【摘要】心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，被認(rèn)為是不可逆的臨床過程。臨床前動(dòng)物模型的疾病機(jī)制研究可為心力衰竭新型治療藥物的研發(fā)提供有力支撐?，F(xiàn)按照病因?qū)?dǎo)致心肌損傷與負(fù)荷異常兩大方面心力衰竭模型發(fā)生的分子細(xì)胞機(jī)制進(jìn)行綜述，并對新型非編碼RNA對其干預(yù)進(jìn)行闡述，為心力衰竭新型先進(jìn)療法產(chǎn)品設(shè)計(jì)與研發(fā)提供參考。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；動(dòng)物模型；分子細(xì)胞機(jī)制；非編碼RNA

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.02.000

【Abstract】"Heart failure is a complex clinical syndrome that is considered an irreversible clinical process."The study of disease mechanisms in preclinical animal models can provide strong support for the research and development of new drugs for heart failure. In this article，we review the molecular and cellular mechanisms that lead to myocardial damage and abnormal load according to the etiology，and elaborate on the molecular development of novel non-coding RNA"targets，to provide a reference for the development of advanced therapy medicinal products in"heart failure.

心力衰竭（heart failure，HF）被認(rèn)為是不可逆的臨床過程。美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）流行病學(xué)和預(yù)防統(tǒng)計(jì)委員會(huì)及中風(fēng)統(tǒng)計(jì)小組委員會(huì)報(bào)告美國HF患病率為2.1%[1]。一項(xiàng)中國高血壓相關(guān)調(diào)查研究中報(bào)道HF患病率為1.3%[2]。HF患者3年、5年死亡率分別為30%～50%、50%～75%[3]。近年來，人口老齡化、心肌梗死后生存率的提高，使HF患病率正在上升。許多患者進(jìn)展為晚期HF，治療選擇依然很少[4]。目前HF的醫(yī)療管理只能緩解癥狀，延緩病情惡化，并適度延長壽命。近年來，臨床前疾病模型與機(jī)制研究為HF治療藥物研發(fā)提供了有力支撐，通過基因治療或干細(xì)胞移植在分子和細(xì)胞水平上使心肌恢復(fù)活力似乎成為可能，HF治療新理念和先進(jìn)療法產(chǎn)品如RNA藥物也逐漸被引入臨床實(shí)踐。本文就有關(guān)HF動(dòng)物模型發(fā)生的分子細(xì)胞機(jī)制與非編碼RNA（ncRNA）對其的干預(yù)做一綜述。

1 動(dòng)物模型與分子細(xì)胞機(jī)制

1.1"心肌損傷型

1.1.1""缺血性心臟病性HF

一般采用心肌梗死或缺血損傷方法。主要有兩種，即永久性結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支或缺血再灌注。永久性結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支與缺血再灌注后HF形成的分子細(xì)胞機(jī)制如下。

