【摘要】目的 "原發(fā)性干燥綜合征（pSS）患者合并肺動脈高壓是一個臨床少見卻很重要的問題?，F(xiàn)主要探討血清糖類抗原125（CA125）水平與pSS肺動脈收縮壓（PASP）之間的關系，并評估CA125作為pSS的PASP的潛在生物標志物的可能。方法 "采用橫斷面研究，納入2008—2020年于成都市第三人民醫(yī)院住院的成年pSS患者。收集患者的臨床資料、實驗室檢測指標，并采用超聲心動圖評估PASP。采用多元線性回歸分析CA125與PASP之間的關系，并利用限制性立方樣條模型和機器學習算法進一步分析。結果 "共納入126例pSS患者，發(fā)現(xiàn)CA125水平與PASP呈正相關（r＝0.24，P＜0.001）。多元線性回歸分析顯示，在校正多個混雜因素后，CA125仍是PASP的獨立影響因素（所有模型P均＜0.05）。限制性立方樣條分析提示CA125與PASP之間呈線性關聯(lián)。機器學習方法顯示CA125是PASP的重要預測變量。結論 "CA125可能是判斷pSS患者發(fā)生肺動脈高壓的潛在生物標志物，監(jiān)測CA125有助于早期識別和診斷pSS相關肺動脈高壓。

【關鍵詞】糖類抗原125；原發(fā)性干燥綜合征；肺動脈收縮壓；肺動脈高壓；機器學習

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.02.000

【Abstract】Objective "The co-occurrence of pulmonary arterial hypertension（PAH） in patients with primary Sj?gren's syndrome（pSS） is a clinically rare but significant issue. This study primarily explores the relationship between serum Cancer Antigen 125（CA125） levels and pulmonary arterial systolic pressure（PASP） in pSS and assesses the potential of CA125"as a biomarker for PASP"in pSS. Methods "This cross-sectional study included adult pSS patients hospitalized at Chengdu Third People's Hospital from 2008 to 2020. Clinical data and laboratory test indicators of the patients were collected，and PASP"was evaluated using echocardiography. The relationship between CA125"and PASP"was analyzed using multiple linear regression analysis，and further analyzed using restricted cubic spline（RCS） models and machine learning algorithms. Results "A total of 126 pSS patients were included，and it was found that CA125"levels were positively correlated with PASP（r＝0.24，P＜0.001）. Multiple linear regression analysis showed that after adjusting for multiple confounding factors，CA125"remained an independent influencing factor of PASP（all model p-values were less than 0.05）. RCS analysis indicated a linear association between CA125"and PASP. Machine learning methods showed that CA125"is an important predictive variable for PASP."Conclusion "CA125"may be a potential biomarker for the occurrence of pulmonary arterial hypertension in pSS patients，and monitoring CA125"may help in the early identification and diagnosis of PAH in pSS.

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性結締組織病。該病分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，中國原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）的患病率為0.29％～0.77％，以女性多見[1]。pSS主要累及外分泌腺，也可累及全身其他器官，其中肺部受累較為常見。中國部分研究提示有小部分pSS患者出現(xiàn)肺動脈高壓（pulmonary arterial"hypertension，PAH），有肺纖維化及重度PAH者預后不佳。據(jù)報道[2]，pSS-PAH1年、3年存活率分別為73%、66%。但pSS-PAH在臨床上常被忽視，其診斷存在難度，常導致pSS-PAH診治延誤。

一些血清生物學分子對于結締組織病相關PAH有一定的診斷意義。本團隊之前的研究[3-5]揭示了如血尿酸、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）等分子與皮肌炎/多發(fā)性肌炎相關PAH的聯(lián)系。CA125是間皮細胞產生的一種蛋白，在卵巢癌的監(jiān)測中具有重要臨床應用價值，越來越多的研究也發(fā)現(xiàn)其可能成為心血管疾病危險分層的一種工具。目前，CA125水平與結締組織病的關系尚無定論。根據(jù)本團隊之前的研究[4，6]，CA125與皮肌炎/多發(fā)性肌炎患者中心包積液、多漿膜腔積液、心功能不全以及PAH存在一定聯(lián)系。例如，在炎癥性肌病中，CA125水平與其肺動脈壓力呈線性相關。本研究試圖通過橫斷面研究探討CA125與pSS肺動脈收縮力之間的關系，嘗試尋找pSS-PAH可能相關的分子。值得注意的是，本研究是探討CA125與pSS-PAH的線性關系，與以往其他結締組織病研究相比，本研究使用了一些較新穎的統(tǒng)計學方法如限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）分析以及機器學習。

