The" Changes of Serum sCD14-ST and Flt3L in Patients with Infective Endocarditis and Their Relationship between Prognosis

HAN Xiaohu¹， LI Cuiling²， LI Ruzheng¹， ZENG Xing¹

1.Hainan General Hospital， Hainan Medical University Hainan Hospital， Haikou 570100， Hainan， China， E-mail： hxh980711@qq.com; 2.Shenzhen Hospital of Southern Medical University， Shenzhen 518110， Guangdong， China

Keywords""" infective endocarditis; soluble leukocyte differentiation 14 subtype; FMS-like tyrosine kinase 3 ligand; indicators of inflammation; prognosis

摘要" 目的：探討感染性心內(nèi)膜炎（IE）病人血清可溶性白細(xì)胞分化抗原14亞型（sCD14-ST）及FMS樣酪氨酸激酶3配體（Flt3L）表達(dá)水平變化及其與預(yù)后的關(guān)系。方法：選取2019年1月—2023年1月在海南省人民醫(yī)院治療的76例IE病人作為試驗(yàn)組，根據(jù)病人預(yù)后情況分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組；同期選擇42名健康體檢者作為對照組。比較研究對象一般炎癥指標(biāo)和血清sCD14-ST、Flt3L水平。Pearson法分析血清sCD14-ST、Flt3L與一般炎癥指標(biāo)的相關(guān)性。受試者工作特征（ROC）曲線分析sCD14-ST、Flt3L對IE病人預(yù)后的預(yù)測價值。結(jié)果：與對照組比較，試驗(yàn)組炎癥指標(biāo)白介素6（IL-6）、降鈣素原（PCT）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）及血清sCD14-ST、Flt3L表達(dá)水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Pearson相關(guān)性分析顯示，sCD14-ST與PCT、hs-CRP、WBC呈正相關(guān)（P＜0.001）；Flt3L與IL-6、WBC呈正相關(guān)（P＜0.001）。預(yù)后不良組血清sCD14-ST、Flt3L水平高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。ROC曲線結(jié)果顯示，sCD14-ST、Flt3L聯(lián)合診斷IE病人預(yù)后的ROC曲線下面積（AUC）顯著大于sCD14-ST單獨(dú)診斷的AUC（Z＝2.627，P＝0.009）、Flt3L單獨(dú)診斷的AUC（Z＝2.575，P＝0.010）。結(jié)論：IE病人血清sCD14-ST、Flt3L表達(dá)升高，且聯(lián)合檢測sCD14-ST與Flt3L表達(dá)水平可應(yīng)用于IE病人預(yù)后的臨床診斷。

關(guān)鍵詞" 感染性心內(nèi)膜炎；可溶性白細(xì)胞分化抗原14亞型；FMS樣酪氨酸激酶3配體；炎癥指標(biāo)；預(yù)后

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.02.019

感染性心內(nèi)膜炎（IE）是一種炎癥性疾病，多發(fā)生于風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病及免疫力較低的群體，致病微生物通過血液直接進(jìn)入病人心臟瓣膜、大動脈內(nèi)膜及心內(nèi)膜中，引發(fā)炎癥疾病^［1］。IE多數(shù)由細(xì)菌引起，發(fā)生最多的為心臟瓣膜感染。隨著醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，臨床關(guān)于IE的診斷治療有了顯著進(jìn)步，IE是心血管疾病中致死率及致殘率較高的疾病，因此，尋找IE診斷的潛在指標(biāo)及預(yù)后的相關(guān)因素可為IE病人的臨床治療及預(yù)后提供依據(jù)。

