【摘要】 家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常見的遺傳代謝性疾病，主要特征是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）異常升高，可表現(xiàn)為角膜弓、黃色瘤等癥狀。長(zhǎng)期高水平的LDL-C會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的風(fēng)險(xiǎn)。FH患者早發(fā)ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)較高，純合型的FH病情更為嚴(yán)重。全球FH的流行率逐漸受到重視，但診斷和治療仍存在不足。借著《2023年中國(guó)血脂管理指南》的發(fā)布，本文主要比較了國(guó)內(nèi)外關(guān)于FH篩查、診斷的不同，用于強(qiáng)調(diào)篩查血脂情況的重要性，并建議早期識(shí)別FH患者。同時(shí)，基因檢測(cè)也被推薦，不僅限于少數(shù)基因，還應(yīng)包含其他相關(guān)基因或全基因組檢測(cè)。此外，本文也比較了不同指南對(duì)于FH患者LDL-C控制管理水平的差異，以及對(duì)于不同LDL-C劃分的ASCVD危險(xiǎn)因素新要素；比較了不同指南在飲食、生活方式、藥物控制等方面的差別，指出國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)為他汀類藥物是主要的降脂藥物，聯(lián)合應(yīng)用尤為重要，但對(duì)于最大劑量后LDL-C控制未達(dá)標(biāo)的患者國(guó)際血脂護(hù)理指南有一定更新。同時(shí)，對(duì)于純合型FH（HoFH）患者，高強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合其他藥物治療是首選，早期的治療更為關(guān)鍵，適當(dāng)提早脂蛋白單采術(shù)與前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的應(yīng)用有助于降低ASCVD的發(fā)病率和死亡率。

【關(guān)鍵詞】 高膽固醇血癥；分子基礎(chǔ)；診斷；診療方案；指南；差異

【中圖分類號(hào)】 R 589.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0104

Familial Hypercholesterolemia：Diagnostic Differences between Domestic and Foreign Guidelines

【Abstract】 Family hypercholesterolemia（FH）is a common genetic metabolic disease，characterized by an abnormal increase in low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），which may manifest as corneal arcus and xanthomas. Long-term high levels of LDL-C can increase the risk of atherosclerotic cardiovascular disease（ASCVD）. FH patients have a higher risk of early-onset ASCVD，with homozygous FH being more severe. Global prevalence of FH has gradually gained attention，but diagnosis and treatment still face challenges. Leveraging the release of the 2023 Chinese Lipid Management Guidelines，this article primarily compares domestic and foreign screening and diagnostic approaches to emphasize the importance of screening for lipid profiles and recommend early identification of FH patients. Additionally，genetic testing is also recommended，including not only a few key genes but also other related genes or whole-genome detection. Furthermore，this article compares different guidelines on LDL-C control management levels and ASCVD risk factors for different LDL-C subgroups. It highlights the differences in dietary recommendations，lifestyle advice，and medication control between domestic and foreign guidelines，pointing out that statins are the primary cholesterol-lowering agents universally recognized as important，with combination therapy being particularly crucial. However，for patients who failed to achieve LDL-C control after maximally tolerated therapy，international lipid management guidelines have made updates. Meanwhile，for" Homozygous familial hypercholesterolemia（HoFH） patients，high-intensity statin combination therapy with other medications is the preferred approach，and early treatment is crucial；timely consideration of lipoprotein apheresis and" Recombinant proprotein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9） inhibitors can help reduce the incidence and mortality rate of ASCVD.

【Key words】 Hypercholesterolemia；Molecular basis；Diagnosis；Diagnostic and treatment plan；Guideline；Differences

家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常見的遺傳代謝性疾病，患者常表現(xiàn)為血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高［1］，嚴(yán)重者則會(huì)發(fā)生不同部位的脂質(zhì)沉積（角膜弓、黃色瘤、主動(dòng)脈鈣化等［2］）。FH的LDL-C水平較常人通常會(huì)升高2～4倍［3］，長(zhǎng)時(shí)間的高LDL-C水平暴露下，無論發(fā)生早發(fā)性冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）的年齡提前還是嚴(yán)重程度增加，均對(duì)患者的身心健康及醫(yī)療負(fù)擔(dān)造成嚴(yán)重威脅。隨著2023年中國(guó)血脂管理指南［4］的發(fā)布，目前FH的患病率已提升至1/250 ～1/200，這對(duì)于臨床識(shí)別并早期管理提出嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。臨床實(shí)踐過程中如何對(duì)于FH的篩查、診斷與治療還未建立常規(guī)認(rèn)識(shí)，故本文通過梳理目前對(duì)于FH的最新認(rèn)識(shí)，并結(jié)合對(duì)比國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南，期望提高對(duì)FH患者的早期識(shí)別、早期干預(yù)（飲食、生活方式、藥物控制）以減少患者CAD的發(fā)生與發(fā)展。

1 FH概述

1.1 FH的定義與流行病學(xué)特征

FH是一種常見的常染色體遺傳代謝性疾病，最明顯的血液指標(biāo)是LDL-C異常升高［1］，臨床可表現(xiàn)為角膜弓、黃色瘤、主動(dòng)脈鈣化等不同部位的脂質(zhì)沉積（表1）［2］。依據(jù)遺傳方式的不同，F(xiàn)H可主要分為純合子、雜合子、復(fù)雜雜合子與雙重雜合子4類［4］。無論是哪種類型，最終導(dǎo)致LDL-C的升高是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，根據(jù)2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)（EAS）血脂管理指南［5］，長(zhǎng)期高水平的LDL-C沉積在血管內(nèi)膜下，易導(dǎo)致患者患動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的風(fēng)險(xiǎn)增加，從而引起急性心肌梗死（AMI）和卒中。2020年SHI等［6］從中國(guó)急性心肌梗死登記處（CAMI）提取了13 000余例AMI患者的臨床資料，其中FH患者占比為4.2%，且年齡更小。KOU等［7］的研究納入了531例急性冠脈綜合征（ACS）患者，其中FH患者占4.2%，隨訪12個(gè)月后FH患者再次出現(xiàn)主要不良心腦血管事件（MACCE）的概率是正常組的7倍。

雜合型FH（HeFH）患者LDL-C的水平是正常人的2～4倍［3］，HeFH患者早發(fā)性CAD的風(fēng)險(xiǎn)較正常人更高。純合型FH（HoFH）其無論是血液中LDL-C水平的升高，還是外在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)的時(shí)間、嚴(yán)重程度，均超過HeFH，其ASCVD常于20歲前發(fā)生，而生存周期常lt;30年［8］。因此除外已述的臨床表現(xiàn)外［9-13］，對(duì)于FH的診斷及治療不足將導(dǎo)致人群ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增加。

