摘要：為分析含菊花組方的用藥規(guī)律及其核心組合藥物的藥理活性，對(duì)含菊花方劑進(jìn)行用藥頻次、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法構(gòu)建核心組合藥物的“中藥-關(guān)鍵靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)。利用預(yù)測(cè)結(jié)果，采用體外細(xì)胞模型評(píng)價(jià)菊花藥物組合的藥理作用。共得到含菊花組方92首，涉及藥物212味，使用頻次≥10的中藥32味；關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示菊花-甘草組合的支持度和置信度最高，其次依次為菊花-甘草-荊芥、菊花-甘草-荊芥-川芎、菊花-甘草-荊芥-川芎-防風(fēng)組合。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析顯示，菊花-甘草組合用藥可治療腫瘤、消化系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。體外細(xì)胞活性研究顯示，菊花-甘草藥物組合對(duì)一氧化氮的抑制率優(yōu)于單味藥物。與菊花單味藥物相比，組合用藥活性更為顯著，體現(xiàn)了中醫(yī)臨床用藥配伍的科學(xué)性。

關(guān)鍵詞：菊花；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；活性驗(yàn)證

中圖分類號(hào)：R285""" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A""" 文章編號(hào)：1002-4026（2025）01-0001-08

開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)志碼（OSID）：

DOI：10.3976/j.issn.1002-4026.20240051【藥理與毒理】

收稿日期：2024-04-03

基金項(xiàng)目：山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2021CXGC010508）；齊魯工業(yè)大學(xué)（山東省科學(xué)院） 重大新專項(xiàng)（2022JBZ02-04）；山東省泰山學(xué)者項(xiàng)目（tstp20221138）；山東省重點(diǎn)扶持區(qū)域引進(jìn)急需緊缺人才項(xiàng)目

作者簡(jiǎn)介：孫京甜（1997—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幓钚猿煞址蛛x及質(zhì)量評(píng)價(jià)方法。E-mail：jingtiansun0120@163.com，Tel：19854196316

*通信作者，董紅敬（1986—），女，博士，副研究員，研究方向?yàn)橹兴幩幮С煞旨百|(zhì)量評(píng)價(jià)。E-mail：donghongjing_2006@163.com，Tel：13361055730

Exploring the medication rule of Chrysanthemum morifolium Ramat. and

investigating the synergistic pharmacological activity of core combination herbs

SUN Jingtian1，2，3， LIU Feng 1，2，3， ZHANG Zhe1，ZHANG Yufu4， MA Xinhui1，2，3， LI Qingjun1，" WANG Xiao1，2，3， DONG Hongjing1，2，3*

（1.College of" Pharmacy， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250355; 2. Key Laboratory for Applied

Technology of Sophisticated Analytical Instruments of Shandong Province， Shandong Analysis and Test Center， Qilu University

of Technology （Shandong Academy of Sciences）， Jinan 250014， China; 3. Key Laboratory for Natural Active Pharmaceutical

Constituents Research in Universities of Shandong Province， College of Pharmacy， Qilu University of Technology

（Shandong Academy of Sciences）， Jinan 250014， China;4.Shandong Boda Medical Products Co.，Ltd.， Heze 274300， China）

Abstract∶To explore the medication rule and pharmacological activity of the core combination of chrysanthemi flos，the drug frequency， complex network and association rules of Chrysanthemum prescriptions were analyzed. The network pharmacology research method was used to construct the \"herbs-key target-disease\" of core combination drugs. Combined with the forecast results， an in vitro cell model was used to evaluate the pharmacological effects of chrysanthemi flos drug combinations. A total of 92 prescriptions containing chrysanthemi flos were obtained， involving 212 herbs， and 32 herbs with frequency greater than or equal to 10.The association rules showed that the sustain and confidence degree of chrysanthemi flos-Glycyrrhizae radix et rhizoma were the highest， and chrysanthemi flos-glycyrrhizae radix et rhizoma-schizonepetae herba， chrysanthemi flos-glycyrrhizae radix et rhizoma-schizonepetae herba-chuanxiong rhizoma， chrysanthemi flos-glycyrrhizae radix et rhizome-schizonepetae herba-chuanxiong rhizome-saposhnikoviae radix were next to each other， respectively. Network pharmacology analysis showed that the core drug combination of chrysanthemi flos-glycyrrhizae radix et rhizoma could treat tumors， digestive system diseases， nervous system diseases and other diseases. In vitro cell activity study showed that the combination of chrysanthemi flos and glycyrrhizae radix et rhizoma had a better inhibition rate on NO levels than the single drug. Compared with the single use of chrysanthemi flos， the combination of drugs showed more significantactivity， reflecting the scientificity of compatibility of TCM in clinic.

