Research Progress of the Relationship between Ferroptosis and Atherosclerosis and Treatment by Traditional Chinese Medicine

MENG Xubing， MA Jingyu， ZHAO Fengting， LIN Feng

The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， Henan， China

Corresponding Author"" "MA Jingyu， E-mail： 13837105298@163.com

Keywords" atherosclerosis; ferroptosis; endothelial cells; macrophage; smooth muscle cells; traditional Chinese medicine; review

摘要" 鐵死亡是一種依賴于鐵的調(diào)節(jié)性細胞死亡形式，由鐵、抗氧化劑和脂質(zhì)代謝失衡引起。鐵死亡參與了多種疾病的調(diào)控，越來越多的研究表明，鐵死亡通過內(nèi)皮細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞參與動脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生發(fā)展過程，靶向鐵死亡可能是治療AS的新策略。中藥具有多成分、多靶點的優(yōu)勢。探討鐵死亡發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，綜述鐵死亡與AS的相關(guān)性及中藥靶向抑制鐵死亡的研究進展，以期為完善AS的發(fā)生機制并探索潛在治療靶點提供新思路。

關(guān)鍵詞" 動脈粥樣硬化；鐵死亡；內(nèi)皮細胞；巨噬細胞；平滑肌細胞；中藥；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.02.010

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的典型特征是大中動脈管壁脂質(zhì)沉積、纖維化和鈣化，最終導(dǎo)致心肌梗死、腦卒中、外周動脈等疾病發(fā)生^［1］。細胞鐵死亡作為一種受調(diào)節(jié)的死亡形式，典型特點是鐵沉積及脂質(zhì)過氧化物生成。鐵死亡已證實在腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和血液系統(tǒng)疾病等方面發(fā)揮著重要作用，進一步研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡通過影響關(guān)鍵細胞如內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、血管平滑肌細胞等參與AS的發(fā)生、發(fā)展過程。傳統(tǒng)中藥有多種活性成分、多種作用靶點的特點。深入挖掘中藥對鐵死亡的干預(yù)作用，可為探索AS的新療法提供理論依據(jù)。綜述鐵死亡的發(fā)生、調(diào)控機制、鐵死亡與AS相關(guān)性及中藥靶向抑制鐵死亡的研究進展，以期為尋找AS的治療靶點提供新思路。

1 鐵死亡的發(fā)生機制

2012年，Dixon團隊提出了一種新型調(diào)節(jié)性細胞死亡形式，并將其命名為鐵死亡。與其他類型的細胞死亡不同，發(fā)生鐵死亡的細胞主要表現(xiàn)為線粒體體積縮小、結(jié)構(gòu)完整性喪失和膜密度增加，無其他類型細胞死亡典型的細胞核及染色質(zhì)改變^［2］。鐵死亡的發(fā)生主要涉及細胞內(nèi)鐵過量、活性氧產(chǎn)生增多、抗氧化能力不足或缺失，導(dǎo)致特定膜脂質(zhì)發(fā)生過氧化。

1.1 細胞內(nèi)過量的鐵啟動鐵死亡

鐵死亡呈鐵依賴性，飲食中攝入的鐵與機體存儲、利用及排泄失衡導(dǎo)致鐵沉積。食物中的鐵經(jīng)消化系統(tǒng)中的生化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為Fe^3＋，與轉(zhuǎn)鐵蛋白形成復(fù)合體，之后與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1結(jié)合，F(xiàn)e^3＋被轉(zhuǎn)運至細胞核內(nèi)體。金屬還原酶3為還原劑，二價金屬離子轉(zhuǎn)運體1為載體，將Fe^3＋還原為Fe^2＋并穿過核內(nèi)體至細胞質(zhì)^［3］。細胞質(zhì)內(nèi)Fe^2＋流入不穩(wěn)定鐵池，也可存儲在鐵蛋白中，余下的鐵被氧化為Fe^3＋，通過主動介導(dǎo)鐵外流的鐵轉(zhuǎn)運蛋白1傳輸至細胞外。這一過程中的任何環(huán)節(jié)發(fā)生障礙均可導(dǎo)致鐵過載。過剩的鐵離子通過兩種途徑驅(qū)動脂質(zhì)過氧化：首先，鐵通過與過氧化氫發(fā)生芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，過氧化特定細胞膜上的脂質(zhì)，芬頓反應(yīng)是體內(nèi)羥自由基豐富的來源^［4-5］；其次，體內(nèi)多種鐵依賴性酶可催化脂質(zhì)過氧化^［6］，如12-脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）、15-LOX及細胞色素P450氧化還原酶等。