國(guó)內(nèi)關(guān)于FH的研究始于1971年的病例報(bào)告，隨后研究重點(diǎn)主要放在了流行病學(xué)的調(diào)研上，最開始由HU等［14］在香港統(tǒng)計(jì)了252人次的FH病例研究，之后JIANG等［15］系統(tǒng)性分析了國(guó)內(nèi)FH患者的低密度脂蛋白受體（LDLR），隨后CAO等［16］提出國(guó)內(nèi)FH簡(jiǎn)化的篩選方法。在較長(zhǎng)的一段時(shí)間里，F(xiàn)H的患病情況沒有得到足夠重視，對(duì)于FH的篩查僅在少數(shù)歐洲國(guó)家展開，2017年的一項(xiàng)Meta分析顯示，HeFH患者在人群中的占比約為1∶500［17］。而近些年有研究重新統(tǒng)計(jì)了104項(xiàng)全球性研究涵括了1 100萬患者，將HeFH的流行認(rèn)知提高至1∶313［18］。而丹麥為1∶137［19］，澳大利亞為1∶353［20］。對(duì)于國(guó)內(nèi)大規(guī)模研究數(shù)據(jù)較少，2021年估計(jì)為1∶286～1∶357［21］，2023年估計(jì)為1∶250～1∶300［4］。這些研究趨勢(shì)提示，對(duì)于FH的重視逐漸提高，其檢出率也在不斷提高，然而這些人群研究主要集中于經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家，研究的國(guó)家中60%來自歐洲，全世界仍有90%的地區(qū)對(duì)于此病尚不了解。

1.2 遺傳位點(diǎn)

關(guān)于高膽固醇血癥的遺傳性研究報(bào)告始于1938年CARL MüLLER等［22］的研究，之后KHACHADURIAN［23］對(duì)黎巴嫩FH的遺傳與表型進(jìn)行了研究，GOLDSTEIN等［24］于1974年鑒定了LDLR，并于1985年分離了LDLR基因。INNERARITY等［25］于1984年提出并分離得到的載脂蛋白B（APOB）。此外ABIFADEL等［26］于2003年發(fā)現(xiàn)前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9基因（PCSK9）的致病性FH變異。LDLR、APOB、PCSK9則是涉及FH中常染色體顯性遺傳的3個(gè)主要基因。2001年在ARH受試者中發(fā)現(xiàn)了LDLRAP1基因的變異［27］

1.2.1 LDLR：LDLR突變是60%～80%FH患者的突變基因類型［28］。多年來檢測(cè)出的LDLR相關(guān)變異可多達(dá)4 900余種［29］，被分為致病性、可能致病性和意義未知的變體［30］。BOURBON等［31］于2017年分析報(bào)道了超過1 800種的突變類型，指出僅有15%的突變類型可以明確其致病性，其突變位置主要為4、9、5、11、7號(hào)外顯子。MESHKOV等［32］針對(duì)俄羅斯的FH進(jìn)行系統(tǒng)性綜述，發(fā)現(xiàn)俄羅斯特異性變體91種，占全部變體的59%；JIANG等［15］于2015年完成國(guó)內(nèi)FH中LDLR變體的系統(tǒng)性分析指出，我國(guó)LDLR的相關(guān)致病性突變，外顯子4、9、13、14是最常見的突變位置，其中60%為錯(cuò)意突變，3個(gè)原發(fā)突變分別為C308Y（c.986Ggt;A，p.Cys329Tyr）、H562Y（c.1747Cgt;T，His583Tyr）和A606T（c.1879Ggt;A、p.Ala627Thr），并且華南、華北地區(qū)有明顯差異。這些研究表明我國(guó)LDLR變體與歐洲國(guó)家相似，同時(shí)大量無法確定致病性的變體為基因診斷帶來了困難。

1.2.2 APOB：APOB是體內(nèi)最主要的載脂蛋白成分，其承載著三酰甘油（TG）、游離脂肪酸（FFA）構(gòu)成了極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、LDL，同時(shí)APOB又起到與LDLR結(jié)合的作用（主要依靠其α3結(jié)構(gòu)內(nèi)特殊位點(diǎn)）［33］。APOB是一種特殊的分泌蛋白，其數(shù)量的調(diào)節(jié)主要依靠其翻譯降解的過程（翻譯后附著在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面導(dǎo)致大部分新生多肽暴露在細(xì)胞之中被肝細(xì)胞降解）。一系列APOB變異已被確定為在FH中很重要。BATAIS等［34］在沙特阿拉伯家族的APOB中發(fā)現(xiàn)了純合變異，擴(kuò)大了突變譜。有學(xué)者鑒定了功能性APOB突變，包括p.Arg1164Thr和p.Gln4494del［35］，其顯著降低了LDL內(nèi)化［36］。MESHKOV等［32］在俄羅斯FH隊(duì)列中報(bào)告了14個(gè)APOB變體，其中36.1%是新型的。一系列研究探討了中國(guó)FH中APOB變異的患病率。MAHDIEH等［36］于2020年發(fā)現(xiàn)p.Arg3527Trp變異在中國(guó)雜合子患者中很常見，而XIANG等［37］于2017年在中南地區(qū)的FH患者中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)APOB突變。

1.2.3 PCSK9：PCSK9是一種分泌蛋白，能與LDLR結(jié)合并促進(jìn)吞噬溶酶體中LDLR的內(nèi)吞作用和降解。PCSK9表達(dá)主要在轉(zhuǎn)錄水平上受到甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）2的調(diào)節(jié)，該蛋白是一種膜結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)參與細(xì)胞膽固醇穩(wěn)態(tài)的多個(gè)基因，包括LDLR。盡管PCSK9的主要功能是降解LDL受體，但有研究表明該蛋白可能通過APOB在膽固醇代謝中發(fā)揮額外作用。NOGUCHI等［38］發(fā)現(xiàn)E32K變體通過增加循環(huán)中的PCSK9功能和濃度顯著影響LDL-C水平。HUIJGEN等［39］于2020年鑒定了幾種新的PCSK9變體，包括被發(fā)現(xiàn)具有致病性的G516V變體。KAYA等［40］于2017年報(bào)告了土耳其FH隊(duì)列中兩種PCSK9功能獲得性突變R496W和D374Y的頻率更高。DI TARANTO等［41］通過體外表征進(jìn)一步證實(shí)了兩種PCSK9變體p.（Ser636Arg）和p.（Arg357Cys）的致病性。這些研究共同強(qiáng)調(diào)了PCSK9變體在FH中的作用以及進(jìn)一步研究以了解其影響的必要性。

1.2.4 其余稀有基因。除了上述3種FH中最常見的突變基因，還有少數(shù)的基因突變被發(fā)現(xiàn)與FH有關(guān)：

（1）導(dǎo)致ARH的LDLAP1（主要作用為銜接LDL-LDLR復(fù)合體并送入溶酶體中），全球報(bào)道僅有100例左右［42］。

（2）有研究在印度南部地區(qū)患者中發(fā)現(xiàn)了膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2（SREBP2）（其作用主要為調(diào)控PCSK9蛋白數(shù)量的變化從而影響脂質(zhì)代謝）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)銜接蛋白1（STAP1）、環(huán)氧化物水解酶2（EPHX2）的相關(guān)突變［42］。

（3）載脂蛋白A5（APOA5）（該蛋白質(zhì)主要作用通過刺激脂蛋白脂肪酶活性來降低血漿TG水平，并且與肥胖和代謝綜合征有關(guān)［43］）之前其突變常認(rèn)為與糖尿病相關(guān)，或是引起乳糜微粒的異常升高，而此基因變異首次在南印度FH患者中發(fā)現(xiàn)［42］。