1 "資料與方法

• "研究資料

本研究選取2008年1月—2020年12月于成都市第三人民醫(yī)院住院的成年pSS患者，年齡＞18周歲，不論性別及民族均納入。本研究倫理批準單位為成都市第三人民醫(yī)院（2019-S-20）。pSS的診斷標準依據(jù)2010年中國《干燥綜合征診斷及治療指南》[7]，該標準敏感度為87%，特異度為98%。排除有瓣膜性心臟病、心力衰竭、急性心肌梗死、急性腦卒中、急慢性腎衰竭、肝硬化、糖尿病、高血壓、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進以及近期行心臟大手術的患者，排除同時重疊其它結締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性關節(jié)炎及皮肌炎/多發(fā)性肌炎的患者。

• "研究方法

本研究是一項基于醫(yī)院病歷資料的橫斷面調查，它構成了“結締組織病合并心血管疾病隊列研究”的一個重要組成部分。研究中的基本信息，包括患者的年齡、性別、臨床癥狀、體征以及用藥情況，均是從病歷記錄中提取的。實驗室檢測指標則是在受試者空腹8 h后采集血液樣本進行測定，涵蓋了血常規(guī)、膽紅素、血清蛋白、血脂、血清肌酐、空腹血糖、血尿酸、血清肌酐、pSS相關抗體以及CA125等項目。所有實驗室檢測均由成都市第三人民醫(yī)院檢驗科的專業(yè)技術人員嚴格按照標準操作程序執(zhí)行。在用藥情況方面，本研究關注的是患者在入院前一個月內是否使用了激素或抗風濕藥。肺間質纖維化的診斷則是通過高分辨率薄層螺旋CT技術來確定的。

• "肺動脈收縮壓及PAH的確定

用超聲心動圖評估患者三尖瓣反流，并計算肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP），計算公式為：PASP＝4×（三尖瓣反流速度）2+右心房壓力估算值。右心房壓力估算基于其大小，并在非右心衰竭情況下上調5～10 mmHg（1 mmHg＝0.133 3"kPa）[3]。當PASP≥40 mmHg時，診斷為PAH。

• "偏倚的控制

本研究在選取樣本時，力求性別比例和年齡范圍與文獻中報道的pSS患者的性別和年齡分布相匹配，目的是降低選擇偏差的可能性。此外，為了減少測量誤差，由3名研究生對數(shù)據(jù)進行細致的交叉核對。在數(shù)據(jù)收集過程中，通過電話對受試患者或其家屬進行隨訪，旨在降低回憶偏差。同時，本研究還采用了多因素回歸分析，以控制可能存在的混雜因素，進一步減少混雜偏倚對研究結果的影響。

• "統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)均錄入Excel，運用R 4.2進行統(tǒng)計，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。計量資料用均數(shù)±標準差，正態(tài)分布資料采用一元方差分析；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，采用Mann-Whitney U檢驗計算。計數(shù)資料用百分率表示，組間差異運用卡方檢驗或Fisher確切概率法；采用直線相關分析CA125和pSS患者PASP/三尖瓣反流速度之間的關系。