1.2 特定膜脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的核心

發(fā)生鐵死亡需要特定膜脂質(zhì)發(fā)生過氧化，防止脂質(zhì)過氧化物積聚的機制受損。芬頓反應(yīng)是體內(nèi)過量活性氧的主要來源，機體抗氧化系統(tǒng)受損導(dǎo)致活性氧增多。脂質(zhì)過氧化主要通過兩條途徑實現(xiàn)非酶依賴的自氧化方式和酶催化反應(yīng)。多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）由于具有較弱的碳氫鍵極易發(fā)生自氧化，游離的PUFA不具有本質(zhì)毒性，只有被酯化為膜磷脂并被氧化，致死性可體現(xiàn)^［7-8］。?；o酶A合成酶長鏈家族成員4和溶血磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶3可促進這一過程，是激活鐵死亡的關(guān)鍵酶^［9］。當細胞內(nèi)抗氧化能力不足或缺失時，自氧化過程在脂質(zhì)雙分子層內(nèi)實現(xiàn)鏈式傳播^［10］。酶促脂質(zhì)過氧化主要由脂氧合酶催化，LOX在部分反應(yīng)中與含鐵蛋白結(jié)合，發(fā)揮促進脂質(zhì)過氧化的作用^［11］。兩種方式均可導(dǎo)致細胞膜上脂質(zhì)分子受到氧化損傷，導(dǎo)致膜結(jié)構(gòu)破壞甚至細胞死亡。

2 鐵死亡其他調(diào)節(jié)機制

經(jīng)典的鐵死亡調(diào)控途徑為胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運體（cystine glutamate reverse transporter，system Xc-）/谷胱甘肽（glutathione，GSH）/谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）通路。system Xc-由兩個亞基組成，分別為溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）亞基及溶質(zhì)載體家族3成員2亞基，以1∶1將細胞內(nèi)谷氨酸與細胞外胱氨酸反向運輸。胱氨酸是GSH合成原料，GSH是GPX4的輔因子，GPX4是一種谷胱甘肽依賴性硒酶，與GSH協(xié)同發(fā)揮抗氧化作用，將有毒的過氧化物還原為水或無毒的醇，是控制磷脂雙分子層中脂質(zhì)過氧化的中心抑制劑^［12］。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，另外3種獨立于GPX4的機制也可調(diào)控鐵死亡。輔酶Q₁₀可清除脂質(zhì)過氧化物，同時自身發(fā)生氧化。鐵死亡抑制蛋白（ferroptosis suppressor protein，F(xiàn)SP）1可借助還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）完成輔酶Q₁₀的還原，保護機體免受脂質(zhì)過氧化物的影響^［13］。二氫乳酸脫氫酶是線粒體鐵死亡的抑制劑，通過將線粒體上輔酶Q₁₀還原，發(fā)揮類似于FSP1的作用抑制鐵死亡^［14］。三磷酸尿苷環(huán)化水解酶1（guanosine triphosphate cyclohydrolase 1，GCH1）/四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）是另一種抑制鐵死亡機制，BH4是一種親脂抗氧化劑，GCH1通過促進其生成預(yù)防脂質(zhì)過氧化^［15］。