（4）膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）基因首次在家族性高α脂蛋白血癥中報(bào)道，其主要重用導(dǎo)致膽固醇脂從高密度脂蛋白（HDL）向VLDL和LDL總體數(shù)量的轉(zhuǎn)變，當(dāng)CETP發(fā)揮作用時(shí)整體膽固醇酯與HDL數(shù)量下降，而VLDL、LDL數(shù)量上升［44］。有研究招募了98例未經(jīng)治療的FH患者，通過甲基化分析證明了CETP與FH的相關(guān)關(guān)系［42］。

（5）ABCG5/8（其主要作用為分泌膽固醇進(jìn)入膽汁）的基因突變導(dǎo)致植物固醇血癥，載脂蛋白E（APOE）突變導(dǎo)致異常脂肪蛋白血癥，LIPA突變導(dǎo)致膽固醇脂肪酶缺乏癥，導(dǎo)致其臨床表現(xiàn)與FH相似的體征，而基因檢測(cè)往往忽視其存在。匯總的基因突變見表2［45］。

多種多樣的基因表型對(duì)基因篩查提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，因此更為經(jīng)濟(jì)的常規(guī)篩查是對(duì)FH廣泛篩查必不可少的重要手段。

2 FH的診斷方法

2.1 篩查

2023年中國(guó)血脂管理指南［4］強(qiáng)調(diào)了在人群中普遍篩查血脂情況的辦法，規(guī)定lt;40歲的成年人血脂檢測(cè)的頻次為1次/2～5年，≥40歲者頻次為1次/年，檢測(cè)指標(biāo)應(yīng)包括總膽固醇（TC）、LDL-C、HDL和TG，其中對(duì)于有ASCVD風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)根據(jù)個(gè)體化情況增加頻次，尤其強(qiáng)調(diào)了在血脂檢測(cè)中添加脂蛋白a［Lp（a）］的檢測(cè)。該指南主張將血脂檢測(cè)列入中小學(xué)體檢常規(guī)項(xiàng)目，對(duì)于FH先證者的一、二級(jí)親屬應(yīng)采取血脂篩查的方式，以提高FH的檢出率。對(duì)于人群中有ASCVD病史、有多項(xiàng)ASCVD危險(xiǎn)因素，有早發(fā)ASCVD家族史（男性早于55歲、女性早于65歲）、出現(xiàn)脂質(zhì)沉積的臨床癥狀（腱黃色瘤、皮膚黃色瘤）的患者應(yīng)成為血脂檢測(cè)的重點(diǎn)對(duì)象。

2023年國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)關(guān)于實(shí)施FH護(hù)理最佳實(shí)踐的指南［46］（以下簡(jiǎn)稱2023年國(guó)際FH護(hù)理指南）并未直接給出血脂檢測(cè)的頻率，而是強(qiáng)調(diào)了在一般檢查中社區(qū)、兒科、產(chǎn)科以及婦科醫(yī)生多方協(xié)同作用。地方社區(qū)與專家中心相協(xié)同。能夠建立完善的檢測(cè)與上報(bào)機(jī)制，與臨床質(zhì)量等級(jí)相掛鉤。同時(shí)強(qiáng)調(diào)與非心血管醫(yī)師配合，皮膚科醫(yī)生在開始使用異維甲酸前進(jìn)行脂質(zhì)檢測(cè)；風(fēng)濕科與骨科醫(yī)師能夠意識(shí)到腱黃色瘤、腱鞘炎患者是否與血脂異常相關(guān)；眼科醫(yī)生能夠盡早發(fā)現(xiàn)早發(fā)性角膜弓、黃褐斑與面部黃色瘤等。并強(qiáng)調(diào)臨床系統(tǒng)應(yīng)對(duì)血脂的異常檢測(cè)進(jìn)行特殊性警報(bào)，提醒醫(yī)生進(jìn)行進(jìn)一步解釋與轉(zhuǎn)診，提高FH的檢出率。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)與方法

2019年起CAO等［16］招募了12 921例患者提出了中國(guó)人群家族性膽固醇血癥簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)（SSCFH）（圖1），試驗(yàn)證明SSCFH檢測(cè)FH的靈敏度與特異度與既往荷蘭脂質(zhì)臨床網(wǎng)絡(luò)（DLCN）［47］（表3）或西蒙標(biāo)準(zhǔn)（Simon Broome）診斷標(biāo)準(zhǔn)［48］（表4）的診斷效能相同。因此2023年中國(guó)血脂管理指南將SSCFH作為篩查標(biāo)準(zhǔn)，或推薦使用2018年發(fā)布的我國(guó)專家共識(shí)FH篩查標(biāo)準(zhǔn)［4］（表5）。與DLCN、Simon Broome診斷標(biāo)準(zhǔn)類似，我國(guó)專家共識(shí)、SSCFH將早發(fā)的角膜弓與腱黃色瘤考慮其中，同時(shí)聯(lián)級(jí)篩查是診斷FH的重要手段，但2018年發(fā)布的專家共識(shí)［49］中并未強(qiáng)調(diào)基因檢測(cè)在其中的作用。美國(guó)國(guó)家血脂協(xié)會(huì)（NLA）專家共識(shí)［50］（表6）更加細(xì)致地劃分了不同年齡層次LDL-C的診斷截?cái)嘀?，MEPED診斷標(biāo)準(zhǔn)［51］（表7）在年齡層次的基礎(chǔ)上同時(shí)給出了患者親屬TC的截?cái)嘀?。同時(shí)與DLCN、Simon Broome標(biāo)準(zhǔn)及美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)［52］（表8）相比，SSCFH將成年人FH的LDL-C的標(biāo)準(zhǔn)降低到4.8 mmol/L（185.5 mg/dL），而專家共識(shí)則是將LDL-C降低到4.7 mmol/L（181 mg/dL）；兒童的標(biāo)準(zhǔn)降低為3.6 mmol/L（140 mg/dL）。同時(shí)我國(guó)指南未對(duì)HoFH的TC或LDL-C給出臨床標(biāo)準(zhǔn)，兒童脂質(zhì)異常血癥診治專家共識(shí)（2022）［53］給出的診斷標(biāo)準(zhǔn)為L(zhǎng)DL?C≥ 12.93 mmol/L（500 mg/dL），相較而言Simon Broome診斷標(biāo)準(zhǔn)、ESA更新專家共識(shí)（表9）［54］認(rèn)為HoFH的LDL-C水平應(yīng)在10 mmol/L（400 mg/dL）以上，其余差異依據(jù)見表10。

檢測(cè)到陽性致病基因是診斷FH的重要方式［55］，但在致病突變陰性的情況不能排除FH的診斷。近些年對(duì)于FH相關(guān)基因的不斷深入認(rèn)識(shí)，指南指出對(duì)于FH的基因檢測(cè)不應(yīng)局限于LDLR、APOB、PCSK9 和 LDLRAP1檢測(cè)，同樣需包含溶酶體酸脂肪酶、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)銜接蛋白 1（STAP1）、APOE、ABCG5/8 等基因檢測(cè)，甚至是全基因組檢測(cè)，這與ESA更新HoFH的建議一致，但同樣的對(duì)于多基因?qū)е碌腖DL升高的FH，暫未有明確的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［56］（使用參與確定脂質(zhì)濃度的LDL-C等位基因的加權(quán)和，可以作為一種潛在的工具來區(qū)分多基因性血脂異常）仍未明確，這或許是未來明確診斷FH的一個(gè)方向。

