[摘要] 心率變異性（heart rate variability，HRV）是目前評(píng)價(jià)自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）功能的指標(biāo)之一，HRV下降代表疾病的預(yù)后較差。因HRV具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)，其在評(píng)估慢性疼痛ANS狀態(tài)的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。本文綜述慢性疼痛與ANS之間的聯(lián)系及HRV在慢性疼痛中的應(yīng)用，期望為探索慢性疼痛疾病的機(jī)制及臨床應(yīng)用提供參考。

[關(guān)鍵詞] 心率變異性；自主神經(jīng)系統(tǒng)功能；慢性疼痛

[中圖分類號(hào)] R441.1" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.04.030

疼痛可見(jiàn)于多種疾病，在疾病的發(fā)生發(fā)展中往往作為首要癥狀，同時(shí)慢性疼痛更是一種疾病^[1]。慢性疼痛的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要包括中樞敏化、下行疼痛抑制通路受抑制及神經(jīng)免疫細(xì)胞和相關(guān)免疫分子的改變等^[2]。在慢性疼痛的疾病進(jìn)展過(guò)程中自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）功能異常也參與其中，對(duì)ANS功能的無(wú)創(chuàng)評(píng)估應(yīng)用最廣泛的是心率變異性（heart rate variability，HRV）。HRV代表逐次心跳周期的差異性變化，可反映ANS的功能狀態(tài)，臨床上將HRV應(yīng)用于評(píng)估心臟健康狀況、預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、監(jiān)測(cè)疾病治療效果，HRV降低往往預(yù)示著疾病的預(yù)后不良。

1" 慢性疼痛與ANS

1.1 "慢性疼痛

2020年國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)將疼痛的定義更新為“疼痛是一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺(jué)和情緒情感體驗(yàn)，或與此相似的經(jīng)歷”^[1]。根據(jù)病程將超過(guò)3個(gè)月的反復(fù)疼痛定義為慢性疼痛，在國(guó)際疾病分類中將慢性疼痛分為慢性原發(fā)性疼痛綜合征和慢性繼發(fā)性疼痛綜合征，慢性繼發(fā)性疼痛綜合征與其他疾病相關(guān)，在原始病因消失后疼痛仍然存在，逐漸發(fā)展為慢性疼痛疾病。在慢性疼痛的發(fā)展過(guò)程中神經(jīng)生理機(jī)制參與其中，外周組織損傷和持續(xù)性炎癥刺激可誘發(fā)部分慢性疼痛。慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展涉及生物、心理和社會(huì)等多重因素，美國(guó)2021年進(jìn)行的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，估計(jì)有20.9%的美國(guó)成年人經(jīng)歷過(guò)慢性疼痛^[3]。大部分慢性疼痛患者常合并焦慮、抑郁等心理障礙，部分抑郁癥患者同時(shí)合并慢性疼痛的軀體化癥狀，而慢性疼痛可增加抑郁癥的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率，有疼痛癥狀的抑郁癥患者抑郁嚴(yán)重程度更高^[4-5]。慢性疼痛的治療和管理需要綜合評(píng)估，神經(jīng)內(nèi)臟整合模型是研究生物體如何反映和適應(yīng)各種包括疼痛在內(nèi)的壓力源的綜合框架，在該模型中，HRV作為神經(jīng)系統(tǒng)靈活和適應(yīng)性調(diào)節(jié)的指標(biāo)，且ANS與慢性疼痛之間具有非常緊密的聯(lián)系，因此將HRV應(yīng)用于評(píng)估慢性疼痛的ANS具有重要的臨床意義。

