Systematic review of risk prediction models for enteral nutrition-associated diarrhea in critically ill patients

Abstract Objective：To systematically analyze and evaluate the prediction models for enteral nutrition-associated diarrhea，in order to provide reference for the construction of a higher quality risk prediction model for enteral nutrition-associated diarrhea.Methods：Relevant literature was searched from CBM，WanFang Database，CNKI，EMbase，PubMed，CINAHL，Web of Science and the Cochrane Library.The retrieval time was from the inception to March 1，2024 in Chinese and English.Two researchers independently screened literature and extracted data，and prediction model risk of bias assessment tool（PROBAST） was used to evaluate the risk of bias and applicability of included studies.Results：A total of 6 studies on risk prediction model construction of enteral nutrition-associated diarrhea were included，and the area under the subject operating characteristic curve of 6 models ranged from 0.732 to 0.940，and the predictors with the highest frequency were fasting days，daily doses of nutrient solution，days of oral potassium preparations，and use of antibiotics.The overall adaptability was good，and the risk of bias was high.The bias was mainly due to the lack of appropriate data sources，insufficient sample size，insufficient attention to missing data，and lack of model performance evaluation.Conclusion：Current evidence shows that the risk of bias of nutrition-associated diarrhea risk prediction model is high，and it is in the developing stage.Future research should focus on the effectiveness of different risk assessment methods，and build a risk prediction model with low risk of bias，excellent prediction performance and in line with clinical practice in China.

Keywords" enteral nutrition；diarrhea；prediction model；systematic review；evidence-based nursing

摘要" 目的：對腸內營養(yǎng)相關性腹瀉的風險預測模型進行系統(tǒng)檢索和評價，以期為構建更高質量的腸內營養(yǎng)相關性腹瀉風險預測模型提供參考。方法：檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網、EMbase、PubMed、CINAHL、Web of Science、the Cochrane Library中的相關文獻，檢索時限為建庫至2024年3月1日，限定語種為英文和中文。由2名研究者獨立篩選文獻和提取數(shù)據(jù)，并應用預測模型研究的偏倚風險和適用性評估工具（PROBAST）對納入研究的偏倚風險和適用性進行評價。結果：共納入6項腸內營養(yǎng)相關性腹瀉的風險預測模型構建研究，6個模型的受試者工作特征曲線下面積為0.732～0.940，涉及最多的預測因子是禁食時間、腸內營養(yǎng)日劑量、口服鉀制劑時間和應用抗生素情況。整體適應性較好，偏倚風險較高，偏倚主要來自未選擇合適的數(shù)據(jù)來源、樣本量不足、對缺失數(shù)據(jù)關注不足和缺乏模型性能評估等。結論：現(xiàn)有證據(jù)表明，腸內營養(yǎng)相關性腹瀉風險預測模型研究偏倚風險較高，正處于發(fā)展階段；未來研究應關注對不同風險評估方法有效性的研究，構建偏倚風險低、預測性能優(yōu)良、符合我國臨床實踐實施的風險預測模型。

關鍵詞" 腸內營養(yǎng)；腹瀉；預測模型；系統(tǒng)評價；循證護理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2025.03.002