3 FH的治療策略對(duì)比

3.1 治療策略

3.1.1 ASCVD分級(jí)：相較于普通人而言，F(xiàn)H患者若未治療，自出生起升高的LDL-C水平加快了ASCVD的進(jìn)展。FH基因缺陷的不同也導(dǎo)致不同的LDL-C水平，最終引起更高LDL-C水平的HoFH的ASCVD無論發(fā)病嚴(yán)重程度還是發(fā)病的時(shí)間明顯高于/早于HeFH。然而ASCVD的進(jìn)展程度不受FH特定基因突變的影響，還包括了患者的日常行為、臨床治療、其他遺傳因素有關(guān)。ASCVD分級(jí)血脂異常防治的核心策略，ASCVD總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是血脂異常治療決策的基礎(chǔ)。2023年我國(guó)血脂指南對(duì)于ASCVD的主要危險(xiǎn)因素包括高水平的LDL-C（≥4.9 mmol/L）、TC（≥7.2 mmol/L），糖尿病，慢性腎功能不全（慢性腎臟病 3～4期）等。然而這些危險(xiǎn)因素主要針對(duì)一般血脂異常患者的預(yù)防治療，對(duì)于FH患者因其更高的LDL-C水平顯得不足。希臘2023年血脂管理指南［57］依據(jù)2022年ESA Lp（a）管理指南［58］，針對(duì)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)調(diào)了Lp（a）水平的重要性，2024年波蘭脂蛋白a專家共識(shí)同時(shí)指出血液中Lp（a）每增加20～50 mg/dL（50～125 mmmol/L），ASCVD風(fēng)險(xiǎn)提高30%［59］。希臘2023年血脂管理指南［57］認(rèn)為L(zhǎng)p（a）gt;180 mmol/L時(shí)應(yīng)作為ASCVD的主要危險(xiǎn)因素，其危害與患FH相當(dāng)。盡管傳統(tǒng)認(rèn)為男性的ASCVD的發(fā)病率高于女性，但女性降低LDL-C藥物使用的頻率（因生育、哺乳而停用他汀類藥物等）、控制目標(biāo)小于男性，同時(shí)女性的患癌風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致女性FH患者ASCVD風(fēng)險(xiǎn)需重新評(píng)估。同時(shí)一般血脂管理中缺乏對(duì)于腱黃色瘤（盡管很少見）、動(dòng)脈中-內(nèi)膜厚度的考量。這些綜合因素導(dǎo)致對(duì)于一般血脂管理中的Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、Score-2評(píng)分等未在FH患者中使用，其推薦使用SAFEHEART風(fēng)險(xiǎn)方程和FH風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分等來評(píng)估FH患者的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)［60］。

3.1.2 飲食與生活方式：對(duì)于飲食以及生活方式的控制是治療FH的第1步，更是FH治療的基石。2019 年ESA/ECS血脂管理指南［5］提出飲食控制方式應(yīng)以地中海膳食為主，ESA提倡為降低LDL-C與TC，應(yīng)避免在飲食中攝入過多的飽和脂肪酸，同時(shí)增加膳食纖維的攝入，食用富含植物甾醇的功能性食物，推薦使用紅曲米營(yíng)養(yǎng)品，增加日常運(yùn)動(dòng)與限制體質(zhì)量。美國(guó)國(guó)家和國(guó)際衛(wèi)生當(dāng)局和組織指出飲食應(yīng)當(dāng)從“不健康飲食”向“健康飲食”轉(zhuǎn)變［61］，具體指日常飲食乳制品方面應(yīng)該選擇低脂乳制品去替代高脂肪乳制品；肉類應(yīng)選擇瘦肉和瘦肉制品而不是富含脂肪的肉類，同時(shí)每周吃2～3次魚肉以限制飽和脂肪酸、反式脂肪酸與膽固醇的攝入，增加單不飽和脂肪酸、ω-6多不飽和脂肪酸的攝入；用油應(yīng)選擇食用油、液體人造黃油和軟人造黃油，而不是硬人造黃油和黃油；希臘2023年血脂管理指南［57］指出食物中飽和脂肪酸對(duì)LDL-C水平影響最大，建議通過植物油、魚類、堅(jiān)果作為脂肪攝入來源，但總脂肪含量應(yīng)位于總熱量的20%～35%。ω-6多不飽和脂肪酸占據(jù)總能量的5%～10%，ω-3多不飽和脂肪酸的攝入量應(yīng)為0.6%～2.0%。限制反式脂肪酸的攝入小于總能量的1%。但因國(guó)內(nèi)飲食與地中海飲食結(jié)構(gòu)差異較大，國(guó)內(nèi)指南推薦以中國(guó)心臟健康膳食模式為主，同時(shí)控制每日膽固醇攝入應(yīng)lt;300 mg，更多的飲食方式還需要研究數(shù)據(jù)支持。

3.1.3 藥物控制與其他方式：在健康飲食與生活方式的基礎(chǔ)上，降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用是不可缺少的，其中他汀類藥物［3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA）抑制劑］可作為有效降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)［62］。然而相較于2023年國(guó)際FH護(hù)理指南［46］、希臘2023年血脂管理指南［57］或2019年ESA/ECS血脂管理指南［5］推薦的對(duì)于FH患者的降脂治療應(yīng)采用最大耐受劑量的他汀類藥物治療（即阿托伐他汀40～80 mg或瑞舒伐他汀20～40 mg），出于對(duì)國(guó)內(nèi)群體對(duì)他汀類藥物存在不耐受情況的考量，2023年中國(guó)血脂管理指南［4］推薦他汀類藥物的使用應(yīng)從中等量或常規(guī)劑量開始（表11），同時(shí)中藥血脂康（其成分紅曲同時(shí)也被2023年血脂管理指南［56］推薦加入血脂管理飲食中）包含的天然他汀建議用于普通他汀不能耐受的患者。與2023年中國(guó)血脂管理指南相同，他汀聯(lián)合依折麥布或依折麥布（bempedoic acid）復(fù)合制劑被推薦用于LDL-C控制不佳的患者是第2步治療措施，隨后便是聯(lián)合PCSK9抑制劑［除常規(guī)的依洛尤單抗（evolocumab）或 阿利西尤單抗（alirocumab），其中小干擾RNA（inclisiran）被2023年國(guó)際FH護(hù)理指南［46］推薦常規(guī)使用］。LDL-C控制不佳患者2023年國(guó)際FH護(hù)理指南建議加入植物固醇或膽酸螯合劑（如考來烯胺等）繼續(xù)強(qiáng)化降脂治療，與之不同，2018年我國(guó)FH專家共識(shí)傾向于采取血漿置換以降低LDL-C水平。