Key words∶flos of Chrysanthemum

morifolium Ramat.; data mining; medication rule; network pharmacology; biological validation

菊花是菊科植物菊（Chrysanthemum morifolium Ramat.）的干燥頭狀花序，味甘、苦，微寒，具有散風(fēng)清熱、平肝明目、清熱解毒的功效［1］?，F(xiàn)代研究表明菊花具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)心血管等多種藥理作用［2］。中醫(yī)臨床上菊花多以復(fù)方用藥，通過(guò)配伍用藥能夠增強(qiáng)藥物的療效，例如菊花-枸杞子配伍具有顯著的延緩衰老和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等活性［3］。因此，系統(tǒng)梳理菊花的用藥規(guī)律，挖掘其核心藥物組合，對(duì)菊花大健康產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。

《中華醫(yī)典》［4］收錄了千余種中醫(yī)學(xué)古籍，是至今為止規(guī)模最為宏大的中醫(yī)類電子叢書。本文以《中華醫(yī)典》中含菊花的處方為基礎(chǔ)，分析含菊花組方的用藥規(guī)律，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)及體外細(xì)胞活性評(píng)價(jià)方法探究含菊花組方的潛在用途及其組方用藥優(yōu)勢(shì)，旨在為含菊花復(fù)方的開(kāi)發(fā)和利用提供理論基礎(chǔ)，并推動(dòng)其開(kāi)發(fā)和利用。

1" 材料與方法

1.1" 儀器與試劑

HF90型CO2培養(yǎng)箱（上海力申科學(xué)儀器有限公司）；Spark型多功能酶標(biāo)儀（瑞士Tecan公司）。

RAW264.7細(xì)胞株（中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院細(xì)胞資源中心）；脂多糖（LPS，Sigma公司）；DMEM高糖培養(yǎng)基（Gibco 公司）；一氧化氮（NO）試劑盒（碧云天生物科技有限公司）；胎牛血清（FBS）（Biological Industries公司）；DMSO（北京索萊寶科技有限公司）；磷酸緩沖溶液（PBS，武漢塞維爾生物科技有限公司）；青霉素-鏈霉素（Gibco公司）；噻唑藍(lán)（MTT，索萊寶科技有限公司）。

1.2" 數(shù)據(jù)來(lái)源、數(shù)據(jù)篩選及處理

基于《中華醫(yī)典》第五版數(shù)據(jù)庫(kù)，以“菊花”為關(guān)鍵詞，查找明確含有“菊花”的中藥復(fù)方。

將給藥方式為“口服的中藥復(fù)方”納入分析范圍。根據(jù)《中國(guó)藥典》2020版以及《中華本草》來(lái)規(guī)范各處方的中藥名稱［1，5］。如當(dāng)歸尾規(guī)范為當(dāng)歸，甘菊花規(guī)范為菊花，白花蛇規(guī)范為金錢白花蛇等。

1.3" 用藥規(guī)律分析

將篩選并規(guī)范好的中藥復(fù)方錄入Excel表格中，插入數(shù)據(jù)透視表以統(tǒng)計(jì)中藥的出現(xiàn)頻次，借助SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。綜合用藥頻次、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)以及關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果，篩選出核心組合藥物。

1.4" 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

通過(guò)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)［6］獲取核心藥物組合的藥物靶點(diǎn)，采用String數(shù)據(jù)庫(kù)［7］查詢靶點(diǎn)蛋白對(duì)應(yīng)的基因名稱；借助CTD數(shù)據(jù)庫(kù)［8］預(yù)測(cè)藥物靶點(diǎn)的現(xiàn)代藥理作用；通過(guò)Excel中的數(shù)據(jù)透視表統(tǒng)計(jì)靶點(diǎn)的出現(xiàn)頻次，得到出現(xiàn)頻次高的關(guān)鍵靶點(diǎn)，利用Excel使關(guān)鍵靶點(diǎn)與疾病相互映射，利用Cytoscape軟件構(gòu)建“中藥-關(guān)鍵靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)分析該拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)特征，揭示藥-靶-病的內(nèi)在關(guān)系；采用String數(shù)據(jù)庫(kù)獲取關(guān)鍵靶點(diǎn)的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)（PPI），進(jìn)一步篩選核心靶點(diǎn)，并基于DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)［9］對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行GO富集分析及KEGG通路富集分析。