運用多元線性回歸分析CA125與pSS患者PASP之間的關系。在分析之前，進行了多重共線性的篩查。在本研究中，設置了3個模型：完全未校正的模型（模型1），僅僅校正年齡和性別的模型（模型2）以及校正年齡、性別、病程、心率、血壓、血液標志物和超聲心動圖參數(shù)的模型（模型3）。在這3個模型的基礎上進行逐步線性回歸，依據(jù)赤池信息量準則選擇了最小值的模型，從而篩選出各個模型的變量。通過RCS的線性回歸模型檢驗CA125水平與PASP之間可能存在的非線性關系。同時還采用了極限梯度提升算法和可解釋性機器模型的SHAP算法來確定PASP的決定因素[8]。通過SHAP條形圖，可以直觀地判斷與PASP相關的最重要的特征。

2 "結果

2.1 "基線資料

表1呈現(xiàn)了本研究的基線特征。結果顯示，不同組間CA125水平存在顯著差異（P＜0.001），Q4組觀察到的水平高于其他組。此外，各組間血清尿素水平也有顯著差異（P＝0.040）。然而，年齡、收縮壓和舒張壓以及其他一些生化指標等在各組間未顯示出顯著差異。有趣的是，左心室內徑的測量值顯示出顯著性差異（P＝0.049）。

2.2 "CA125與pSS患者PASP/三尖瓣反流速度之間的直線相關分析

直線相關分析顯示，pSS患者CA125水平與PASP（r＝0.25，P＜0.001）、三尖瓣反流速度直線相關（r＝0.24，P＜0.001）。見圖1。

2.3 "pSS患者PASP的多元線性回歸分析

根據(jù)逐步線性回歸以及赤池信息量準則。最終納入模型2中的變量是年齡和性別，在模型3中的變量是肺纖維化、心率、白蛋白、血尿酸和性別。將CA125視為連續(xù)變量，發(fā)現(xiàn)在所有模型中，CA125均與PASP密切相關，隨著CA125水平的升高，PASP逐步升高（P＜0.001）；將CA125分成四分位數(shù)，發(fā)現(xiàn)在所有的模型中，與Q1組相比，Q4組中CA125均與PASP密切相關（模型1：β＝8.08，P＝0.016；模型2：β＝8.82，P＝0.008；模型3：β＝8.57，P＝0.016）。見表2。

2.4 "pSS-PAH的RCS分析

未校正的RCS分析提示CA125與PASP之間存在線性關聯(lián)（P-nonlinear＝0.358）（見圖2）。調整了肺纖維化、性別、心率、白蛋白和血尿酸影響的RCS分析表明，CA125與PASP之間仍然是線性關聯(lián)（P-nonlinear＝0.683）（見圖3）。

2.5 "特征解釋與死亡的可視化分析

如圖4所示，SHAP條形圖揭示了每個特征對pSS患者PASP預測的貢獻。最長的條形圖是CA125，其余有貢獻的變量有血尿酸、心率、白蛋白水平、性別以及肺纖維化。

3 "討論

結締組織病主要包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化、混合性結締組織病等，可累及多臟器系統(tǒng)，引發(fā)多種并發(fā)癥，其中PAH是較為常見的一種[9]。在所有的結締組織病相關PAH中，pSS是相對少見的，然而，一旦罹患PAH，預后往往較差，因此早期判斷PASP對于改善pSS預后具有重要意義[10]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，CA125水平與PASP之間存在顯著的正相關性。通過多元線性回歸分析，控制了多個潛在混雜因素后，CA125仍然是PASP的獨立影響因素，并且二者之間線性相關。進一步的機器學習算法的SHAP值分析顯示CA125是影響PASP預測的最重要特征之一。這些結果提示CA125可能是判斷pSS患者發(fā)生PAH的潛在生物標志物，監(jiān)測CA125水平有助于早期識別和診斷pSS-PAH。