1.2 "ANS和慢性疼痛之間的聯(lián)系

1.2.1" ANS可調(diào)節(jié)炎癥因子參與慢性疼痛" 慢性疼痛的發(fā)病機(jī)制并不明確，但在多種慢性疼痛疾病中均發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子升高^[6-7]。促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的血-腦脊液屏障破壞是連接外周炎癥和神經(jīng)炎癥的主要環(huán)節(jié)。在正常情況下，外周炎癥分子無(wú)法穿過(guò)血-腦脊液屏障，然而，在慢性應(yīng)激和炎癥期間，血-腦脊液屏障對(duì)免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子等的滲透性增強(qiáng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生^[8]。神經(jīng)炎癥又可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，活化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)將細(xì)胞因子、趨化因子及活性氧和氮物質(zhì)釋放到突觸外間隙，使神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)平衡失調(diào)，破壞神經(jīng)回路的可塑性和適應(yīng)性，特別是由小膠質(zhì)細(xì)胞活化釋放的促炎因子被認(rèn)為可導(dǎo)致疼痛超敏反應(yīng)^[9-10]。因此ANS的改變可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平從而間接參與慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展。ANS主要由副交感神經(jīng)系統(tǒng)（parasympathetic nervous system，PNS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）介導(dǎo)發(fā)揮多種生物功能^[11]。SNS和PNS可相互拮抗、協(xié)同或獨(dú)立發(fā)揮作用，其平衡是機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的前提條件。在局部損傷的情況下，機(jī)體釋放促炎因子，刺激敏感的神經(jīng)元向大腦發(fā)出信號(hào)，激活SNS和下丘腦-垂體-腎上腺軸^[12]。SNS主要通過(guò)內(nèi)源性兒茶酚胺去甲腎上腺素和腎上腺素發(fā)揮作用，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞響應(yīng)兒茶酚胺的刺激，調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)水平^[13-15]。在纖維肌痛小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，β2激動(dòng)劑對(duì)神經(jīng)性疼痛的作用可能是由在脾細(xì)胞以外表達(dá)的腎上腺素能受體介導(dǎo)^[16]。迷走神經(jīng)是PNS的主要神經(jīng)，具有鎮(zhèn)痛和抗炎功能，抗炎作用由乙酰膽堿釋放介導(dǎo)，乙酰膽堿可與α7煙堿乙酰膽堿受體結(jié)合，該受體在巨噬細(xì)胞上表達(dá)，當(dāng)被激活時(shí)可抑制促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，α7煙堿乙酰膽堿受體缺失與骨關(guān)節(jié)炎患者更嚴(yán)重的臨床癥狀有關(guān)^[17]。

1.2.2" 疼痛處理的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與ANS密切相關(guān) "ANS失調(diào)與心血管軀體癥狀有關(guān)，如心動(dòng)過(guò)速、血壓敏感性和高血壓傾向等，ANS功能障礙是許多常見(jiàn)疾病進(jìn)展的特點(diǎn)之一^[18]，同樣慢性疼痛的發(fā)病機(jī)制與ANS功能異常也有緊密聯(lián)系。中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的大腦區(qū)域與參與疼痛處理和調(diào)節(jié)的區(qū)域之間存在著大量的重疊，有研究對(duì)健康志愿者在靜息和受刺激時(shí)進(jìn)行功能性磁共振成像掃描，發(fā)現(xiàn)疼痛的認(rèn)知、情緒和邊緣處理的大腦區(qū)域與ANS和主觀疼痛敏感性密切相關(guān)^[19]。在檢查大腦活動(dòng)的區(qū)域特異性與HRV的關(guān)聯(lián)時(shí)，HRV與島葉、扣帶皮層、額葉和前額葉皮層、海馬體、丘腦、紋狀體和杏仁核的活動(dòng)相關(guān)性最強(qiáng)，同時(shí)許多參與自主神經(jīng)活動(dòng)的大腦區(qū)域在疼痛期間也非?；钴S，背側(cè)前扣帶皮層參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)有害刺激的反應(yīng)，導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)是下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的重要組成部分，可抑制或促進(jìn)脊髓背角內(nèi)的傷害感受處理，刺激導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)可改變慢性疼痛患者的HRV^[20]。