1.5" 一氧化氮抑制活性評(píng)價(jià)

取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期巨噬細(xì)胞RAW264.7，將細(xì)胞濃度調(diào)整為1.0×106 mL-1，每孔100 μL接種于96孔板中，置于恒溫37 ℃、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h。實(shí)驗(yàn)組中分別加入含不同濃度樣品溶液的DMEM高糖培養(yǎng)基100 μL（含200 ng/mL LPS和5%FBS）；空白組加入等體積含5% FBS的DMEM高糖培養(yǎng)基；模型組加入等體積含5% FBS和200 ng/mL LPS的DMEM高糖培養(yǎng)基，每組各接種5孔后，于恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。24 h后，取50 μL上清液于96孔板中，按照NO試劑盒說(shuō)明書測(cè)定上清液中NO的含量。

2" 結(jié)果

2.1" 復(fù)方數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及用藥頻次分析

統(tǒng)計(jì)獲得含菊花組方92首，涉及212味中藥，使用頻次≥10的中藥有32味（表1），屬于高頻藥物。其中，出現(xiàn)頻次排名前10的有菊花、甘草、防風(fēng)、川芎、當(dāng)歸、荊芥、黃芩、蒺藜、黃連和羌活

，頻次總和為391次，占比33.94%。

2.2" 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

將數(shù)據(jù)整理成Y和N的格式，即復(fù)方中含有這味中藥標(biāo)記為Y，不含則標(biāo)記為N。借助SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，以Excel源的格式導(dǎo)入數(shù)據(jù)，連接數(shù)據(jù)節(jié)點(diǎn)與類型節(jié)點(diǎn)，在類型節(jié)點(diǎn)中選擇角色為任意，測(cè)量為標(biāo)記，勾選僅顯示true值按鈕，顯示最大鏈接數(shù)設(shè)置為46，“強(qiáng)鏈接下限”為20，“弱鏈接上限”為5，根據(jù)鏈接大小顯示“強(qiáng)”“正常”“弱”類型進(jìn)行繪圖，形成菊花組方的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（圖1）；其中，連線的粗細(xì)程度代表兩種藥物在復(fù)方中同時(shí)出現(xiàn)的頻次。圖1顯示，菊花、甘草、防風(fēng)、當(dāng)歸的相關(guān)性較強(qiáng)，在菊花組方中經(jīng)常配合使用。選擇關(guān)聯(lián)中的Apriori算法，將Apriori節(jié)點(diǎn)與類型節(jié)點(diǎn)相連接，使用預(yù)定義角色，選擇最低條件支持度10%，最小規(guī)則置信度80%，最大前項(xiàng)數(shù)為5，對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。根據(jù)Apriori算法，一共產(chǎn)生1 405條規(guī)則，主要的關(guān)聯(lián)規(guī)則見(jiàn)表2～表5。

2.3" 現(xiàn)代藥理活性挖掘

綜合分析數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，發(fā)現(xiàn)菊花-甘草配伍組合出現(xiàn)頻次較高，為最為常用的核心藥物組合，為挖掘菊花和甘草組合用藥的現(xiàn)代藥理作用，采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)對(duì)其進(jìn)行了深層次探究。

通過(guò)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得菊花、甘草的藥物靶點(diǎn)，建立藥物靶點(diǎn)庫(kù)，并借助String數(shù)據(jù)庫(kù)將靶點(diǎn)蛋白規(guī)范成基因名稱；采用CTD數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)現(xiàn)代藥理作用，共有681個(gè)與靶點(diǎn)相關(guān)的疾病，根據(jù)靶點(diǎn)數(shù)目進(jìn)行排序，將前10個(gè)疾病與其對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)相互映射，借助Excel中的數(shù)據(jù)透視表插件，分析并選擇出現(xiàn)頻次較高的靶點(diǎn)作為關(guān)鍵靶點(diǎn)，共篩選出52個(gè)。