可溶性白細(xì)胞分化抗原14亞型（sCD14-ST）是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面表達(dá)的糖蛋白可溶性形式，可作為一種新型的感染性指標(biāo)^［2］。sCD14-ST通過受刺激單核細(xì)胞上的蛋白質(zhì)水解切割釋放至循環(huán)中，具有針對感染因子的促炎信號作用^［3］。相關(guān)研究表明，血清sCD14-ST水平與多種細(xì)菌感染相關(guān)^［4］。FMS樣酪氨酸激酶3配體（Flt3L）是絡(luò)氨酸激酶受體，可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞（DCs）增殖與分化，增加DCs數(shù)量，而DCs在調(diào)節(jié)和啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)中發(fā)揮重要作用^［5］。相關(guān)研究表明，小鼠感染瘧原蟲后，體內(nèi)Toll樣受體被激活，可產(chǎn)生Ⅰ型干擾素（IFN），進(jìn)一步引發(fā)炎性可溶性Flt3L在血液中釋放，F(xiàn)lt3L激活淋巴細(xì)胞產(chǎn)生獲得性免疫并調(diào)節(jié)DCs的穩(wěn)定形態(tài)^［6］。目前，關(guān)于IE病人血清sCD14-ST、Flt3L表達(dá)水平報(bào)道較少。本研究對sCD14-ST、Flt3L在IE病人血清中的表達(dá)水平進(jìn)行測定，并分析二者與病人預(yù)后的關(guān)系，以期為IE的臨床治療及預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月—2023年1月在海南省人民醫(yī)院治療的76例IE病人作為試驗(yàn)組，其中男39例，女37例；年齡20～78（57.86±13.42）歲；同期選擇42名健康志愿者作為對照組，其中男22名，女20名，年齡20～78（56.12±13.35）歲。兩組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（編號：醫(yī)論研〔2022〕708號）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床診斷及生化指標(biāo)檢測符合IE診斷標(biāo)準(zhǔn)^［7］；經(jīng)超聲心電圖確診；病人或家屬詳知本研究內(nèi)容，并自愿簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他感染性疾??；妊娠期及哺乳期婦女；有自身免疫性疾病、傳染性疾??；惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

1.2.1 主要試劑及儀器

酶聯(lián)免疫吸附試劑盒均購自中國華大科技有限公司，超低溫冰箱購自湖南湘儀儀器開發(fā)有限公司，酶標(biāo)儀購自山東醫(yī)藥儀器開發(fā)有限公司，全自動生化分析儀及化學(xué)發(fā)光分析儀均購自德國西門子公司，免疫熒光分析儀購自德國GE公司。

1.2.2 標(biāo)本采集及實(shí)驗(yàn)方法

所有研究對象均需要禁食10 h，于次日清晨采集空腹促凝血4 mL及2 mL的抗凝靜脈全血，促凝血靜置30 min，轉(zhuǎn)移至高速離心機(jī)內(nèi)，以1 500 r/min離心8 min，離心半徑為12 cm，吸取試管上層血清置于超低溫冰箱待用。

使用各檢測儀器檢測血清白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、降鈣素原（PCT）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）；檢測抗凝靜脈全血中白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）。

采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清sCD14-ST、Flt3L水平，試驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 隨訪及預(yù)后評估

從出院開始進(jìn)行為期1年的隨訪，隨訪方式為門診復(fù)查或電話對IE病人。記錄病人預(yù)后情況，并對預(yù)后進(jìn)行評估。若病人脾腫大、貧血、發(fā)熱、皮膚病等癥狀消失，無復(fù)發(fā)跡象及二次感染判定為預(yù)后良好；若病人隨訪期間出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，心力衰竭、器官栓塞、腦梗死或脾梗死，急性腎衰竭或脾膿腫等情況判定為預(yù)后不良^［8］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布和方差齊性的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ²檢驗(yàn)。Pearson法分析血清sCD14-ST、Flt3L與一般炎癥指標(biāo)的相關(guān)性；受試者工作特征（ROC）曲線分析sCD14-ST、Flt3L對IE病人預(yù)后的預(yù)測價值，二者聯(lián)合診斷與單獨(dú)診斷ROC曲線下面積（AUC）的比較運(yùn)用Z檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組炎癥指標(biāo)和血清sCD14-ST、Flt3L水平比較

與對照組比較，試驗(yàn)組炎癥指標(biāo)IL-6、PCT、hs-CRP、TNF-α、WBC及血清sCD14-ST、Flt3L表達(dá)水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 血清sCD14-ST、Flt3L與一般炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，sCD14-ST與PCT、hs-CRP、WBC呈正相關(guān)（P＜0.001）；Flt3L與IL-6、WBC呈正相關(guān)（P＜0.001）。詳見表2。