（1）ATP分子消耗：永久性結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支后危險(xiǎn)區(qū)內(nèi)的心肌細(xì)胞可利用氧突然缺乏，有氧代謝障礙，電子傳遞鏈破壞，心肌細(xì)胞中ATP迅速消耗，心肌發(fā)生“能量匱乏”。（2）電子傳遞鏈?zhǔn)埽喝毖獣r(shí)氧水平急劇下降，電子傳遞流減少。琥珀酸脫氫酶利用增加的泛醇催化逆反應(yīng)，將富馬酸還原為琥珀酸鹽，琥珀酸鹽代替氧氣成為最終的電子吸收源[5]。心肌線粒體中的復(fù)合物Ⅲ蛋白水平與活性、細(xì)胞色素c水平顯著降低。（3）線粒體膜電位（ΔΨm）波動(dòng)：正常心肌細(xì)胞ΔΨm為100～140 mV，ATP合酶活性最大。在缺氧與再灌注等應(yīng)激刺激下，ΔΨm可短暫出現(xiàn)超極化，隨后ΔΨm減少。（4）Na+/H+交換泵障礙：無氧酵解產(chǎn)生的乳酸可降低細(xì)胞內(nèi)pH值，使Na+/H+交換泵激活并排出質(zhì)子，胞質(zhì)內(nèi)Na+涌入。（5）Ca2+超載：細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度增加，與Na+/Ca2+交換泵離子交換增加、肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶抑制有關(guān)；缺血再灌注后，ΔΨm快速恢復(fù)，線粒體鈣泵驅(qū)動(dòng)Ca2+進(jìn)入線粒體導(dǎo)致線粒體Ca2+超載。（6）線粒體通透性過渡孔開放：Ca2+超載、氧化應(yīng)激、pH升高，以及線粒體裂變蛋白動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白1可誘導(dǎo)線粒體通透性過渡孔開放，基質(zhì)中膠體滲透壓增加，激活蛋白酶和脂肪酶，導(dǎo)致線粒體腫脹和破裂。（7）活性氧損傷：心肌發(fā)生缺血再灌注時(shí)，活性氧可對心肌細(xì)胞成分產(chǎn)生二次損傷打擊，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的氧化，加速細(xì)胞死亡。（8）細(xì)胞凋亡：胞漿內(nèi)Ca2+積累激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，啟動(dòng)線粒體分裂和心肌細(xì)胞凋亡。細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）或Fas配體與其受體結(jié)合激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8，氧化劑、過量NO、血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺等可引起線粒體釋放細(xì)胞色素c，從而啟動(dòng)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9激活。（9）心肌細(xì)胞肥大：長期的心肌肥厚會(huì)導(dǎo)致心肌收縮力下降，最終發(fā)展為心臟失代償。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化的T細(xì)胞核內(nèi)因子（Nuclear Factors of activated T cells，NFAT）、絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、小GTP結(jié)合蛋白（Ras蛋白、Rho蛋白）和蛋白激酶C，已被確定在心肌肥厚的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[6]。（10）肌球蛋白功能下降：胚胎基因引起肌球蛋白重鏈7、骨骼肌肌動(dòng)蛋白α1、B型腦鈉肽、心房鈉尿肽表達(dá)增加，肌球蛋白重鏈6和肌漿網(wǎng)上Ca2+-ATP酶表達(dá)減少，可導(dǎo)致收縮蛋白心肌肌球蛋白表達(dá)及其能量產(chǎn)生功能降低。（11）炎性因子損傷：心肌損傷可通過Toll樣受體誘導(dǎo)先天免疫激活核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB），再通過釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子促進(jìn)HF發(fā)生。TNF-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β等細(xì)胞因子可直接導(dǎo)致心肌收縮性降低，并誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大、膠原蛋白沉積、心肌纖維化以及心肌細(xì)胞凋亡。（12）膠原蛋白沉積與心肌纖維化：心肌細(xì)胞死亡、負(fù)荷過載等病理性刺激，會(huì)觸發(fā)心肌纖維化形成。巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞可分泌TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子β和內(nèi)皮素-1促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞持續(xù)激活增殖，使心臟中膠原蛋白異常沉積。

1.1.2""代謝性疾病相關(guān)性HF

鏈脲佐菌素劑量或小劑量多次給藥可誘發(fā)大鼠發(fā)生糖尿病心肌病進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)镠F模型，也可用db/db小鼠制備HF模型。糖尿病通過糖毒性和脂毒性引起血管心肌損傷，包括微血管病變、心肌肥大、纖維化和血栓形成四大病理性損害。糖基化終末產(chǎn)物-受體（AGE-RAGE）信號(hào)通路的激活，如NF-κB、MAPK和PI3K-AKT-mTOR等，可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、細(xì)胞凋亡等不良影響。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)減少，導(dǎo)致慢性心肌缺血，進(jìn)一步導(dǎo)致病理性心臟重構(gòu)，最后發(fā)生舒張功能障礙。1型糖尿病患者中，HF發(fā)生與免疫反應(yīng)失調(diào)相關(guān)；2型糖尿病患者中，HF發(fā)生與超重、肥胖相關(guān)。1型糖尿病患者高血糖會(huì)引起心肌損傷，心肌蛋白（如α-肌球蛋白）滲漏并暴露于免疫系統(tǒng)，α-肌球蛋白特異性的CD4+"T細(xì)胞積聚，產(chǎn)生MYH6等其他心臟抗原的自身抗體，可導(dǎo)致血管炎癥，并促進(jìn)HF發(fā)展；2型糖尿病患者，肥胖改變了利尿鈉肽功能，使對抗心臟容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷有害影響的防御力下降[7]。