將菊花和甘草的關(guān)鍵靶點(diǎn)與疾病相互映射，借助Cytoscape軟件構(gòu)建“中藥-關(guān)鍵靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)（圖2），網(wǎng)絡(luò)共包含64個(gè)節(jié)點(diǎn)，616條網(wǎng)線。拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)中的紅色三角形節(jié)點(diǎn)代表疾病，紫色V形節(jié)點(diǎn)代表靶點(diǎn)，綠色圓形節(jié)點(diǎn)表示藥物名稱。

基于String數(shù)據(jù)庫(kù)分析關(guān)鍵靶點(diǎn)的蛋白相互作用關(guān)系，建立PPI網(wǎng)絡(luò)，置信度設(shè)置為0.4，通過(guò)Cytoscape軟件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化（圖3），分析PPI網(wǎng)絡(luò)，節(jié)點(diǎn)的大小和顏色深淺表示Degree值的高低，其中，AKT1、IL6、TP53是Degree值前3的靶點(diǎn)蛋白。

通過(guò)DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行關(guān)鍵靶點(diǎn)的GO富集分析和KEGG通路富集分析（圖4、圖5）。GO富集分析包括生物過(guò)程（biological process）、細(xì)胞組分（cellular component）、和分子功能（molecular function）3個(gè)部分。其中，關(guān)鍵靶點(diǎn)富集的生物過(guò)程條目包括RNA聚合酶II啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控（positive regulation of transcription from RNA polymerase II promoter）、凋亡負(fù)調(diào)控（negative regulation of apoptotic process）、細(xì)胞增殖正調(diào)控（positive regulation of cell proliferation）等；細(xì)胞組分條目包括細(xì)胞核（nucleus）、細(xì)胞質(zhì)（cytoplasm）、胞液（cytosol）等；分子功能條目包括蛋白質(zhì)結(jié)合（protein binding）、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合（transcription factor binding）、蛋白激酶結(jié)合（protein kinase binding）等。KEGG通路富集分析結(jié)果顯示，關(guān)鍵靶點(diǎn)主要富集于癌癥通路（pathways in cancer）、HIF-1信號(hào)通路（HIF-1 signaling pathway）、PI3K-Akt 信號(hào)通路（PI3K-Akt signaling pathway）等。

2.4" 核心組合藥物對(duì)巨噬細(xì)胞一氧化氮生成的影響

一氧化氮（NO）是體內(nèi)一種重要的信使分子，參與機(jī)體內(nèi)的多種生理、病理過(guò)程，例如病毒感染、炎癥、癌癥、神經(jīng)退行性疾病等過(guò)程［10-11］。為了探討篩選得到的組合用藥的優(yōu)勢(shì)，采用LPS誘導(dǎo)RAW264.7細(xì)胞模型，比較了組合藥物（菊花-甘草）及各單味藥物（甘草、菊花）對(duì)NO的抑制率（圖6）。在質(zhì)量濃度為0.25 mg·mL-1和

0.5 mg·mL-1時(shí)，菊花-甘草藥物組合對(duì)NO的抑制率優(yōu)于單味藥物。當(dāng)質(zhì)量濃度由0.5 mg·mL-1提高至1.0 mg·mL-1時(shí)，單味藥物對(duì)NO的抑制率隨質(zhì)量濃度提高而升高，而菊花-甘草配伍用藥的抑制率呈先緩慢上升后緩慢下降的趨勢(shì)，表明在適當(dāng)質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，菊花-甘草藥物組合可減少RAW264.7巨噬細(xì)胞的NO釋放量；當(dāng)超過(guò)一定質(zhì)量濃度范圍，菊花的寒性受到甘草的“甘以緩之”影響，使其功效減弱，避免過(guò)分損傷細(xì)胞，體現(xiàn)了菊花-甘草配伍用藥治療的優(yōu)勢(shì)。

圖6" 藥物對(duì)NO的抑制率

Fig.6" Inhibition rate of drug on NO

3" 討論

從用藥頻次統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，甘草在菊花組方中出現(xiàn)的頻次較高。甘草味甘、性平，微涼，具有補(bǔ)氣益中、緩急止痛、清熱解毒等功效，用作風(fēng)熱感冒、解藥毒、食物中毒等；菊花味苦性寒，能清肝熱、平肝養(yǎng)，用作風(fēng)熱感冒，瘡癰腫毒；菊花與甘草聯(lián)用，具有清肝火、明目、清熱解毒、潤(rùn)肺止咳等功效。甘草可增強(qiáng)菊花清熱解毒的功效，還可發(fā)揮甘緩護(hù)胃的功效，緩和菊花苦寒對(duì)脾胃的影響。