2.3 不同預(yù)后病人血清sCD14-ST、Flt3L水平比較

預(yù)后不良組血清sCD14-ST、Flt3L水平高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。詳見表3。

2.4 血清sCD14-ST、Flt3L對IE病人預(yù)后的預(yù)測價值

ROC曲線顯示，sCD14-ST單獨(dú)診斷IE病人預(yù)后的ROC曲線下面積（AUC）為0.717［95%CI（0.602，0.815）］，敏感度、特異度分別為61.4%、84.4%，最佳截?cái)嘀禐?.523 ng/L；Flt3L單獨(dú)診斷IE病人預(yù)后的AUC為0.759［95%CI（0.647，0.850）］，敏感度、特異度分別為65.9%、81.2%，最佳截?cái)嘀禐?33.082 ng/L；二者聯(lián)合診斷的AUC為0.876［95%CI（0.781，0.941）］，其敏感度、特異度分別為86.4%、78.1%。二者聯(lián)合診斷的AUC顯著大于sCD14-ST單獨(dú)診斷的AUC（Z＝2.627，P＝0.009）、Flt3L單獨(dú)診斷的AUC（Z＝2.575，P＝0.010）。詳見圖1。

3 討論

IE是由真菌、細(xì)菌及其他微生物（包括衣原體、立克次氏體、病毒等）直接感染而產(chǎn)生心室壁內(nèi)膜或心瓣膜的炎癥疾病，區(qū)別于類風(fēng)濕、風(fēng)濕熱及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等非感染性的心內(nèi)膜炎，典型的臨床表現(xiàn)為脾腫大、貧血、發(fā)熱、皮膚病等癥狀^［9］。所有心血管系統(tǒng)疾病中，IE是較難處理且常見的疾病。隨著人口老齡化的加劇及心臟病手術(shù)的廣泛展開，IE病人比例逐漸增加，隨著吸毒人員的年輕化，青年IE病人逐漸增加^［10］。

IE的發(fā)病機(jī)制可能包括3個階段：第1階段表現(xiàn)為菌血癥，微生物或細(xì)菌通過口腔、皮膚、胃腸道、泌尿道及靜脈導(dǎo)管等進(jìn)入人體的血液循環(huán)；第2階段表現(xiàn)為黏附，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損時，心內(nèi)膜細(xì)胞不能夠抵抗細(xì)菌或微生物的黏附；第3階段表現(xiàn)為黏附引發(fā)細(xì)菌或微生物定植，血液流動的異常引發(fā)血栓的形成，免疫反應(yīng)引發(fā)炎癥，細(xì)菌進(jìn)行生長增殖，引發(fā)并形成贅生物^［11-12］。在IE的治療過程中，抗生素的過度使用造成病人臨床癥狀表現(xiàn)不典型，由此影響了病人的臨床治療。因此，尋找與IE相關(guān)的生物標(biāo)志物對病人的疾病判斷及治療具有重要價值。