1.1.3""心臟毒性藥物相關(guān)性HF

阿霉素可誘導(dǎo)大鼠建立HF模型。傳統(tǒng)化療會(huì)對心臟、外周血管系統(tǒng)產(chǎn)生有害影響，新型治療藥物的使用也越來越多地被證明會(huì)對心臟功能產(chǎn)生有害的脫靶后果。蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生機(jī)制包括蒽環(huán)類藥物-鐵復(fù)合物形成和自由基藥理作用放大，以及與腺苷三磷酸產(chǎn)生減少、有毒代謝物形成、核酸和蛋白質(zhì)合成抑制、血管活性胺（5-羥色胺、組氨酸）釋放、線粒體損害、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶誘導(dǎo)、線粒體細(xì)胞色素C釋放有關(guān)。阿霉素可降低DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)和甲基化水平，通過表觀遺傳調(diào)控影響心肌細(xì)胞的衰老[8]。單克隆抗體曲妥珠單抗的脫靶心臟毒性，與心肌細(xì)胞中人表皮生長因子受體-2體信號(hào)的阻斷有關(guān)。

1.2"心臟負(fù)荷異常型

壓力負(fù)荷與容量負(fù)荷過重均可誘發(fā)HF，其中實(shí)驗(yàn)性壓力負(fù)荷模型更常見。壓力負(fù)荷過重常用的模型有自發(fā)性高血壓大鼠、大鼠腹主動(dòng)脈狹窄、大鼠升主動(dòng)脈縮窄。壓力負(fù)荷過重導(dǎo)致心臟從心肌肥厚到功能受損的過程，與高血壓患者的臨床過程相似。心肌纖維化是心肌肥厚性HF的標(biāo)志，纖維化增加心肌硬度，導(dǎo)致舒張功能障礙和HF。自發(fā)性高血壓大鼠發(fā)生HF過程中，編碼細(xì)胞外基質(zhì)成分的mRNA水平顯著增加，包括纖維連接蛋白、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白和骨橋蛋白。心肌細(xì)胞丟失被認(rèn)為是參與代償性左心室肥大向失代償性轉(zhuǎn)變過程的決定因素之一，細(xì)胞凋亡參與心肌肥厚到HF的進(jìn)展，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可激活心肌細(xì)胞的凋亡。另外，在壓力負(fù)荷過重引起的大鼠HF發(fā)展過程中，活性氧水平伴隨舒張功能降低而顯著增加。

2 新型非編碼RNA靶點(diǎn)與干預(yù)

探索HF潛在的致病機(jī)制并挖掘新的干預(yù)靶點(diǎn)具有重要意義。非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）不會(huì)被翻譯成蛋白質(zhì)，而是在轉(zhuǎn)錄或翻譯水平上通過各種機(jī)制影響基因表達(dá)。圖1展示了ncRNA分類。生物信息學(xué)研究表明，微RNA（microRNA，miRNA）、長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）和環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）是心血管疾病的潛在治療靶點(diǎn)[9]。

ncRNA影響HF轉(zhuǎn)變的分子細(xì)胞機(jī)制與過程，包括血管生成、心肌肥厚、細(xì)胞凋亡、心肌再生、心臟炎癥以及心肌纖維化等，使ncRNA成為HF治療的新靶點(diǎn)[10-11]。其中miRNA發(fā)揮作用的生物過程較典型，包括miRNA基因轉(zhuǎn)錄，pri-miRNA、Drosha核糖核酸內(nèi)切酶加工，pre-miRNA、Dicer加工，miRNA：miRNA*雙鏈形成，引導(dǎo)鏈與AGO蛋白結(jié)合、mRNA結(jié)合形成沉默復(fù)合體、過客鏈降解。

