抑制作用。白延平等［17］研究表明，對(duì)冠心病大鼠采用伊伐布雷定灌胃后可顯著降低心肌組織中CollagenⅠ及CollagenⅢ表達(dá)，同時(shí)抑制心肌細(xì)胞凋亡，這與抑制Caspase-3和Bax及促進(jìn)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）的表達(dá)相關(guān)，共同發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

miR-128-3p是具有調(diào)控氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)作用miRNA，以往的研究中證實(shí)，通過調(diào)控miR-128-3p可對(duì)心肌梗死及心房顫動(dòng)等心肌損傷過程具有調(diào)控作用［18］。上調(diào)miR-128-3p可通過抑制炎癥介質(zhì)水平降低脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的心肌炎癥損傷，其可通過抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）表達(dá)而抗心肌纖維化。心肌纖維化組織中miR-128-3p和Sp1之間的相互作用通過生物信息學(xué)進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)下調(diào)miR-128-3p可通過激活TGF-β1/Smad信號(hào)通路促進(jìn)心房纖維化。心肌纖維化時(shí)TGF-β1可通過激活心肌纖維細(xì)胞促進(jìn)CollagenⅠ的合成，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)累積而加快纖維化程度［19］。本研究結(jié)果顯示，模型組大鼠心肌組織miR-128-3p降低，TGF-β1升高，采用伊伐布雷定干預(yù)后miR-128-3p升高，TGF-β1降低，說明伊伐布雷定可通過調(diào)控miR-128-3p而改善心肌纖維化。有研究發(fā)現(xiàn)，沉默LncRNA MIAT可通過上調(diào)miR-128-3p表達(dá)來抑制炎癥，減少心房顫動(dòng)大鼠的心肌纖維化。有研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定通過下調(diào)TGF-β1及CollagenⅠ表達(dá)，降低成纖維細(xì)胞數(shù)量，并進(jìn)一步調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases-9，MMP9）發(fā)揮抗纖維化作用［20］。目前，關(guān)于伊伐布雷定對(duì)miR-128-3p調(diào)節(jié)的研究較少，本研究推測伊伐布雷定可通過抑制TGF-β1水平降低激活而減少對(duì)miR-128-3p的抑制相關(guān)，但是具體機(jī)制還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，伊伐布雷定可改善冠心病大鼠血脂紊亂，降低CollagenⅠ、CollagenⅢ水平而抑制心肌纖維化，研究機(jī)制可能與促進(jìn)miR-128-3p表達(dá)相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

［1］TIAN Y，DENG P，LI B，et al.Treatment models of cardiac rehabilitation in patients with coronary heart disease and related factors affecting patient compliance［J］.Reviews in Cardiovascular Medicine，2019，20（1）：27.

［2］GIROLI M G，WERBA J P，RISé P，et al.Effects of Mediterranean diet or low-fat diet on blood fatty acids in patients with coronary heart disease.A randomized intervention study［J］.Nutrients，2021，13（7）：2389.

［3］宋曉龍，宋俊，潘仁友，等.利心水方治療冠心病心力衰竭療效及對(duì)患者心肌纖維化、心肌重構(gòu)的影響［J］.陜西中醫(yī)，2022，43（2）：197-200.

［4］KIYOSAWA N，WATANABE K，MORISHIMA Y，et al.Exploratory analysis of circulating miRNA signatures in atrial fibrillation patients determining potential biomarkers to support decision-making in anticoagulation and catheter ablation［J］.International Journal of Molecular Sciences，2020，21（7）：2444.

［5］ZHANG Y，XIAO W H，HUANG Y X，et al.miR-128-3p inhibits high-glucose-induced peritoneal mesothelial cells fibrosis via PAK2/SyK/TGF-β1"axis［J］.Therapeutic Apheresis and Dialysis，2023，27（2）：343-352.

［6］李敏，齊爽，遠(yuǎn)敏杰，等.伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦注射液對(duì)慢性心力衰竭患者心功能的影響［J］.西北藥學(xué)雜志，2022，37（5）：130-134.

［7］李晨，薛賢，韓羽，等.丹參素通過JAK/STAT信號(hào)通路對(duì)冠心病大鼠的心肌保護(hù)作用及對(duì)血栓彈力圖的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2022，20（17）：3141-3146.

［8］劉雯.伊伐布雷定片對(duì)冠心病患者心功能、血液流變學(xué)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響［J］.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2022，22（3）：14-16;23.

［9］伊爭偉，李環(huán).黃芪注射液對(duì)冠心病心絞痛患者血液流變學(xué)、免疫功能及血脂代謝的影響［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2020，17（12）：1681-1683;1687.

［10］梁魏昉，李合燕，金培印，等.冠心病合并心力衰竭cTnI、Mb、IL-10水平與心功能的相關(guān)性［J］.分子診斷與治療雜志，2022，14（10）：1807-1810.

［11］KONES R.Primary prevention of coronary heart disease：integration of new data，evolving views，revised goals，and role of rosuvastatin in management.A comprehensive survey［J］.Drug Design，Development and Therapy，2011：325.

［12］ZUO G F，REN X M，QIAN X S，et al.Inhibition of JNK and p38 MAPK-mediated inflammation and apoptosis by ivabradine improves cardiac function in streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy［J］.Journal of Cellular Physiology，2019，234（2）：1925-1936.

［13］AQUILA G，MORELLI M B，VIECELI DALLA SEGA F，et al.Heart rate reduction with ivabradine in the early phase of atherosclerosis is protective in the endothelium of ApoE-deficient mice［J］.Journal of Physiology and Pharmacology，2018，69（1）：35-52.

［14］GROSS M L，RITZ E.Non-coronary heart disease in dialysis patients：hypertrophy and fibrosis in the cardiomyopathy of uremia-beyond coronary heart disease［J］.Seminars in Dialysis，2008，21（4）：308-318.

［15］李岳春.伊伐布雷定對(duì)延緩病毒性心肌炎向擴(kuò)張型心肌病演變的作用及機(jī)制研究［D］.蘇州：蘇州大學(xué)，2017.

［16］盧山，栗曉鶯，林濤，等.參芎葡萄糖注射液對(duì)冠心病所致慢性心力衰竭患者血清Gal-3、PLGF的影響及機(jī)制研究［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2018，17（1）：50-54.

［17］白延平，陳俊民，劉智娜.伊伐布雷定通過調(diào)控TIMP-1表達(dá)對(duì)冠心病大鼠抗心肌纖維化和心肌保護(hù)作用的機(jī)制［J］.西部醫(yī)學(xué)，2021，33（8）：1126-1132.

［18］陳桂浩.通心絡(luò)對(duì)心肌細(xì)胞及心臟微血管內(nèi)皮缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制研究［D］.北京：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2020.

［19］CAO F，LI Z，DING W M，et al.LncRNA PVT1 regulates atrial fibrosis via miR-128-3p-SP1-TGF-β1-Smad axis in atrial fibrillation［J］.Molecular Medicine，2019，25（1）：7.

［20］邢佳儂，梁卓，邢愛君，等.LncRNA MIAT靶向調(diào)節(jié)miR-128-3p對(duì)心房顫動(dòng)大鼠心室重構(gòu)和心肌纖維化的影響［J］.天津醫(yī)藥，2022，50（9）：932-937.

作者單位"哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院（河北衡水"053000），E-mail："lsfkvbo648@163.com

引用信息"陳露，龐娜，尚彥廷，等.伊伐布雷定對(duì)冠心病大鼠脂代謝、心肌纖維化及miR-128-3p水平的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2025，23（5）：697-704.

（收稿日期：2023-07-24）

（本文編輯"鄒麗）