對(duì)于更加嚴(yán)重的HoFH患者，2023年ESA更新專家共識(shí)［54］提出患者應(yīng)從高強(qiáng)度他汀聯(lián)合依折麥布雙藥治療開始而非HeFH的單藥，此后逐步增加PCSK9抑制劑與膽酸螯合劑，同時(shí)對(duì)于PCSK9抑制劑的使用更新管理指南沒有限定患者使用年齡（我國(guó)指南將PCSK9抑制劑的使用限定在≥12歲），對(duì)于非雙等位LDLR無效突變患者8周內(nèi)可直接使用，8周后若患者LDLR水平額外下降超過≥15% PCSK9抑制劑可常規(guī)繼續(xù)使用。同時(shí)脂蛋白單采術(shù)（LA）作為HoFH的基礎(chǔ)治療ESA推薦HoFH兒童從2歲開始（而非我國(guó)推薦的5歲），最高不超過8歲，與LA聯(lián)合非依賴LDLR降脂的lomitapide（微粒體TG轉(zhuǎn)移蛋白的口服抑制劑）與evivacumab（ANGPTL3單克隆抗體）已通過美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批，并被ESA推薦使用。最后對(duì)于非雙等位LDLR無效突變患者或經(jīng)過LA等一系列降脂治療LDL-C控制仍然不佳的HoFH患者肝移植被推薦作為最后的手段，與ESA及我國(guó)推薦相反，希臘2023年血脂管理指南［57］并不推薦對(duì)未發(fā)生ASCVD的患者進(jìn)行肝移植治療，主要出于一系列不良事件（手術(shù)的并發(fā)癥、死亡率、感染、移植排斥等）、稀缺的供體考慮。

3.2 治療目標(biāo)：LDL-C 目標(biāo)水平

3.2.1 不同年齡HeFH患者LDL-C目標(biāo)水平。

3.2.1.1 成人：我國(guó)指南采取2021年澳大利亞血脂管理共識(shí)方法［64］依據(jù)成人患者是否已發(fā)生ASCVD的將HeFH的血脂控制目標(biāo)分為3類：（1）伴臨床ASCVD應(yīng)lt;1.4 mmol/L（lt;55 mg/dL）；（2）伴亞臨床ASCVD應(yīng)在lt;1.8 mmol/L（lt;70 mg/dL）；（3）不伴ASCVD應(yīng)lt;2.6 mmol/L（lt;100 mg/dL）。

2023年國(guó)際FH護(hù)理指南［46］建議：對(duì)于伴有其他ASCVD危險(xiǎn)因素的患者LDL-C水平在LDL-C降低約50%后，應(yīng)根據(jù)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)水平考慮以下治療目標(biāo)：（1）伴有臨床ASCVD，LDL-Clt;1.4 mmol/L（lt;55 mg/dL）；（2）伴有單獨(dú)ASCVD或其他主要ASCVD危險(xiǎn)因素的影像學(xué)證據(jù)，LDL-Clt;1.8 mmol/L（lt;70 mg/dL）；（3）在沒有ASCVD或其他主要ASCVD風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下，LDL-Clt;2.5 mol/L（lt;100 mg/dL）；對(duì)于2年內(nèi)復(fù)發(fā)性ASCVD事件的患者，在接受最大耐受性他汀類藥物治療時(shí)，可考慮將LDL-C降低至lt;1.0 mmol/L（lt;40 mg/dL）。

2019 ESC/EAS血脂管理指南［5］、希臘2023年血脂管理指南［57］提出：（1）在患有HeFH和已確定的ASCVD的患者中，LDL-C目標(biāo)值lt;1.4 mmol/L（lt;55 mg/dL），必須考慮LDL-C水平比基線水平降低≥50%；（2）在患有HeFH和2型糖尿?。═2DM）或慢性腎臟病4～5期患者中，LDL-C目標(biāo)值lt;1.4 mmol/L（lt;55 mg/dL），應(yīng)考慮LDL-C水平比基線水平降低≥50%；（3）在患有HeFH但沒有這些合并癥的患者中，LDL-C應(yīng)lt;1.8 mmol/L（lt;70 mg/dL）。

我國(guó)指南對(duì)與HeFH不伴有ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的患者LDL-C的控制水平較為寬松，僅控制在2.6 mmol/L，而歐洲則認(rèn)為即使不伴有其他ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的患者其LDL-C水平也需控制的較為嚴(yán)格應(yīng)控制在lt;1.8 mmol/L，但同時(shí)也指出嚴(yán)格的LDL-C控制水平并不容易實(shí)現(xiàn)，這或許是我國(guó)采取澳大利亞血脂管理共識(shí)的原因之一。同時(shí)對(duì)于相較于2023年國(guó)際FH護(hù)理指南［46］建議，我國(guó)對(duì)于HeFH患者ASCVD 2年內(nèi)復(fù)發(fā)的情況關(guān)注不夠，仍然需要大量試驗(yàn)對(duì)于LDL-C目標(biāo)控制水平進(jìn)行具體分析。

3.2.1.2 兒童、青少年：我國(guó)指南對(duì)于青少年HeFH患者的LDL-C控制目標(biāo)提出，（1）不伴ASCVD應(yīng)lt;3.5 mmol/L或較基線降幅≥50%；（2）伴亞臨床ASCVD應(yīng)lt;2.6 mmol/L且較基線降幅≥50%；（3）伴臨床ASCVD應(yīng)lt;1.8 mmol/L且較基線降幅≥50% 疑診HeFH兒童應(yīng)盡早確診（不應(yīng)晚于10歲）；確診者經(jīng)生活方式干預(yù)后2次LDL-C≥4.7 mmol/L，建議啟動(dòng)他汀類藥物治療（≥8歲）；他汀類藥物治療后仍≥4.0 mmol/L可聯(lián)合膽固醇吸收劑（≥10歲）。

2023年國(guó)際FH護(hù)理指南［46］指出：（1）對(duì)于沒有ASCVD其他風(fēng)險(xiǎn)因素的患者［例如，糖尿病、高血壓、LP（a）濃度升高或父母在生命的第2個(gè)或第3個(gè)十年有ASCVD病史］，可以考慮將LDL-C目標(biāo)設(shè)定為lt;3.5 mmol/L（lt;135 mg/dL）或降低50%；（2）非禁食血樣可用于監(jiān)測(cè)接受穩(wěn)定治療的患者的LDL-C水平；（3）有ASCVD其他危險(xiǎn)因素的患者可考慮將LDL-C目標(biāo)設(shè)定為lt;2.5 mmol/L（lt;100 mg/dL），在兩次記錄的LDL-Cgt;4.9 mmol/L（gt;190 mg/dL）的情況下，也可以考慮在lt;8歲時(shí)開始藥物治療。

2019 年ESC/EAS血脂管理指南［5］、希臘2023年血脂管理指南［57］共同認(rèn)為：FH兒童應(yīng)接受適當(dāng)飲食教育，并從8～10歲起接受他汀類藥物治療。治療目標(biāo)應(yīng)為10歲以上時(shí)LDL-Clt;3.5 mmol/L（lt;135 mg/dL）。