3 鐵死亡在AS中的作用

3.1 內(nèi)皮細胞與鐵死亡

內(nèi)皮細胞功能障礙是AS發(fā)生的始動環(huán)節(jié)。內(nèi)皮細胞通透性改變使循環(huán)中低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）深入到內(nèi)皮下，體內(nèi)異常升高的鐵通過產(chǎn)生活性氧將LDL轉(zhuǎn)變?yōu)橛卸镜难趸偷兔芏戎鞍祝╫xidized low density lipoprotein，ox-LDL）。有研究表明，鐵死亡是調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能的重要環(huán)節(jié)^［16］。Bai等^［17］采用ox-LDL處理小鼠主動脈內(nèi)皮細胞（mouse aortic endothelial cells，MAEC），建立AS細胞模型，發(fā)現(xiàn)與經(jīng)鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin處理的MAEC類似，二者均可檢測到升高的GPX4、SLC7A11等特征性鐵死亡指標，表明ox-LDL可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞發(fā)生鐵死亡。鐵死亡抑制劑鐵抑素1（ferrostatin-1，F(xiàn)er-1）干預(yù)后，內(nèi)皮細胞鐵含量及脂質(zhì)過氧化物水平下降，活力提升，細胞死亡率降低，由此推斷，抑制鐵死亡緩解AS可能是通過改善內(nèi)皮細胞功能介導(dǎo)的。一項PM_2.5與鐵死亡之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)了內(nèi)皮細胞鐵死亡，經(jīng)PM_2.5處理的內(nèi)皮細胞出現(xiàn)鐵超載、GSH耗竭、SLC7A11表達上調(diào)等鐵死亡標志性改變，鐵死亡特異性抑制劑Fer-1和鐵螯合劑處理可逆轉(zhuǎn)這一變化^［18］。體內(nèi)實驗顯示，鐵死亡通過介導(dǎo)內(nèi)皮細胞損傷參與AS，內(nèi)皮祖細胞可改善內(nèi)皮功能障礙并降低AS風(fēng)險，在小鼠AS模型中，通過分析miR-199a-3p的表達、主動脈區(qū)域斑塊及血清促炎因子的水平，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮祖細胞釋放的細胞外囊泡可將miR-199a-3p轉(zhuǎn)運至內(nèi)皮細胞，抑制特異性蛋白1表達，減少了GSH消耗、活性氧產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化及內(nèi)皮細胞中鐵累積，抑制了內(nèi)皮細胞鐵死亡，延緩了AS發(fā)生^［19］。上述研究結(jié)果均表明，內(nèi)皮細胞可發(fā)生鐵死亡，調(diào)控內(nèi)皮細胞鐵死亡可能是防治AS的重要途徑。

3.2 巨噬細胞與鐵死亡

在不同環(huán)境刺激下，巨噬細胞極化為不同的表型，巨噬細胞極化參與了AS發(fā)生發(fā)展的全過程^［20］。其中，M1型主要發(fā)揮促炎作用，在斑塊壞死核心周圍聚集較多，加速AS發(fā)展^［21］。細胞內(nèi)鐵過量使活性氧產(chǎn)生與清除失衡，導(dǎo)致活性氧剩余，誘導(dǎo)M1表型巨噬細胞產(chǎn)生，且抗炎M2表型快速轉(zhuǎn)換為M1表型，炎癥反應(yīng)加重^［22］。一項體外實驗發(fā)現(xiàn)，與生理鹽水組比較，煤塵誘導(dǎo)的巨噬細胞死亡，鐵離子及丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量增加，GSH與氧化型谷胱甘肽比值降低，加入Fer-1后，以上數(shù)值明顯恢復(fù)；結(jié)果表明巨噬細胞發(fā)生鐵死亡，鐵死亡抑制劑可逆轉(zhuǎn)這一過程^［23］。一項研究應(yīng)用過量的鐵處理石棉環(huán)境下的巨噬細胞，觀察到巨噬細胞死亡增加，透射電鏡可見線粒體特有的鐵死亡形態(tài)學(xué)改變^［24］。巨噬細胞通過表面的清道夫受體，結(jié)合并吞噬ox-LDL，形成泡沫細胞。泡沫細胞可促進炎癥發(fā)生，增加脂質(zhì)攝取，從而形成斑塊壞死核心，增加斑塊不穩(wěn)定性^［25］。利用ox-LDL誘導(dǎo)巨噬細胞源性泡沫細胞死亡，與SLC7A11和GPX4水平降低有關(guān)，并且活性氧、MDA含量上升，為防止氧化的GSH減少，細胞內(nèi)鐵離子水平升高，表明泡沫細胞發(fā)生鐵死亡^［26］。AS后期，炎癥誘導(dǎo)巨噬細胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶，水解纖維帽中膠原纖維，導(dǎo)致纖維帽變薄，斑塊更易破損^［27］。