腸內營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）是重癥病人重要的營養(yǎng)支持方式，國內外相關指南均指出，在腸道功能允許的情況下，首選腸內營養(yǎng)，并推薦早期開展（24～48 h）［1?2］。由于吸收不良、營養(yǎng)液滲透壓較高等原因，重癥病人容易發(fā)生腸內營養(yǎng)相關性腹瀉（enteral nutrition associated diarrhea，ENAD）。ENAD是指實施腸內營養(yǎng)48 h后病人出現(xiàn)不同程度的腹瀉［3］，國內重癥病人ENAD的發(fā)生率為25.58%～55.60%［4?7］，國外重癥病人ENAD的發(fā)生率為14.00%～70.00%［8?9］。病人發(fā)生ENAD易導致水電解質失衡、壓力性損傷以及營養(yǎng)不良加重等臨床問題，從而延長病人的住院時間，加重醫(yī)療和照護負擔［10］，故早期識別ENAD高風險人群并明確其危險因素，提早進行預見性的護理和治療至關重要。風險預測模型采用定量研究的方法能夠更準確地預測發(fā)病風險，采用更直觀的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)研究結果［11］。近年來，國內外已開展多項ENAD風險預測模型的研究，但構建方法、驗證方式及預測性能等存在較大差異。因此，本研究系統(tǒng)檢索和評價國內外ENAD風險預測模型的偏倚風險和適用性，為臨床醫(yī)護人員選擇或構建合適的ENAD風險預測模型提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library、CINAHL、中國知網、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫中有關ENAD風險預測模型的文獻，采用主題詞和關鍵詞相結合的方式進行檢索，以計算機檢索為主，輔以手工檢索，并通過檢索文獻的參考文獻進行進一步追查。檢索時限為建庫至2024年3月1日。英文檢索詞包括：“enteral nutrition”“nasal feeding”“nutrition， enteral”“feeding，enteral”“enteral feeding” “force feeding”“feeding，force”“feedings，force”“force feedings”“tube feeding”“feeding，tube”“gastric feeding tubes”“feeding tube，gastric”“feeding tubes，gastric”“gastric feeding tube”“diarrhea”“predict*”“risk prediction”“risk score”“risk assessment”“model”“score”“prognos*”“nomogram”；中文檢索詞包括：“腸內營養(yǎng)”“營養(yǎng)支持”“鼻飼”“腹瀉”“腸內營養(yǎng)相關性腹瀉”“風險預測”“預測模型”“風險評分”“危險因素”“列線圖”。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準

1）研究對象：行腸內營養(yǎng)治療的重癥病人，年齡≥18歲。2）研究內容：ENAD風險預測模型的構建。3）研究類型：橫斷面研究、隊列研究和病例對照研究，限定語種為英文或中文。4）結局指標：針對ENAD為結局指標進行風險預測。5）公布了模型構建或驗證的方法過程且模型效果評價信息完整的研究。

1.2.2 排除標準

1）相同內容重復發(fā)表、無法獲取全文的研究；2）綜述、個案、社評、會議摘要等；3）動物實驗；4）單純影響因素研究；5）模型包含的預測變量lt;2個。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名經過培訓的研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻、提取并雙人核對資料，如2人意見不同，則由第3方協(xié)助進行判斷。采用NoteExpress 3.2剔除重復文獻、閱讀文題和摘要初篩文獻、閱讀全文復篩文獻，排除單純影響因素研究、動物實驗等文獻，最終確定納入文獻。資料提取的主要內容包括作者、國家或地區(qū)、年份、研究方法、研究對象、感興趣的現(xiàn)象、研究結果。最后，基于預測建模研究系統(tǒng)評價的批判性評估和數(shù)據(jù)提取清單（critical appraisal and data extraction for systematic reviews of prediction modelling studies，CHARMS）［12］進行數(shù)據(jù)提取。

1.4 納入文獻的偏倚風險和適用性評價

2名研究者獨立采用預測模型研究的偏倚風險和適用性評估工具（prediction model risk of bias assessment tool，PROBAST）［13］對納入文獻中的模型進行適用性和偏倚風險評估。PROBAST包括研究對象（2個條目）、預測因子（3個條目）、結果（6個條目）和統(tǒng)計分析（9個條目）4個方面，共20個條目。每個領域涵蓋2～9個標志性問題，每個問題采用“是/可能是”“不是/可能不是”“沒有信息”回答，對應的評價結果為“低風險”“高風險”“不清楚”。如果某個領域的全部問題為“低風險”，則該領域為“低風險”，如果有1個或多個問題為“高風險”或“不清楚”，則該領域為“高風險”或“不清楚”。適用性評估的內容包含研究對象、預測因子、結果3個領域，不包含標志性問題，評價結果與偏倚風險相似［13］。由2名研究者獨立對所有納入分析的研究進行質量評價，意見存在分歧時則討論解決，必要時由第3名研究者判斷并達成一致。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索獲得相關文獻1 981篇，經剔除重復文獻、閱讀文題和摘要初篩文獻、閱讀全文復篩文獻后，最終納入6篇文獻［14?19］，其中，中文文獻4篇［15?18］、英文文獻2篇［14，19］。文獻檢索流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征（見表1）