2.1"血管生成

血管生成可以誘導(dǎo)血流重建和心肌功能改善，并可能促進(jìn)心臟修復(fù)和心肌存活。

miRNA：miR-210可通過血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、Notch信號(hào)通路促進(jìn)缺血后血管生成[12]。miR-126-5p通過抑制Notch1的抑制劑δ樣蛋白1促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，有促進(jìn)血管生成作用[13]。miR-126直接抑制VEGF通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子，包括Sprouty相關(guān)蛋白Sprouty相關(guān)EVH1結(jié)構(gòu)域蛋白 1和磷酸肌醇-3激酶調(diào)節(jié)亞基2（PIK3R2/p85-β），促進(jìn)血管生成。miR-24通過抑制轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白2、p21激活激酶4介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。miRNA-34a通過負(fù)向調(diào)控Notch信號(hào)通路，促進(jìn)心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制血管生成[14]。miR-214靶向VEGF、miR-665靶向CD34、miR-26a抑制Smad同源物1蛋白表達(dá)和磷酸化，下調(diào)其促血管生成的下游靶標(biāo)分化抑制因子1而發(fā)揮抗血管生成作用。miR-17-92基因簇產(chǎn)生的miRNA也具有抗血管生成功能。

lncRNA：lncRNA肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis"associated lung adenocarcinoma transcript 1， MALAT1）"沉默可使內(nèi)皮細(xì)胞從增生表型轉(zhuǎn)變?yōu)檫w移表型，抑制血管生成。內(nèi)皮細(xì)胞中MALAT1的基因靶向敲除加劇了氧化應(yīng)激，減弱了血管生成和微血管灌注，并因此降低了心肌梗死小鼠的心臟功能。MALAT1的作用機(jī)制與線粒體融合蛋白1有關(guān)[15]。MANTIS（lncRNA n342419）通過與Brahma相關(guān)基因1相互作用來控制內(nèi)皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而促進(jìn)血管生成功能。

2.2"心肌肥厚

miRNA：miRNA的上調(diào)和下調(diào)對心肌肥厚通路發(fā)揮積極或消極調(diào)節(jié)作用。miR-1通過CAM-Ca2+/CAN-NFAT通路、Ca2+-CaMK/Mef2通路，miR-208a通過調(diào)控THRAP1、肌生長抑制素和轉(zhuǎn)錄因子GATA4，miR-212/132通過FoxO3/CnA/NFAT通路，miR-199b通過Dyrk1a/CnA/NFAT信號(hào)通路，miR-21通過S100a8/NF-κB/NFAT通路均可誘導(dǎo)心肌肥厚[16]。miR-378通過靶向Ras信號(hào)通路減少心臟肥大[17]。antimiR-208a可有效抑制高鹽飲食大鼠的心肌肥大[18]。miR-133a通過IGF-1/PI3K/Akt、β2-AR/ROS/p38 MAPK、CAN/NFAT、RhoA/ROCK等信號(hào)通路抑制心肌肥厚發(fā)生[19]。miR-23a通過CAN/NFAT/miR-23a/MURF1，抑制心肌肥厚發(fā)生。miRNA-148a通過STAT3信號(hào)通路[20]、miR-146a通過SUMO1和Akt/ERK信號(hào)通路[21]、miR-29通過Wnt信號(hào)通路[22]、miR-135b通過CACNA1C信號(hào)通路[23]、miR-19a/b-3p通過PDE5A信號(hào)通路[24]、miR-99通過Akt/mTOR信號(hào)通路[25]、miR-297通過抑制Sigma-1受體表達(dá)和激活ER應(yīng)激信號(hào)，平衡心肌細(xì)胞生理和病理性肥厚[26]。