國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于兒童與青少年HeFH患者更加關(guān)注疾病的早期識(shí)別與早期治療，重視兒童與成年人的血脂基線差異。關(guān)于兒童與成年人LDL-C控制目標(biāo)水平不同，我國(guó)對(duì)于兒童早期運(yùn)用藥物治療相對(duì)保守，2023年國(guó)際FH護(hù)理指南［46］提出對(duì)于兒童青少年多次出現(xiàn)LDL-C高水平情況，他汀類藥物使用可以放寬至8歲前，以實(shí)現(xiàn)早期控制減少今后ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的目的。

3.2.2 關(guān)于HoFH，2022年我國(guó)兒科共識(shí)［64］指出：（1）建議藥物干預(yù)至LDL-Clt;3.49 mmol/L（135 mg/dL）；（2）對(duì)于≥14歲合并糖尿病或早發(fā)冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病家族史的患兒，推薦逐漸調(diào)整他汀類藥物劑量至最大可耐受劑量或聯(lián)合依折麥布以LDL-Clt;2.48 mmol/L（96 mg/dL）為治療目標(biāo)。

ESA更新專家共識(shí)［54］提出：兒童應(yīng)控制LDL-Clt;3.0 mmol/L（lt;115 mg/dL）同時(shí)予影像學(xué)輔助有無ASCVD進(jìn)展。成人如果沒有主要ASCVD危險(xiǎn)因素應(yīng)控制LDL-Clt;1.8 mmol/L（lt;70 mg/dL）；如果有ASCVD主要風(fēng)險(xiǎn)因素應(yīng)控制LDL-Clt;1.4 mmol/L（lt;55 mg/dL）。

2023年國(guó)際FH護(hù)理指南［46］提出：（1）在沒有ASCVD或其他ASCVD主要危險(xiǎn)因素的情況下，LDL-Clt;2.5 mmol/L（lt;100 mg/dL）；（2）LDL-Clt;1.8 mmol/L（lt;70 mg/dL），有單獨(dú)ASCVD的影像學(xué)證據(jù)或ASCVD的其他主要危險(xiǎn)因素；（3）LDL-Clt;1.4 mmol/L（lt;55 mg/dL），既往有ASCVD事件。

希臘2023年血脂管理指南［57］提出：（1）在一級(jí)預(yù)防中，HoFH患者的LDL-C應(yīng)lt;1.8 mmol/L（lt;70 mg/dL），且較基線水平下降≥50%；（2）在二級(jí)預(yù)防中建議LDL-C較基線水平降低≥50%，且LDL-C應(yīng)lt;1.4 mmol/L（lt;55 mg/dL）。

最新的血脂管理指南并未明確給出HoFH患者的血脂控制水平，故選擇兒童脂質(zhì)異常血癥診治專家共識(shí)（2022）［53］進(jìn)行比較，該專家共識(shí)相較于ESA更新指南或2023年國(guó)際FH護(hù)理指南［46］對(duì)LDL-C目標(biāo)水平較為寬泛。

4 總結(jié)

綜上所述，F(xiàn)H是一種常見的常染色體顯性遺傳疾病，從出生起導(dǎo)致LDL-C水平顯著升高，并導(dǎo)致早發(fā)性CAD。其常見的突變基因?yàn)長(zhǎng)DLR、APOB、PCSK9、LDLRAP1，但同時(shí)其余罕見的突變基因也在不斷被發(fā)現(xiàn)，這對(duì)基因檢測(cè)提出了嚴(yán)峻的考驗(yàn)。早期診斷提供了一個(gè)機(jī)會(huì)，可以在兒童期開始藥物治療，能極大減少成年后的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。盡管不少指南提出對(duì)于FH的篩查意見，但我國(guó)目前對(duì)于FH的篩查與診斷仍然不足。多個(gè)臨床診斷指南易讓人產(chǎn)生迷惑，切合我國(guó)居民血脂水平的簡(jiǎn)易篩查方式更加適合基層實(shí)踐。但是基層對(duì)于FH的仍然不足，缺乏很好的基層統(tǒng)計(jì)工具［57］，也缺少其他學(xué)科醫(yī)生之間的相互配合，因此，F(xiàn)H通常在成年后心臟事件后被診斷出來。對(duì)于FH治療目標(biāo)取決于患者的ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)水平，高風(fēng)險(xiǎn)的Lp（a）水平需要進(jìn)一步引起重視，同時(shí)由于國(guó)內(nèi)外飲食差異，獨(dú)屬于我國(guó)居民的膳食方案研究理應(yīng)提上日程。國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)可FH可以通過目前可用的降脂療法進(jìn)行治療，如他汀類、依折麥布、PCSK9抑制劑等，以及在更嚴(yán)重的病例中進(jìn)行脂蛋白單采術(shù)。然而，由于居民對(duì)于藥物的耐受性差距，在藥物的劑量方面需要做出改變，藥物的連用需要更加熟悉已達(dá)到目標(biāo)的控制水平。同樣對(duì)于更加嚴(yán)重的純合型，適當(dāng)提早脂蛋白單采術(shù)的進(jìn)行，以盡早開始積極的LDL-C降低治療，以最大限度地降低ASCVD的發(fā)病率和死亡率。在對(duì)于FH的目標(biāo)LDL-C控制方面歐洲所采取的措施更為激進(jìn)，但這是否適合患者日常的血脂管理仍然需要長(zhǎng)久的試驗(yàn)證明。

參考文獻(xiàn)

ACITELLI E，GUEDON AF，DE LIGUORI S，et al. Peripheral artery disease：an underdiagnosed condition in familial hypercholesterolemia？ A systematic review［J］. Endocrine，2024，85（1）：122-133. DOI：10.1007/s12020-024-03763-x.

BROWN M S，GOLDSTEIN J L. Familial hypercholesterolemia：genetic，biochemical and pathophysiologic considerations［J］. Adv Intern Med，1975，20：273-296.

SOUTAR A K，NAOUMOVA R P. Mechanisms of disease：genetic causes of familial hypercholesterolemia［J］. Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2007，4（4）：214-225. DOI：10.1038/ncpcardio0836.

LI J J，ZHAO S P，ZHAO D，et al. 2023 Chinese guideline for lipid management［J］. Front Pharmacol，2023，14：1190934. DOI：10.3389/fphar.2023.1190934.

MACH F，BAIGENT C，CATAPANO A L，et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias：lipid modification to reduce cardiovascular risk［J］. European Heart Journal，2020，41（1）：111-188. DOI：10.1093/eurheartj/ehz455.

SHI H W，YANG J G，WANG Y，et al. The prevalence of familial hypercholesterolemia（FH）in Chinese patients with acute myocardial infarction（AMI）：data from chinese acute myocardial infarction（CAMI）registry［J/OL］. Frontiers in Cardiovascular Medicine，2020，7. ［2024-03-09］. http：//pubmed-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.njmu.edu.cn：8118/32766283/.

KOU H，WANG H，LIU P，et al. Prevalence，clinical features and prognosis of familial hypercholesterolemia in Chinese han patients with acute coronary syndrome after a coronary event：a retrospective observational study［J］. BMC Cardiovascular Disorders，2024，24（1）：144. DOI：10.1186/s12872-024-03803-4.

KASTELEIN J J P，REESKAMP L F，HOVINGH G K. Familial hypercholesterolemia［J］. Journal of the American College of Cardiology，2020，75（20）：2567-2569. DOI：10.1016/j.jacc.2020.03.058.