sCD14-ST是一種新型感染標(biāo)志物，最初被定義為膿毒癥的強(qiáng)效標(biāo)志物，但其臨床應(yīng)用迅速擴(kuò)展至不同感染類型的疾病診斷和預(yù)后標(biāo)志物，該分子在機(jī)體的炎癥反應(yīng)期間由巨噬細(xì)胞釋放，與炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生相關(guān)^［13-14］。有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥病人sCD14-ST對細(xì)菌感染產(chǎn)生反應(yīng)，與免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)高度相關(guān)，炎癥后3 h其表達(dá)水平開始上升，20 h內(nèi)達(dá)到峰值^［15］。血清sCD14-ST表達(dá)水平升高是全身炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，其與疾病嚴(yán)重程度及病人的預(yù)后有關(guān)，尤其是膿毒癥伴隨多器官的衰竭，也與一些感染性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，感染期間，sCD14-ST與細(xì)菌脂多糖結(jié)合，激活MyD88依賴性和TRIF依賴性信號通路，促進(jìn)多個炎細(xì)胞釋放，進(jìn)一步介導(dǎo)免疫反應(yīng)^［16］。sCD14-ST在各種微生物感染及炎癥反應(yīng)中表達(dá)量增加^［4］。本研究結(jié)果顯示，IE病人體內(nèi)血清sCD14-ST表達(dá)量顯著上升，說明sCD14-ST參與了IE的炎癥反應(yīng)，為進(jìn)一步研究sCD14-ST能否作為IE臨床治療的潛在標(biāo)志物提供了幫助。接受脊柱手術(shù)后的病人血清sCD14-ST、CRP及PCT水平均升高，在術(shù)后感染期間水平更高，血清PCT、CRP與sCD14-ST水平與手術(shù)持續(xù)時間呈正相關(guān)，PCT與sCD14-ST是病人脊柱手術(shù)后感染的潛在敏感和特異度診斷生物標(biāo)志物，可為IE的進(jìn)一步研究及診斷方法的開發(fā)提供幫助^［17］。本研究結(jié)果顯示，sCD14-ST與PCT、hs-CRP、WBC呈正相關(guān)。提示sCD14-ST可能與一般炎癥指標(biāo)共同參與IE的免疫反應(yīng)。預(yù)后不良組血清sCD14-ST、Flt3L水平較預(yù)后良好組均升高，表明sCD14-ST、Flt3L與病人的預(yù)后密切相關(guān)。ROC分析顯示，sCD14-ST預(yù)測IE病人預(yù)后的AUC為0.717，說明sCD14-ST在評估IE病人預(yù)后不良中有一定的價值，但作用機(jī)制尚未明確，需進(jìn)一步研究和探索。

Flt3L是一種細(xì)胞因子，可刺激早期造血，對多種血細(xì)胞、干細(xì)胞及前體細(xì)胞的分化增殖具有促進(jìn)作用，且與多種細(xì)胞因子存在協(xié)同作用，可提高免疫能力及造血功能^［18］。相關(guān)研究顯示，F(xiàn)lt3L在自身免疫性疾病中的炎癥部位高表達(dá)，可調(diào)節(jié)多種類型的樹突狀細(xì)胞（DC）數(shù)量發(fā)揮促炎作用，在疾病病程中具有重要的作用，可能成為治療疾病的新靶點(diǎn)^［19］。本研究結(jié)果顯示，IE病人Flt3L表達(dá)水平顯著升高，說明參與IE病人的免疫反應(yīng)，可能是通過調(diào)節(jié)DC數(shù)量促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生，具體調(diào)節(jié)過程需進(jìn)一步深入研究。相關(guān)研究顯示，非霍奇金淋巴瘤病人體內(nèi)血清Flt3L表達(dá)水平顯著升高，且與病人感染嚴(yán)重程度密切相關(guān)， Flt3L可能先于傳統(tǒng)指標(biāo)升高^［20］。Flt3L與IL-6、WBC呈正相關(guān)。表明Flt3L可促進(jìn)炎性因子的釋放，進(jìn)一步參與IE的免疫炎癥調(diào)節(jié)反應(yīng)。本研究ROC曲線顯示，sCD14-ST與Flt3L聯(lián)合診斷IE的AUC為0.876，顯著大于sCD14-ST單獨(dú)診斷的AUC（Z＝2.627，P＝0.009）及Flt3L單獨(dú)診斷的AUC（Z＝2.575，P＝0.01），表明聯(lián)合檢測sCD14-ST、Flt3L表達(dá)水平可為IE的臨床診斷提供重要價值。

綜上所述，IE病人血清sCD14-ST、Flt3L表達(dá)水平均顯著升高，預(yù)后不良組血清sCD14-ST、Flt3L水平高于預(yù)后良好組，聯(lián)合檢測sCD14-ST、Flt3L可應(yīng)用于IE病人的臨床診斷。由于本研究樣本量有限，且存在區(qū)域局限性，今后將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量及樣本范圍進(jìn)一步對sCD14-ST、Flt3L在IE病人發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行深入研究，以期為IE病人的臨床治療及預(yù)后提供依據(jù)。

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（本文編輯 薛妮）

基金項(xiàng)目 海南省衛(wèi)生健康行業(yè)科研項(xiàng)目（No.22A200236）

引用信息 韓小虎，李翠玲，李儒正，等.感染性心內(nèi)膜炎病人血清sCD14-ST、Flt3L水平變化及其與預(yù)后的關(guān)系［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2025，23（2）：270-273.