2" HRV的臨床應(yīng)用價(jià)值

HRV分析方法包括時(shí)域分析、頻域分析、幾何分析、頻譜分析及非線性分析等，目前臨床上最常用的為時(shí)域分析和頻域分析法^[21]。時(shí)域分析法及其指標(biāo)通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算而來(lái)。使用心電圖記錄QRS復(fù)合波得到R-R間期序列，即正常心跳的間期（normal to normal，NN），進(jìn)一步得出相關(guān)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，包括NN間期的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of R-R interval，SDNN）、每5分鐘片段中NN間期的平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of the averages of 5-minute RR intervals，SDANN）、全程相鄰NN間期之差的平均方根（root mean square of the difference of adjacent R-R interval，rMSSD）及相鄰R-R間期差值gt;50ms的個(gè)數(shù)所占百分比（the percentage of pairs of R-R intervals withgt;50ms difference，pNN50）等。頻域分析法是通過(guò)功率頻譜密度進(jìn)行分析，主要臨床應(yīng)用指標(biāo)包括高頻（high frequency，HF），頻率范圍0.15～0.4Hz，是迷走神經(jīng)對(duì)心臟作用的指標(biāo)，低頻（low frequency，LF），頻率范圍0.04～0.15Hz，以交感神經(jīng)成分為主，LF/HF比值反映ANS交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)組分的絕對(duì)和相對(duì)變化。總之，HRV應(yīng)用簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)，臨床廣泛用于評(píng)估ANS的功能，見(jiàn)表1。

3" HRV在慢性疼痛中的應(yīng)用進(jìn)展

3.1" HRV與慢性偏頭痛

頭痛是最常見(jiàn)的疼痛之一，在國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)發(fā)布的第3版國(guó)際頭痛分類標(biāo)準(zhǔn)中將頭痛分為原發(fā)性頭痛、繼發(fā)性頭痛及口面部頭痛^[22]。偏頭痛的發(fā)作常始于兒童階段，特別是在青春期前后，它是一種復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可影響調(diào)節(jié)自主神經(jīng)、情感、認(rèn)知和感覺(jué)功能的皮質(zhì)、皮質(zhì)下和腦干功能的多個(gè)區(qū)域^[23]。其發(fā)作常分為四個(gè)階段，在每個(gè)階段會(huì)有相應(yīng)的體征和癥狀，這些癥狀體現(xiàn)了包含ANS在內(nèi)的復(fù)雜神經(jīng)功能障礙^[24]。早在1930年就有學(xué)者提出偏頭痛與ANS功能失調(diào)存在聯(lián)系，且左側(cè)和右側(cè)的偏頭痛對(duì)ANS的改變也存在差異，與右側(cè)偏頭痛相比，左側(cè)偏頭痛患者副交感神經(jīng)激活增加，右側(cè)偏頭痛患者的HRV變化較小，左右側(cè)偏頭痛患者的交感神經(jīng)反應(yīng)相似^[25]。研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，偏頭痛的患者的NN50和pNN50降低，表明副交感神經(jīng)活動(dòng)減少，患者存在交感神經(jīng)亢進(jìn)和副交感神經(jīng)減退，或副交感神經(jīng)對(duì)交感神經(jīng)的抑制作用減弱^[26-27]。在使用氟桂利嗪預(yù)防性治療的81例患者中，51例患者基線期存在HRV降低，30例患者的HRV正常，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與基線期SDNN較低的患者相比，SDNN較高的患者治療效果更好^[26]。盡管偏頭痛是常見(jiàn)的、特征明確的慢性疼痛，但其發(fā)病機(jī)制尚未明晰，至少一半的偏頭痛患者表現(xiàn)出自主神經(jīng)功能障礙，進(jìn)一步研究自主神經(jīng)變化在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的作用，有可能為偏頭痛患者開(kāi)發(fā)更有效的治療方法^[28]。