根據(jù)用藥模式可知，菊花-甘草、菊花-甘草-荊芥、菊花-甘草-荊芥-川芎、菊花-甘草-荊芥-川芎-防風(fēng)分別是4類組合中支持度最高的組合。菊花具有散風(fēng)清熱、平肝明目、清熱解毒之功效，主要治療頭痛、眩暈、目赤、心胸?zé)?、疔瘡、腫毒等癥［1］；甘草具有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥等功效，甘草可抗炎、抗氧化、抗癌、抗病毒、抗?jié)?、解痙、保肝、祛痰和增強(qiáng)記憶力等［12］；荊芥具有解表散風(fēng)、透疹、消瘡之功效，常用于抗病毒、抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、抗菌、止血等［13］；川芎能活血行氣、祛風(fēng)止痛，臨床用于胸痹脅痛、腹痛、跌打腫痛、頭痛痹痛、閉經(jīng)痛經(jīng)等癥［14］；防風(fēng)有祛風(fēng)解表，勝濕止痛，止痙的功效，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等藥理活性［15］。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析結(jié)果顯示，菊花、甘草可作用的靶點(diǎn)主要與腫瘤（neoplasms）、消化系統(tǒng)疾病（digestive system diseases）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。╪ervous system disease）等相關(guān)。研究表明，菊花多糖對(duì)人體肝癌HepG-2細(xì)胞的增殖具有顯著的抑制作用［16］。菊花中的β-欖香烯可在體外促進(jìn)HepG2細(xì)胞的凋亡，主要通過(guò)上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3、下調(diào)NF-κB［17-18］。甘草素可抑制肺腺癌細(xì)胞增值，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，提升化療敏感性，其作用機(jī)制可能與上調(diào)miR-216b-5p表達(dá)、抑制mTOR信號(hào)通路有關(guān)［19］。甘草可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、抑制炎癥、抑制氧化應(yīng)激、修復(fù)損傷組織等方式，治療神經(jīng)退行性疾病或腦損傷疾?。?0］。

通過(guò)分析“中藥-關(guān)鍵靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)核心中藥對(duì)菊花-甘草主要是通過(guò)作用于AKT1、IL6、TP53等關(guān)鍵靶點(diǎn)以治療腫瘤、消化系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多種疾病，而甘草能作用于STAT3、SIRT1、ITGB2等特有靶點(diǎn)，菊花能作用于ABCC2、IGF1R等特有靶點(diǎn)，體現(xiàn)了中藥配伍的重要性。KEGG通路富集分析顯示，菊花甘草藥對(duì)主要通過(guò)調(diào)節(jié)癌癥通路（pathways in cancer）、HIF-1信號(hào)通路（HIF-1 signaling pathway）、PI3K-Akt信號(hào)通路（PI3K-Akt signaling pathway）等通路治療疾病。在許多腫瘤中，缺氧導(dǎo)致HIF-1α的表達(dá)上調(diào)，這與血管生成增加、腫瘤發(fā)生以及不良癌癥預(yù)后等相關(guān)［21］。研究表明，PI3K-Akt信號(hào)通路的激活可以在低氧干預(yù)下有效促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖過(guò)程［22］。

通過(guò)分析菊花-甘草藥物組合對(duì)RAW264.7細(xì)胞NO釋放量的影響，發(fā)現(xiàn)在一定濃度范圍內(nèi)，菊花-甘草藥物組合具有較單味藥物更強(qiáng)的藥效，體現(xiàn)出甘草“增強(qiáng)藥效”的作用；當(dāng)濃度高于一定范圍，菊花-甘草藥物組合的抑制率呈現(xiàn)平緩趨勢(shì)，體現(xiàn)出甘草“緩和藥性”的作用，以其溫性緩和菊花之寒性，體現(xiàn)了菊花和甘草并用的必要性以及配伍的科學(xué)性，表明中藥方劑及中藥組合用藥并非簡(jiǎn)單的機(jī)械相加，而是相輔相成又各司其職。本研究為含菊花的傳統(tǒng)復(fù)方的開(kāi)發(fā)和利用提供了理論基礎(chǔ)，對(duì)推動(dòng)含菊花組方大健康產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和利用具有重要的意義。同時(shí)，本研究為其他同類中藥的配伍提效研究提供了思路。

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