RIFKIND B M. Corneal arcus and hyperlipoproteinaemia［J/OL］. Survey of ophthalmology，1972，16（5）：295-304.［2024-03-09］. http：//pubmed-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.njmu.edu.cn：8118/4620953/.

ANAGNOSTIS P，ANTZA C，F(xiàn)LORENTIN M，et al. Familial hypercholesterolemia and its manifestations：practical considerations for general practitioners［J］. Polish Heart Journal（Kardiologia Polska），2023，81（11）：1081-1088. DOI：10.33963/v.kp.97845.

RIZOS CV，ELISAF MS，SKOUMAS I，et al. Characteristics and management of 1093 patients with clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia in Greece：data from the hellenic familial hypercholesterolemia registry（HELLAS-FH）［J］. Atherosclerosis，2018，277：308-313. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2018.08.017.

FLEISCHMAJER R. Cutaneous and tendon xanthomas［J］. Dermatologica，1964，128：113-132. DOI：10.1159/000254744.

BUJO H，TAKAHASHI K，SAITO Y，et al. Clinical features of familial hypercholesterolemia in japan in a database from 1996-1998 by the research committee of the ministry of health，labour and welfare of Japan［J］. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis，2004，11（3）：146-151. DOI：10.5551/jat.11.146.

HU M，LAN W，LAM C W K，et al. Heterozygous familial hypercholesterolemia in Hong Kong Chinese. Study of 252 cases［J］. International Journal of Cardiology，2013，167（3）：762-767. DOI：10.1016/j.ijcard.2012.03.048.

JIANG L，SUN L Y，DAI Y F，et al. The distribution and characteristics of LDL receptor mutations in China：a systematic review［J］. Scientific Reports，2015，5（1）：17272. DOI：10.1038/srep17272.

CAO Y X，SUN D，LIU H H，et al. A novel modified system of simplified Chinese criteria for familial hypercholesterolemia（SCCFH）［J］. Molecular Diagnosis amp; Therapy，2019，23（4）：547-553. DOI：10.1007/s40291-019-00405-1.

AKIOYAMEN L E，GENEST J，SHAN S D，et al. Estimating the prevalence of heterozygous familial hypercholesterolaemia：a systematic review and meta-analysis［J］. BMJ Open，2017，

7（9）：e016461. DOI：10.1136/bmjopen-2017-016461.

BEHESHTI S O，MADSEN C M，VARBO A，et al. Worldwide prevalence of familial hypercholesterolemia：meta-analyses of 11 million subjects［J］. J Am Coll Cardiol，2020，75（20）：2553-2566. DOI：10.1016/j.jacc.2020.03.057.

MARIANNE B，WATTS G F，ANNE T H，et al. Familial hypercholesterolemia in the danish general population：prevalence，coronary artery disease，and cholesterol-lowering medication［J］. J Clin Endocrinol Metab，2012，97（11）：3956-3964. DOI：10.1210/jc.2012-1563.

WATTS G F，SHAW J E，PANG J，et al. Prevalence and treatment of familial hypercholesterolaemia in australian communities［J/OL］. International Journal of Cardiology，2015，185. ［2024-03-08］. http：//pubmed-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.njmu.edu.cn：8118/25791093/. DOI：10.1016/j.ijcard.2015.03.027.

KALRA S，CHEN Z，DEEROCHANAWONG C，et al. Familial hypercholesterolemia in asia pacific：a review of epidemiology，diagnosis，and management in the region［J］. J Atheroscler Thromb，2021，28（5）：417-434. DOI：10.5551/jat.56762.

CARL MüLLER C. Angina pectoris in hereditary xanthomatosis［J］. Archives of Internal Medicine，1939，

64（4）：675. DOI：10.1001/archinte.1939.00190040016002.

KHACHADURIAN A K. The inheritance of essential familial hypercholesterolemia［J］. The American Journal of Medicine，1964，37（3）：402-407. DOI：10.1016/0002-9343（64）90196-2.

GOLDSTEIN J L，BROWN M S. Binding and degradation of low density lipoproteins by cultured human fibroblasts［J］. Journal of Biological Chemistry，1974，249（16）：5153-5162. DOI：10.1016/S0021-9258（19）42341-7.

INNERARITY T L，WEISGRABER K H，ARNOLD K S，et al. Familial defective apolipoprotein B-100：low density lipoproteins with abnormal receptor binding［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，1987，84（19）：6919-6923. DOI：10.1073/pnas.84.19.6919.

ABIFADEL M，VARRET M，RABèS J P，et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia［J］. Nature Genetics，2003，34（2）：154-156. DOI：10.1038/ng1161.

GARCIA C K，WILUND K，ARCA M，et al. Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor protein［J］. Science，2001，292（5520）：1394-1398. DOI：10.1126/science.1060458.

LIYANAGE K E，BURNETT J R，HOOPER A J，et al. Familial hypercholesterolemia：epidemiology，neolithic origins and modern geographic distribution［J］. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences，2011，48（1）：1-18. DOI：10.3109/10408363.2011.565585.

IACOCCA M A，CHORA J R，CARRIé A，et al. ClinVar database of global familial hypercholesterolemia-associated DNA variants［J］. Human Mutation，2018，39（11）：1631-1640. DOI：10.1002/humu.23634.

RICHARDS S，AZIZ N，BALE S，et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants：a joint consensus recommendation of the American college of medical genetics and genomics and the association for molecular pathology［J］. Genetics in Medicine，2015，17（5）：405-424. DOI：10.1038/gim.2015.30.

BOURBON M，ALVES A C，SIJBRANDS E J，et al. Low-density lipoprotein receptor mutational analysis in diagnosis of familial hypercholesterolemia［J］. Current Opinion in Lipidology，2017，28（2）：120-129. DOI：10.1097/MOL.0000000000000404.

MESHKOV A，ERSHOVA A，KISELEVA A，et al. The LDLR，APOB，and PCSK9 variants of index patients with familial hypercholesterolemia in Russia［J］. Genes，2021，12（1）：66. DOI：10.3390/genes12010066.

BEHBODIKHAH J，AHMED S，ELYASI A，et al. Apolipoprotein B and cardiovascular disease：biomarker and potential therapeutic target［J］. Metabolites，2021，11（10）：690. DOI：10.3390/metabo11100690.

BATAIS M A，ALMIGBAL T H，SHAIK N A，et al. Screening of common genetic variants in the APOB gene related to familial hypercholesterolemia in a Saudi population：a case-control study［J］. Medicine，2019，98（4）：e14247. DOI：10.1097/MD.0000000000014247.

RODRíGUEZ-JIMéNEZ C，DE LA PE?A G，SANGUINO J，et al. Identification and functional analysis of APOB variants in a cohort of hypercholesterolemic patients［J］. International Journal of Molecular Sciences，2023，24（8）：7635. DOI：10.3390/ijms24087635.

MAHDIEH N，HESHMATZAD K，RABBANI B. A systematic review of LDLR，PCSK9，and APOB variants in Asia［J］. Atherosclerosis，2020，305：50-57. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2020.05.004.