2.3 模型建立情況

納入的6項研究的候選變量數(shù)、建模病例數(shù)、結果事件數(shù)均不同，范圍分別為9～29個、114～364例、39～163例。缺失數(shù)據(jù)的處理方法并未提及。見表2。

2.4 模型性能和預測因子

3項研究［15，17?18］以列線圖呈現(xiàn)風險預測模型，2項研究［14，19］以風險評估公式呈現(xiàn)風險預測模型，1項研究［16］以部分依賴圖呈現(xiàn)風險預測模型。6項研究的受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.732～0.940，AUC均gt;0.7，由此可見，模型性能處于良好狀態(tài)。4項研究［14?17］對模型進行內部驗證。最終模型的變量數(shù)為3～9個，通常將禁食時間、腸內營養(yǎng)日劑量、口服鉀制劑時間和應用抗生素情況等歸類為常見預測因子。模型的性能及預測因子見表3。

2.5 偏倚風險和適用性評價

納入的6項研究中，所有偏倚風險評價均為高風險，偏倚主要來自樣本量不足、未選擇合適的數(shù)據(jù)來源、缺乏模型性能評估和對缺失數(shù)據(jù)關注不足等。適用性評價方面，6項研究均為高適用性。見表4。

2.5.1 與研究對象有關的偏倚

在納入的所有研究中，與研究對象有關的偏倚主要來自數(shù)據(jù)來源方面。根據(jù)PROBAST對預測模型低偏倚風險的認證，數(shù)據(jù)來源必須為前瞻性隊列研究、注冊數(shù)據(jù)庫或數(shù)據(jù)集［13］，本研究納入的6項研究［14?19］數(shù)據(jù)來源為非數(shù)據(jù)庫的回顧性隊列研究、橫斷面研究或病例對照研究，因而被評為高偏倚風險。

2.5.2 與預測因子有關的偏倚

在預測因子方面的評估中，低偏倚風險有3項［16?17，19］，偏倚風險不清楚的研究有3項［14?15，18］。如果研究過程所用數(shù)據(jù)并非來自固定的某個機構，而是從多中心醫(yī)療機構獲取，而多中心機構在預測變量評估標準上并沒有統(tǒng)一，可能會產生偏倚；另一方面，在針對主觀解釋的預測因子選擇測量人員時，選用臨床經驗不同的人員，會導致預測因子領域風險增加［20］。所以，關于“是否對所有研究對象均通過相似的方法來定義和評測預測因子”的問題，表明研究的評測是研究者本人或資歷高的人，被評為“是”，多中心研究或未闡明預測因子評測人員資歷，被評為“可能否”，未報告評測人員或測評方法的研究被評為“不清楚”。由于需要根據(jù)排便次數(shù)和糞便特征診斷ENAD，所以對相關預測因子的測定無影響。因此，對于“是否未知臨床結局數(shù)據(jù)的情況下評測預測因子”的問題，前瞻性研究被評為“是”，回顧性研究被評為“可能是”。

2.5.3 與結局有關的偏倚

在結局方面的評估中，低偏倚風險有3項［16?17，19］，偏倚風險不清楚的研究有3項［14?15，18］，由于需要根據(jù)排便次數(shù)和糞便特征確定是否為ENAD，涉及人的主觀判斷，如果測評員本身未經過培訓，或者資歷尚淺、經驗不足，其所測量的結局指標可能具有潛在偏倚。結果顯示，有3項研究［14?15，18］未報告結局事件的判定人員，因此，在“臨床結局是否被恰當?shù)嘏卸ā边@一問題上，以“不清楚”來評價。以上全部研究在測量方面均使用預先設定的臨床結局，故在“是否使用了預先設定的或標準的臨床結局定義”這一問題上，評價為“是”。在判定結局指標“腸內營養(yǎng)相關性腹瀉”時，其評判標準較明確，與是否已知預測因子關聯(lián)不大。所以，在評判“結局的定義中是否排除預測因子的信息”時，均被評定為“是”或“可能是”。由于本研究將ICU病人發(fā)生ENAD作為主要結局指標，其預測結果是否發(fā)生在病人在出院前就可以明確，所以，針對問題“預測因子的測量與結局確定之間的時間間隔是否合適”，可選擇“是”或“可能是”。