3.3 平滑肌細胞與鐵死亡

血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）是動脈的主要成分，通過產(chǎn)生細胞外基質(zhì)，維持動脈壁的穩(wěn)定和完整^［28］。VSMCs增殖并遷移到動脈內(nèi)膜中參與了AS斑塊的初始化形成。一項體外研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)抗氧化酶GPX3和GPX4表達，可提高GPX家族整體酶活性，通過抑制炎癥反應(yīng)通路及抗氧化作用，抑制VSMCs增殖^［29］。吸煙是AS的獨立危險因素，將原代大鼠VSMCs暴露于香煙提取物中，細胞發(fā)生死亡，死亡的細胞出現(xiàn)了GSH耗竭、GPX4失活等鐵死亡典型特征，F(xiàn)er-1與鐵螯合劑可抑制這一現(xiàn)象，維持細胞活力^［30］。因此推斷，吸煙導(dǎo)致AS發(fā)生，可能是由于VSMCs發(fā)生鐵死亡。鐵死亡過程產(chǎn)生的活性氧和脂質(zhì)過氧化物可影響VSMCs?；钚匝鯇?dǎo)致血管發(fā)生氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)VSMCs轉(zhuǎn)換為巨噬細胞樣表型，遷移到動脈內(nèi)膜內(nèi)，參與AS不穩(wěn)定斑塊的形成^［31］。高親電性的4-羥基壬烯醛和丙烯醛等脂質(zhì)過氧化的終產(chǎn)物可促使VSMCs過度自噬，導(dǎo)致VSMCs死亡增多，纖維帽變薄，從而使斑塊損傷破裂，加速AS發(fā)展^［32］。

4 中藥靶向抑制鐵死亡與防治AS

AS可歸屬于中醫(yī)學(xué)絡(luò)病范疇，以虛為病理基礎(chǔ)，痰、郁（瘀）、毒（熱）蘊結(jié)為標^［33］。齊錫友等^［34］研究提出，痰濁是AS發(fā)病的主要病理因素之一，也是病機轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。痰濁內(nèi)生、阻滯脈道，導(dǎo)致血液凝滯，留為瘀血，痰濁、瘀血參與AS的發(fā)病過程，表現(xiàn)為動脈內(nèi)膜增厚、血管管腔狹窄和局部斑塊形成。痰瘀互結(jié)閉封于斑塊之內(nèi)，形成“微型痰瘀毒”，最終導(dǎo)致易損斑塊潰爛、崩解而發(fā)病^［35］。中藥在痰、濁、瘀、熱、毒等方面辨證治療AS均取得了一定的療效^［36］。

4.1 四君子湯

四君子湯是健脾益氣的經(jīng)典方劑，由人參、白術(shù)、茯苓和甘草四味藥材組成。楊瑩等^［37］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)8周后的載脂蛋白E基因敲除（ApoE^-/-）小鼠，經(jīng)四君子湯灌胃后，與對照組相比，總膽固醇、三酰甘油、LDL水平降低，表明四君子湯可降低小鼠肝臟脂質(zhì)沉積，且血清Fe^2＋水平下降，GSH水平提高，肝臟組織中鐵死亡相關(guān)指標SLC7A11、GPX4 mRNA表達上升，提示四君子湯改善AS小鼠脂質(zhì)沉積的機制可能與抑制AS模型小鼠肝細胞鐵死亡相關(guān)。另有一項研究表明，應(yīng)用四君子湯治療后，小鼠肝臟氧化應(yīng)激指標有一定程度改善，且鐵死亡相關(guān)因子蛋白含量顯著下降，表明四君子湯可抑制肝臟細胞鐵死亡，從而影響AS小鼠肝臟脂質(zhì)沉積^［38］。