XIANG R，F(xiàn)AN L L，LIN M J，et al. The genetic spectrum of familial hypercholesterolemia in the central south region of China［J］. Atherosclerosis，2017，258：84-88. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2017.02.007.

NOGUCHI T，KATSUDA S，KAWASHIRI M，et al. The E32K variant of PCSK9 exacerbates the phenotype of familial hypercholesterolaemia by increasing PCSK9 function and concentration in the circulation［J］. Atherosclerosis，2010，

210（1）：166-172. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2009.11.018.

HUIJGEN R，BLOM D J，HARTGERS M L，et al. Novel PCSK9（proprotein convertase subtilisin kexin type 9）variants in patients with familial hypercholesterolemia from cape town［J］. Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2021，

41（2）：934-943. DOI：10.1161/ATVBAHA.120.314482.

KAYA E，KAYIK?IO?LU M，TETIK VARDARLI A，et al. PCSK9 gain-of-function mutations（R496W and D374Y）and clinical cardiovascular characteristics in a cohort of turkish patients with familial hypercholesterolemia［J］. Anatolian Journal of Cardiology，2017，18（4）：266-272. DOI：10.14744/AnatolJCardiol.2017.7654.

DI TARANTO M D，BENITO-VICENTE A，GIACOBBE C，et al. Identification and in vitro characterization of two new PCSK9 gain of function variants found in patients with familial hypercholesterolemia［J］. Scientific Reports，2017，7（1）：15282. DOI：10.1038/s41598-017-15543-x.

PILLAI K K B，SHAH S A V，REDDY L L，et al. Targeted exome sequencing in south indian patients with familial hypercholesterolemia［J］. Clinica Chimica Acta，2022，527：47-55. DOI：10.1016/j.cca.2021.12.022.

SU X，KONG Y，PENG D Q. New insights into apolipoprotein A5 in controlling lipoprotein metabolism in obesity and the metabolic syndrome patients［J］. Lipids in Health and Disease，2018，

17（1）：174. DOI：10.1186/s12944-018-0833-2.

DE GROOTH G J，KLERKX A H，STROES E S，et al. A review of CETP and its relation to atherosclerosis［J］. J Lipid Res，2004，45（11）：1967-1974. DOI：10.1194/jlr.R400007-JLR200.

代海兵，鄢盛愷. 家族性高膽固醇血癥的基因診斷研究進(jìn)展［J］. 臨床心血管病雜志，2023，39（5）：348-354. DOI：10.13201/j.issn.1001-1439.2023.05.006.

CEGLA J. National institute for health and care excellence guidelines for lipid management［J］. Heart（British Cardiac Society），2023，109（9）：661-667. DOI：10.1136/heartjnl-2022-321414.

NORDESTGAARD B G，CHAPMAN M J，HUMPHRIES S E，et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population：guidance for clinicians to prevent coronary heart disease：consensus statement of the European Atherosclerosis Society［J］. European Heart Journal，2013，

34（45）：3478-3490. DOI：10.1093/eurheartj/eht273.

Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific steering committee on behalf of the simon broome register group［J］. BMJ，1991，303（6807）：893-896. DOI：10.1136/bmj.303.6807.893.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病學(xué)組，中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國(guó)專家共識(shí)［J］. 中華心血管病雜志，2018，46（2）：99-103. DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.02.006.

HOPKINS P N，TOTH P P，BALLANTYNE C M，et al. Familial hypercholesterolemias：prevalence，genetics，diagnosis and screening recommendations from the national lipid association expert panel on familial hypercholesterolemia［J］. Journal of Clinical Lipidology，2011，5（3）：S9-17. DOI：10.1016/j.jacl.2011.03.452.

WILLIAMS R R，HUNT S C，SCHUMACHER M C，et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics［J］. The American Journal of Cardiology，1993，72（2）：171-176. DOI：10.1016/0002-9149（93）90155-6.

STONE N J，ROBINSON J G，LICHTENSTEIN A H，et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults［J］. Journal of the American College of Cardiology，2014，63（25）：2889-2934. DOI：10.1016/j.jacc.2013.11.002.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)罕見病學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)心血管學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)兒童保健學(xué)組，等. 兒童脂質(zhì)異常血癥診治專家共識(shí)（2022）［J］. 中華兒科雜志，2022，60（7）：633-639.

CUCHEL M，RAAL F J，HEGELE R A，et al. 2023 update on European atherosclerosis society consensus statement on homozygous familial hypercholesterolaemia：new treatments and clinical guidance［J］. European Heart Journal，2023，44（25）：2277-2291. DOI：10.1093/eurheartj/ehad197.

CATAPANO A L，REINER ?，DE BACKER G，et al. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias［J］. Atherosclerosis，2011，217：1-44. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2011.06.012.

RADER D J，SHETH S. Polygenic risk scores in familial hypercholesterolemia［J］. Journal of the American College of Cardiology，2019，74（4）：523-525. DOI：10.1016/j.jacc.2019.06.006.

KATSIKI N，F(xiàn)ILIPPATOS T，VLACHOPOULOS C，et al. Executive summary of the hellenic atherosclerosis society guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemias— 2023［J］. Atherosclerosis Plus，2024，55：74-92. DOI：10.1016/j.athplu.2024.01.004.

KRONENBERG F，MORA S，STROES E S G，et al. Lipoprotein（a）in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis：a European Atherosclerosis Society consensus statement［J］. European Heart Journal，2022，43（39）：3925-3946. DOI：10.1093/eurheartj/ehac361.

SOSSNOWSKA B，STEPINSKA J，MITKOWSKI P，et al. Recommendations of the experts of the polish cardiac society（PCS）and the polish lipid association（PoLA）on the diagnosis and management of elevated lipoprotein（a）levels［J］. Archives of Medical Science，2024，20（1）：8-27. DOI：10.5114/aoms/183522.

GERALD F W，SAMUEL S G，ROBERT A，et al. International atherosclerosis society guidance for implementing best practice in the care of familial hypercholesterolaemia［J］. Nature Reviews Cardiology，2023，20（12）：548-869. DOI：10.1038/s41569-023-00892-0.

CHRISTENSEN JJ，ARNESEN E K，RUNDBLAD A，et al. Dietary fat quality，plasma atherogenic lipoproteins，and atherosclerotic cardiovascular disease：an overview of the rationale for dietary recommendations for fat intake［J/OL］. Atherosclerosis，2024，389. ［2024-03-08］. http：//pubmed-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.njmu.edu.cn：8118/38219649/.

DI TARANTO M D，F(xiàn)ORTUNATO G. Genetic heterogeneity of familial hypercholesterolemia：repercussions for molecular diagnosis［J］. International Journal of Molecular Sciences，2023，24（4）：3224. DOI：10.3390/ijms24043224.

WATTS G F，SULLIVAN D R，HARE D L，et al. Integrated guidance for enhancing the care of familial hypercholesterolaemia in Australia［J］. Heart，Lung and Circulation，2021，30（3）：324-349. DOI：10.1016/j.hlc.2020.09.943.

蔡雨芯，程仕彤，王綠婭. 2021年《兒童和青少年雜合家族性高膽固醇血癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和臨床管理專家共識(shí)》解讀［J］. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2023，38（5）：335-340. DOI：10.19538/j.ek2023050603.