lncRNA：肌球蛋白重鏈相關(guān)RNA轉(zhuǎn)錄本通過Brahma相關(guān)基因1修飾或SMARCA4基因拮抗介導(dǎo)染色質(zhì)重塑，以及靶向miR-145a-5p抑制Kruppel樣因子4磷酸化或影響組蛋白脫乙?；?細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)位，從而抑制心肌肥厚[27-29]。心臟肥大相關(guān)表觀遺傳調(diào)節(jié)因子通過與多梳抑制復(fù)合物2蛋白催化亞基的直接相互作用調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑，從而影響組蛋白甲基化和心肌肥厚基因表達(dá)[30]。心臟肥大相關(guān)轉(zhuǎn)錄本通過自噬因子普列克底物蛋白同源結(jié)構(gòu)域蛋白家族M成員1調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大[31]。X失活特異性轉(zhuǎn)錄本過表達(dá)可減輕苯腎上腺素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大[32]。lncRNA Plscr4可能通過miR-214/Mfn2軸下調(diào)心肌肥厚[33]。心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本通過影響miR-150-5p/P300信號(hào)通路，誘發(fā)心肌細(xì)胞肥大[34]。

circRNA：circSlc8a1過表達(dá)導(dǎo)致心肌肥厚，其通過分子海綿機(jī)制作用于miR-133a實(shí)現(xiàn)。circRNA-000203通過抑制miR-26b-5p和miR-140-3p導(dǎo)致GATA結(jié)合蛋白4水平升高而加劇心臟肥大[35]。核受體結(jié)合SET結(jié)構(gòu)域蛋白2通過激活circCmiss1/TfR1/鐵死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟肥大[36]。心臟相關(guān)的circRNA通過分子海綿機(jī)制作用于miRNA-223抑制心肌肥厚。circ_0018553通過miR-4731/SIRT2，可防止血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心臟肥大[37]。CircPan3通過靶向miR-320-3p/HSP20抑制心臟肥大，并受ALKBH5介導(dǎo)的N6-甲基化調(diào)節(jié)[38]。

2.3"細(xì)胞凋亡

ncRNA通過調(diào)控細(xì)胞凋亡信號(hào)通路，發(fā)揮促凋亡或抗凋亡作用。

miRNA：miR-1通過直接抑制Bcl-2蛋白、miR-92a-3p通過抑制MSK2/CREB/Bcl-2通路[39]、miR-195通過負(fù)調(diào)控Bcl-2樣蛋白2，均可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。miR-21直接抑制程序性細(xì)胞死亡因子4基因，調(diào)節(jié)同源域相互作用蛋白激酶3表達(dá)來減弱Fas蛋白分子介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[40-41]。miRNA-30通過調(diào)節(jié)PTEN/PI3K/AKT通路，可改善心肌細(xì)胞凋亡。miR-125b可靶向油菜素類固醇不敏感1相關(guān)受體激酶1降低c-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、Bax蛋白水平，增加Bcl-2表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡[42]。通過SIRT3/AMPK通路的調(diào)控，miR-133可以減少心肌細(xì)胞凋亡[43]。miR-181c可通過PI3K/Akt通路抑制心肌細(xì)胞凋亡[44]。miR-340-5p可通過下調(diào)Act1/NF-κB通路抑制缺血再灌注誘導(dǎo)的H9C2細(xì)胞凋亡。

circRNA：線粒體裂變和凋亡相關(guān)的環(huán)狀RNA表達(dá)沉默可通過miR-652-3p/MTP18通路調(diào)節(jié)，減少心肌細(xì)胞凋亡。體內(nèi)circFndc3b在心臟過表達(dá)可通過與FUS基因相互作用減弱心肌細(xì)胞凋亡，從而改善心肌梗死后的心功能[45]。circ-0062389沉默可以通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路，來緩解HF大鼠的心肌細(xì)胞凋亡，降低大鼠心肌細(xì)胞凋亡率[46]。

2.4"心肌再生

lncRNA：lncRNA Braveheart、胎兒致死的非編碼發(fā)育調(diào)節(jié)RNA能激活心血管多能祖細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子中胚層相關(guān)蛋白1，介導(dǎo)心臟功能的表觀遺傳調(diào)控。沉默調(diào)節(jié)蛋白1"反義鏈"lncRNA過表達(dá)促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖，改善心功能。lncRNA NR_045363與miR-216a相互作用刺激心肌細(xì)胞增殖，改善心功能。lncRNA內(nèi)源性心臟再生相關(guān)調(diào)節(jié)因子過表達(dá)通過靶向細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1和2 （ERK1/2）信號(hào)通路，顯著刺激心肌梗死后心臟再生，恢復(fù)心功能[47]。lncRNA 抗酶抑制因子2剪接變體靶向PTEN/Akt通路，心肌細(xì)胞再生相關(guān)lncRNA與miR-199a-3p結(jié)合，均可抑制心肌細(xì)胞再生。