4.2 清脂化瘀顆粒

核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）是體內(nèi)維持氧化還原平衡的重要因子，氧化應(yīng)激過多時，Nrf2與Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）解離，之后細胞核中的抗氧化結(jié)合原件（antioxidant responsive element，ARE）與Nrf2結(jié)合，二者的結(jié)合體可發(fā)揮抗氧化作用^［39］。清脂化瘀顆粒由虎杖、炒黃芩、黃精、冬葵子、刺山柑果實及生蒲黃組成，具有清熱解毒化瘀的功效，通過調(diào)控Keap1/Nrf2/ARE信號通路介導(dǎo)的氧化損傷機制，提高GSH和SOD含量，降低MDA水平，降低Fe^2＋水平，減少AS斑塊形成^［40］。因此推測，清脂化瘀顆粒通過減少鐵蓄積及抗脂質(zhì)過氧化發(fā)揮抗AS作用。

4.3 二陳湯和桃紅四物湯

二陳湯和桃紅四物湯是化瘀祛痰的代表方劑，二陳湯由半夏、陳皮、茯苓、甘草組成，常用于治療由脾臟功能失常出現(xiàn)的痰濁之證，桃紅四物湯包括桃仁、紅花、當歸、川芎、赤芍和生地黃六味藥材，主要特點為化瘀生新，兩方共奏燥濕化痰、活血化瘀之功效。何信用等^［41］研究顯示，二陳湯和桃紅四物湯可降低與氧化應(yīng)激密切相關(guān)的基因還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1、前列腺素G/H合酶2（prostaglandin G/H synthase 2，PTGS2）mRNA和環(huán)氧合酶2蛋白表達水平，減少活性氧反應(yīng)；進一步研究發(fā)現(xiàn)，該藥可降低主動脈鐵蛋白重鏈（ferritin heavy chain，F(xiàn)TH）1表達，增加鐵死亡相關(guān)蛋白SLC7A11、GPX4 mRNA水平，動物實驗證實二陳湯和桃紅四物湯抗AS機制可能與抗氧化應(yīng)激和鐵死亡相關(guān)。

4.4 丹參酮ⅡA

脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致的肝臟內(nèi)脂質(zhì)沉積是AS發(fā)生發(fā)展的危險因素，在AS病變中，肝臟是最易受累的器官之一。丹參酮ⅡA來源于丹參，既往研究表明，丹參酮ⅡA通過降低活性氧及MDA產(chǎn)生、增強SOD及GSH活性平衡機體的氧化還原狀態(tài)^［42］。進一步觀察丹參酮ⅡA對ApoE^-/-小鼠肝臟脂質(zhì)沉積及鐵死亡相關(guān)蛋白表達的影響，結(jié)果顯示，與模型組相比，藥物組肝組織脂滴減少，脂肪變性程度減輕，GPX4、SLC7A11和FTH1蛋白及mRNA含量升高，且高劑量組效果優(yōu)于低劑量組，這一結(jié)果表明丹參酮ⅡA可減少小鼠肝臟脂質(zhì)沉積和脂質(zhì)過氧化，其機制可能與干預(yù)肝細胞鐵死亡相關(guān)蛋白有關(guān)^［43］。

4.5 其他中藥

阻斷鐵死亡可延緩AS進程，除上述中藥外，其他藥物也具有抑制鐵死亡的功效。由黃芪、丹參、川芎、赤芍和生地黃組成的清心解瘀方，通過抑制巨噬細胞鐵死亡，進而穩(wěn)定AS易損斑塊^［44］；化痰祛瘀方由黨參、絞股藍、黃芪、茯苓、郁金、法半夏、丹參、川芎、石菖蒲煎煮而成，可改善小鼠肝臟脂質(zhì)過氧化，降低P53蛋白表達，提高GPX4和system Xc-蛋白表達抑制鐵死亡，達到治療AS的目的^［45］。中醫(yī)藥品類豐富，以鐵死亡為靶點繼續(xù)深入探索有利于拓展其應(yīng)用。