3.2" HRV與慢性纖維肌痛

纖維肌痛（fibromyalgia，F(xiàn)M）的特征是慢性廣泛的肌肉、骨骼疼痛和相關(guān)的疲勞、睡眠障礙及其他認(rèn)知和軀體癥狀，大部分患者癥狀可持續(xù)數(shù)年，給生活和工作帶來(lái)巨大影響^[29]。研究表明ANS功能的改變?cè)贔M中常見(jiàn)，且可解釋FM患者的多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)^[30]。導(dǎo)致人體內(nèi)源性應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的神經(jīng)遞質(zhì)被認(rèn)為是FM相關(guān)癥狀的基礎(chǔ)，SNS是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的主要組成部分，應(yīng)激源導(dǎo)致SNS和傷害系統(tǒng)之間異常連接，背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG）是潛在的交感神經(jīng)傷害性短路部位，位于DRG中的鈉通道充當(dāng)外周傷害感受器疼痛檢測(cè)的分子守門人，炎癥因子在DGR中處于休眠狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體受到創(chuàng)傷或感染可誘導(dǎo)可塑性神經(jīng)纖維和鈉通道在DRG中過(guò)度表達(dá)，增強(qiáng)DRG興奮性^[31]。關(guān)于FM患者ANS功能的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)M患者存在SNS增強(qiáng)和PNS減弱，兩者的功能障礙及不平衡在疼痛的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，且交感神經(jīng)的活動(dòng)指數(shù)和疼痛強(qiáng)度與FM患者的一些癥狀線性相關(guān)^[32-33]。Tracy等^[34]研究發(fā)現(xiàn)FM患者中反映副交感神經(jīng)功能的HF和SDNN均明顯降低。

3.3 "HRV與帶狀皰疹后神經(jīng)痛

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的周圍神經(jīng)和皮膚損害。該病毒長(zhǎng)期潛伏于脊髓后根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元內(nèi)，可在機(jī)體抵抗力下降等各種誘因作用下復(fù)燃，以沿單側(cè)周圍神經(jīng)分布的簇集性小水皰為特征，常伴有明顯的神經(jīng)痛。部分患者皰疹結(jié)痂后仍存在持續(xù)性的疼痛稱為帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN），是帶狀皰疹常見(jiàn)的后遺癥。PHN是一種病因明確但發(fā)病機(jī)制不明的神經(jīng)病理性疼痛綜合征，臨床上通過(guò)阻斷交感神經(jīng)可減輕患者疼痛，還可通過(guò)阻滯交感神經(jīng)起到改善局部血液循環(huán)，提高機(jī)體維護(hù)自身平衡的作用^[35-36]。因此，PNH進(jìn)展可能與SNS增強(qiáng)有關(guān)，但李冉等^[37]研究發(fā)現(xiàn)PNH患者的SNS并非增強(qiáng)而是減弱，同時(shí)PNS也減弱，因PNS減弱的程度較SNS更多，對(duì)SNS的制約能力減弱，二者失去平衡，因此在刺激交感神經(jīng)時(shí)，這種不平衡被放大，患者表現(xiàn)出疼痛加重。目前臨床上對(duì)PHN患者HRV的研究較少且較為局限，但ANS對(duì)PHN疾病進(jìn)展的作用不可小覷。

3.4 "HRV與其他慢性疼痛

研究發(fā)現(xiàn)大部分的慢性疼痛患者均可觀察到HRV改變。ANS功能障礙與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)炎患者的炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，且此類患者存在心臟PNS功能障礙，可增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)^[38-39]。復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征的特征是持續(xù)疼痛，局部皮膚溫度變化、溫度不對(duì)稱通常被認(rèn)為是交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂所致。伴隨中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、疼痛調(diào)節(jié)和全身自主神經(jīng)癥狀，如心率加快、HRV降低和內(nèi)臟不適，都可能促進(jìn)這一過(guò)程^[40-41]。

4" 小結(jié)及展望

HRV作為一種非侵入性的心電監(jiān)測(cè)指標(biāo)，無(wú)創(chuàng)且快捷，可用于評(píng)估ANS的功能狀態(tài)。目前的研究主要圍繞慢性疼痛ANS功能的改變，發(fā)現(xiàn)在慢性疼痛中存在ANS的不平衡，證明HRV是衡量慢性疼痛疾病自主神經(jīng)反應(yīng)性的良好指標(biāo)。但目前的研究仍具有局限性，在今后的研究中可使用HRV生物反饋的方法調(diào)節(jié)慢性疼痛患者的ANS，通過(guò)測(cè)量患者HRV的變化來(lái)觀察患者的治療效果，發(fā)掘HRV在慢性疼痛研究方面的潛力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–30）

（修回日期：2024–10–27）

通信作者：焦永慧，電子信箱：jyh3810@163.com