circRNA：circHipk3在急性心肌梗死后有促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖作用，其作用與增加Notch1胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域乙酰化，從而增加Notch1胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域穩(wěn)定性并防止其降解有關(guān)[48]。circCDYL過表達(dá)可促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖，而下調(diào)可抑制心肌細(xì)胞增殖。circCDYL發(fā)揮分子海綿作用機(jī)制是通過miR-4793-5p/APP通路實(shí)現(xiàn)[49]。而circNfix的過表達(dá)抑制心肌細(xì)胞增殖，作用機(jī)制與Ybx1泛素依賴性降解、miR-214活性有關(guān)。

2.5"心臟炎癥

抑制lncRNA MALAT1，可增強(qiáng)心臟功能，降低HF大鼠的促炎細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）水平，增加抗炎細(xì)胞因子（TGF-β、IL-4和IL-10）水平，減輕心肌損傷[50]。抑制lncRNA"同源基因轉(zhuǎn)錄本反義基因間RNA可通過抑制TNF-α和NF-κB來改善細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)膿毒癥小鼠的心功能。lncRNA核富集轉(zhuǎn)錄體1影響單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞功能和T細(xì)胞分化，參與心肌梗死后炎性趨化因子、IL的失衡過程。

2.6"心肌纖維化

lncRNA核富集轉(zhuǎn)錄本1通過募集EZH2基因抑制Smad7表達(dá)來加速心肌纖維化和功能障礙的進(jìn)展[51]。lncRNA性別決定區(qū)Y-Box2重疊轉(zhuǎn)錄本通過激活TGF-β1/Smad3通路，促進(jìn)膠原沉積[52]。lncRNA心臟纖維化相關(guān)調(diào)節(jié)因子（cardiac fibrosis-associated regulator，CFAR）在心肌纖維化中上調(diào)，通過miR-449a-5p/LOXL3/mTOR軸促進(jìn)纖維化，CFAR敲低則減弱了纖維化標(biāo)志基因的表達(dá)和心臟成纖維細(xì)胞的增殖，從而改善了心肌纖維化[53]。

circNFIB通過與miR-433相互作用，抑制成纖維細(xì)胞的增殖并阻止心肌纖維化的加劇。circHIPK3通過分子海綿機(jī)制抑制miR-29b-3p促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖。在異丙腎上腺素誘發(fā)小鼠心肌纖維化與心肌肥厚模型中，遞送si-circSMAD4可減弱肌成纖維細(xì)胞活化和心肌纖維化，其機(jī)制與miR-671-5p/FGFR2通路有關(guān)[54]。

3 總結(jié)與展望

目前，基于基因治療藥物、體細(xì)胞治療藥物和組織工程藥物等先進(jìn)療法產(chǎn)品為危重病、難治病、慢性病，以及未滿足臨床需求疾病的治療帶來很大的希望[55]，HF患者的預(yù)后正在改善。ncRNA影響HF發(fā)生、代償、進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸的復(fù)雜分子細(xì)胞機(jī)制，ncRNA臨床轉(zhuǎn)化性研究相對較弱，目前基礎(chǔ)性研究的科學(xué)性、結(jié)果的重復(fù)性及結(jié)論的嚴(yán)謹(jǐn)性，有些尚需進(jìn)一步驗(yàn)證與確認(rèn)。隨著對ncRNA研究與認(rèn)識(shí)的不斷深入，潛在ncRNA靶點(diǎn)的數(shù)量和臨床價(jià)值、干預(yù)模式與路徑、分子設(shè)計(jì)的可成藥性會(huì)得到不斷發(fā)展，ncRNA靶點(diǎn)與干預(yù)可能會(huì)成為HF治療研發(fā)的熱點(diǎn)。

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收稿日期：2024-08-07