5 小結(jié)與展望

鐵死亡作為一種新型的調(diào)節(jié)性細胞死亡方式，是目前研究的熱點。本研究簡述了鐵死亡發(fā)生的相關(guān)機制，總結(jié)了鐵死亡與AS病理過程中內(nèi)皮細胞、巨噬細胞及平滑肌細胞3種關(guān)鍵細胞的相關(guān)性及中藥靶向抑制鐵死亡的研究進展。AS領(lǐng)域中關(guān)于鐵死亡的研究處于早期階段，鐵死亡介導(dǎo)AS的具體通路及相關(guān)藥物作用靶點尚未明確，將鐵死亡與AS結(jié)合研究，可能為治療該病提供新方法。中藥抗氧化應(yīng)激的體內(nèi)外研究數(shù)據(jù)豐富，但具體研究中藥-氧化應(yīng)激-鐵死亡相對較少，深入探討內(nèi)皮細胞、巨噬細胞及平滑肌細胞之間的相互作用機制可能是中藥干預(yù)AS疾病的新思路、新方法。

參考文獻：

［1］ LIBBY P，BURING J，BADIMóN L，et al.Atherosclerosis［J］.Nature Reviews Disease Primers，2019，5：1-18.

［2］ DIXON S J，LEMBERG K M，LAMPRECHT M R，et al.Ferroptosis：an iron-dependent form of nonapoptotic cell death［J］.Cell，2012，149（5）：1060-1072.

［3］ EL HOUT M，DOS SANTOS L，HAMA? A，et al.A promising new approach to cancer therapy：targeting iron metabolism in cancer stem cells［J］.Seminars in Cancer Biology，2018，53：125-138.

［4］ SHAH R，SHCHEPINOV M S，PRATT D A.Resolving the role of lipoxygenases in the initiation and execution of ferroptosis［J］.ACS Central Science，2018，4（3）：387-396.

［5］ FRENETTE M，SCAIANO J C.Evidence for hydroxyl radical generation during lipid（linoleate） peroxidation［J］.Journal of the American Chemical Society，2008，130（30）：9634-9635.

［6］ CLEMENTE L P，RABENAU M，TANG S，et al.Dynasore blocks ferroptosis through combined modulation of iron uptake and inhibition of mitochondrial respiration［J］.Cells，2020，9（10）：2259.

［7］ CHEN D L，CHU B，YANG X，et al.iPLA2β-mediated lipid detoxification controls p53-driven ferroptosis independent of GPX4［J］.Nature Communications，2021，12（1）：3644.

［8］ YANG W S，KIM K J，GASCHLER M M，et al.Peroxidation of polyunsaturated fatty acids by lipoxygenases drives ferroptosis［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2016，113（34）：E4966-E4975.

［9］ DOLL S，PRONETH B，TYURINA Y Y，et al.ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition［J］.Nature Chemical Biology，2017，13（1）：91-98.

［10］"""""" STOCKWELL B R.Ferroptosis turns 10：Emerging mechanisms，physiological functions，and therapeutic applications［J］.Cell，2022，185（14）：2401-2421.

［11］"""""" CONRAD M，PRATT D A.The chemical basis of ferroptosis［J］.Nature Chemical Biology，2019，15（12）：1137-1147.

［12］"""""" FORCINA G C，DIXON S J.GPX4 at the crossroads of lipid homeostasis and ferroptosis［J］.Proteomics，2019，19（18）：e1800311.

［13］"""""" DOLL S，F(xiàn)REITAS F P，SHAH R，et al.FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor［J］.Nature，2019，575（7784）：693-698.

［14］"""""" MAO C，LIU X G，ZHANG Y L，et al.DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer［J］.Nature，2021，593（7860）：586-590.