國內外研究[11-13]報道pSS-PAH的發(fā)生率為5%～10%，最高為25%，且預后較差，這可能與遺傳背景、環(huán)境因素及診斷標準的差異有關?；诜▏】当ｋU數(shù)據(jù)庫進行的一項全國性的回顧性研究[14]發(fā)現(xiàn)，與年齡和性別匹配（1∶10）的對照組相比，pSS患者的PAH的發(fā)生率明顯更高（aHR＝3.32，P＜0.001）。部分研究提示了pSS肺動脈壓力/PAH的相關因素。一項橫斷面研究[15]提示pSS患者合并PAH的特征包括以下情況：高齡、脫發(fā)、皮膚干燥，合并角膜結膜炎、呼吸衰竭、骨質疏松、動脈硬化、高血壓，抗核抗體、抗SSA抗體、抗Ro-52抗體水平增高，肺彌散功能減退等?；谟倚膶Ч艿难芯縖16]則表明pSS患者更傾向于合并心包積液和肝臟受累。進一步的病例對照研究[17]則考慮雷諾現(xiàn)象、類風濕因子≥200 IU/mL、肝損傷和心包積液等可能是pSS患者PAH的危險因素。然而，截止目前為止，尚無CA125與pSS肺動脈壓力之間的研究。目前，越來越多的研究探討CA125與PAH之間的關聯(lián)。研究[18]發(fā)現(xiàn)：CA125是PAH嚴重程度和預后的生物標志物。本團隊前期的研究[4]也發(fā)現(xiàn)CA125與特發(fā)性炎癥性肌病的肺動脈壓力密切相關。這些也與本團隊在pSS中的發(fā)現(xiàn)類似。

CA125與pSS肺動脈壓力之間的關系可能涉及多種機制。首先，CA125可能通過影響血管內皮功能，參與pSS-PAH的發(fā)病過程。血管內皮損傷可導致血管舒張和收縮功能異常，進而影響肺動脈壓力[19]。其次，CA125與血管炎癥反應有關。而pSS患者的自身免疫反應可激活炎癥細胞，釋放細胞因子和趨化因子，促進血管炎癥和血管重構[20]。此外，遺傳也可能在其中有重要作用。例如，中國一項全外顯子組測序研究[21]提示pSS與PAH共病患者更有可能攜帶聚絲蛋白基因突變或攜帶與氨基酸途徑生物合成相關的基因變異。

在本團隊的研究中，也發(fā)現(xiàn)血尿酸、心率、血清白蛋白、性別、肺纖維化和PASP相關。肺纖維化是PAH的一個固有危險因素已經被證實，而本團隊的研究也發(fā)現(xiàn)了血尿酸和PAH的關系[2-3]。也有一些研究探討心率與白蛋白和PAH之間的關系[22-23]。值得注意的是，世界各地的注冊機構已經注意到該疾病以女性為主，一些實驗模型顯示了雌激素的保護和有害作用。雌激素代謝物以及與雌激素信號通路、相關疾病有關的受體和酶與女性罹患PAH密切相關。此外，女性對PAH治療的反應往往與男性不同[24]。

本研究的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下幾個方面。首先，本研究采用RCS分析和機器學習算法等多種統(tǒng)計方法，特別是SHAP分析，為識別pSS-PAH的決定因素提供了新的思路，提高了研究結果的可靠性。其次，研究聚焦于CA125與pSS患者PASP之間的關系，為pSS-PAH的早期診斷提供了新的視角。

本研究也存在一定的局限性：作為一項橫斷面研究，無法確定CA125與PASP之間的因果關系。本研究樣本量相對較小，可能影響統(tǒng)計分析的效力。囿于pSS本身就不是一個常見病，目前的研究樣本量均很少，關注于肺動脈壓力的研究更是少見。最后，本研究測量PASP是使用超聲心動圖而非右心導管，這可能會導致一些誤差，但以前的研究提示超聲心動圖和右心導管測量肺動脈壓力具有良好的一致性。另外，樣本量偏少、單中心研究設計也可能導致潛在的偏倚，其他可能影響Ca125水平的因素（如感染或腫瘤）也可能會影響研究結果。然而，在研究中本團隊也校正了炎癥指標，這使得感染和腫瘤導致的偏倚可能性偏低。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)CA125可能是pSS患者發(fā)生PAH的一個潛在生物標志物。未來的研究應進一步探索CA125在pSS-PAH發(fā)病機制中的具體作用，并評估其在臨床診斷和治療中的應用價值。

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收稿日期：2024-09-25