［15］"""""" KRAFT V A N，BEZJIAN C T，PFEIFFER S，et al.GTP cyclohydrolase 1/tetrahydrobiopterin counteract ferroptosis through lipid remodeling［J］.ACS Central Science，2020，6（1）：41-53.

［16］"""""" BOSSEBOEUF E，RAIMONDI C.Signalling，metabolic pathways and iron homeostasis in endothelial cells in health，atherosclerosis and Alzheimer's disease［J］.Cells，2020，9（9）：2055.

［17］"""""" BAI T，LI M X，LIU Y F，et al.Inhibition of ferroptosis alleviates atherosclerosis through attenuating lipid peroxidation and endothelial dysfunction in mouse aortic endothelial cell［J］.Free Radical Biology and Medicine，2020，160：92-102.

［18］"""""" WANG Y，TANG M.PM_2.5 induces ferroptosis in human endothelial cells through iron overload and redox imbalance［J］.Environmental Pollution，2019，254：112937.

［19］"""""" LI L，WANG H N，ZHANG J，et al.Effect of endothelial progenitor cell-derived extracellular vesicles on endothelial cell ferroptosis and atherosclerotic vascular endothelial injury［J］.Cell Death Discovery，2021，7（1）：235.

［20］"""""" HANSSON G K，HERMANSSON A.The immune system in atherosclerosis［J］.Nature Immunology，2011，12（3）：204-212.

［21］"""""" LIN P，JI H H，LI Y J，et al.Macrophage plasticity and atherosclerosis therapy［J］.Frontiers in Molecular Biosciences，2021，8：679797.

［22］"""""" KRONER A，GREENHALGH A D，ZARRUK J G，et al.TNF and increased intracellular iron alter macrophage polarization to a detrimental M1 phenotype in the injured spinal cord［J］.Neuron，2014，83（5）：1098-1116.

［23］"""""" 劉太陽，孫岳，寶瑞，等.鐵死亡參與煤塵誘導(dǎo)小鼠巨噬細胞損傷作用的研究［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2022，49（2）：317-323.

［24］"""""" ITO F，YANATORI I，MAEDA Y，et al.Asbestos conceives Fe（Ⅱ）-dependent mutagenic stromal milieu through ceaseless macrophage ferroptosis and β-catenin induction in mesothelium［J］.Redox Biology，2020，36：101616.

［25］"""""" CHISTIAKOV D A，MELNICHENKO A A，MYASOEDOVA V A，et al.Mechanisms of foam cell formation in atherosclerosis［J］.Journal of Molecular Medicine（Berlin，Germany），2017，95（11）：1153-1165.

［26］"""""" 劉洋，孫岳，楊安寧，等.鐵死亡參與高脂飲食誘導(dǎo)的ApoE^-/-小鼠動脈粥樣硬化及ox-LDL誘導(dǎo)的泡沫細胞形成過程［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2021，37（5）：585-590.

［27］"""""" MOORE K J，TABAS I.Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis［J］.Cell，2011，145（3）：341-355.

［28］"""""" LIU Y X，YUAN P Z，WU J H，et al.Lipid accumulation and novel insight into vascular smooth muscle cells in atherosclerosis［J］.Journal of Molecular Medicine（Berlin，Germany），2021，99（11）：1511-1526.

［29］"""""" MATHEW O P，RANGANNA K，MILTON S G.Involvement of the antioxidant effect and anti-inflammatory response in butyrate-inhibited vascular smooth muscle cell proliferation［J］.Pharmaceuticals（Basel，Switzerland），2014，7（11）：1008-1027.

［30］"""""" YOSHIDA M，MINAGAWA S，ARAYA J，et al.Involvement of cigarette smoke-induced epithelial cell ferroptosis in COPD pathogenesis［J］.Nature Communications，2019，10（1）：3145.

［31］"""""" YANG Z，SHI J H，CHEN L，et al.Role of pyroptosis and ferroptosis in the progression of atherosclerotic plaques［J］.Frontiers in Cell and Developmental Biology，2022，10：811196.

［32］"""""" HILL B G，HABERZETTL P，AHMED Y，et al.Unsaturated lipid peroxidation-derived aldehydes activate autophagy in vascular smooth-muscle cells［J］.Biochemical Journal，2008，410（3）：525-534.

［33］"""""" 栗洪娟，王麗媛，丁元慶.絡(luò)病理論與頸動脈粥樣硬化病機相關(guān)研究的現(xiàn)狀［C］.上海：第九屆國際絡(luò)病學(xué)大會論文集，2013：418-420.

［34］"""""" 齊錫友，董致郅，謝春榮.從病因病機談頸動脈粥樣硬化與痰濁的關(guān)系［J］.北京中醫(yī)藥，2012，31（6）：480-481.

［35］"""""" 張金生.關(guān)于構(gòu)建易損斑塊中醫(yī)病理機制——“微型毒瘀痰”理論的思考［J］.中國中藥雜志，2011，36（19）：2744-2746.

［36］"""""" 楊平，宋囡，賈連群，等.從“汁沫與血相摶”論線粒體功能障礙與動脈粥樣硬化［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2020，38（10）：55-58.

［37］"""""" 楊瑩，王群，王瑩，等.四君子湯通過miR-375/xCT/GPX4途徑改善ApoE^-/-動脈粥樣硬化小鼠肝臟脂質(zhì)沉積的分子機制［J］.時珍國醫(yī)國藥，2022，33（12）：2868-2870.

［38］"""""" 王杰，賈連群，宋囡，等.四君子湯通過鐵死亡途徑改善動脈粥樣硬化小鼠肝臟脂質(zhì)沉積［J］.解剖科學(xué)進展，2021，27（1）：75-78.

［39］"""""" WU Y，SONG F，LI Y D，et al.Acacetin exerts antioxidant potential against atherosclerosis through Nrf2 pathway in ApoE^-/- Mice［J］.Journal of Cellular and Molecular Medicine，2021，25（1）：521-534.

［40］"""""" 蔡婉，周華，葛文，等.清脂化瘀顆粒調(diào)控Keap-1/Nrf2/ARE介導(dǎo)的氧化損傷抗動脈粥樣硬化的作用及機制研究［J］.陜西中醫(yī)，2022，43（2）：166-169.

［41］"""""" 何信用，王俊巖，宋囡，等.二陳湯合桃紅四物湯調(diào)控p53/SLC7A11介導(dǎo)的氧損傷及鐵死亡抗動脈粥樣硬化的作用及機制研究［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2020，35（5）：2344-2348.

［42］""nbsp;""" YANG G L，JIA L Q，WU J，et al.Effect of tanshinone ⅡA on oxidative stress and apoptosis in a rat model of fatty liver［J］.Experimental and Therapeutic Medicine，2017，14（5）：4639-4646.

［43］"""""" 吳瑤，宋囡，賈連群，等.丹參酮ⅡA對ApoE^-/-小鼠肝臟脂質(zhì)沉積及鐵死亡相關(guān)蛋白表達的影響［J］.中國病理生理雜志，2020，36（7）：1261-1268.

［44］"""""" 賴潤民，劉啟予，鞠建慶，等.清心解瘀方調(diào)控巨噬細胞穩(wěn)定動脈粥樣硬化易損斑塊的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2021，19（19）：3263-3267.

［45］"""""" 吳瑤，宋囡，賈連群，等.化瘀祛痰方對載脂蛋白E基因敲除小鼠肝臟脂質(zhì)過氧化及p53、GPX4、xCT表達的影響［J］.中醫(yī)雜志，2020，61（18）：1633-1638.

（本文編輯 薛妮）

基金項目 河南省高等學(xué)校重點科研項目（No.23A320065）

通訊作者 麻京豫，E-mail：13837105298@163.com

引用信息 孟徐兵，麻京豫，趙鳳婷，等.鐵死亡與動脈粥樣硬化關(guān)系及中藥治療的研究進展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2025，23（2）：228-232.