2.5.4 與統(tǒng)計分析有關的偏倚

在統(tǒng)計分析方面的評估結果均表現(xiàn)不佳，通常具有說服力的模型，其變量的事件數(shù)一般都在20個變量以上［21?22］，所有研究均未達到要求。另外，有3項研究［14，18?19］預測因子保持連續(xù)性，全部或部分處理為分類變量的共計3項［15?17］。關于缺失數(shù)據(jù)的處理方法方面，6項研究并未提及。從模型性能評估方面，6項研究［14?19］對區(qū)分度進行了恰當評價，1項研究［14］通過Hosmer?Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗校準，有2項研究［17?18］采用校準圖校準。模型構建方面，6項研究均以單因素分析為基礎進行多因素分析。從模型過度擬合及其性能偏差來看，2項研究［18?19］未對模型進行內部驗證。1項研究［17］運用Bootstrap重抽樣進行內部驗證，3項研究［14?16］運用隨機拆分驗證進行內部驗證的研究，2項研究［18?19］未報告內部驗證的具體方法。在適用性方面，所有模型在各領域和整體上都具有良好的適應性。

3 討論

3.1 ENAD風險預測模型的研究尚處于發(fā)展階段

本研究對國內外ENAD預測模型的相關研究進行了全面檢索和嚴格篩選，最終6篇符合標準的文獻被納入。在我國，ENAD預測模型的研究起步相對較晚，多為單中心研究，但在本研究納入的6篇符合標準的文獻中，英文文獻有2篇，中文文獻有4篇，其中4篇為近3年的研究，由此可見，國內對ENAD風險預測模型的研究正在迅速增加，并逐漸重視模型的性能和驗證。大部分模型以列線圖這種更直觀、方便的形式呈現(xiàn)，并做到精準化、個性化的患病風險預警，便于醫(yī)護人員有效篩查高危病人，及時采取干預措施，早期預防ENAD的發(fā)生［23］。國外對ENAD的研究起步較早，但研究多為危險因素和方案構建研究［3，24?25］，對于預測模型的研究較少。未來的研究中，醫(yī)療機構可相互合作，交流共享研究數(shù)據(jù)和經驗，參考國外的危險因素和預防管理方案研究結果，開發(fā)適用于我國人群的、適用于臨床實踐的、預測性能佳的預測模型，并為預防和治療ENAD提供更好的指導。

3.2 現(xiàn)有ENAD風險預測模型研究設計有待規(guī)范

經PROBAST評價后發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有模型整體偏倚風險較高但適用性較好。由于研究設計、實施和數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析上的不足，模型存在一定的偏倚風險，也是現(xiàn)有多數(shù)預測模型研究共同存在的問題。經分析發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有模型在統(tǒng)計分析領域存在問題居多，導致現(xiàn)有模型整體呈高偏倚風險［21］，常見的問題如下：1）變量的事件數(shù)不足。如果變量的事件數(shù)lt;10，可能會出現(xiàn)過度擬合。2）連續(xù)變量處理不當。連續(xù)變量轉為分類變量后可能導致重要信息丟失，模型預測能力下降，若要將連續(xù)變量離散化為二分類或多分類，要提前確定分組原則，避免在分析時期將連續(xù)變量轉換為分類變量，否則應調整過度擬合，包括收縮回歸系數(shù)和內部驗證。3）經單因素分析篩選預測因子。多因素Logistic回歸分析中納入的變量，若僅來源于單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素，部分預測因子可能會由于自變量間共線性等問題而丟失，建議納入全部自變量，預測因子較多時可通過單因素分析進行初篩［26］，但應注意適當調整檢驗水準并結合臨床實踐、專家意見等納入變量，不可隨意取舍自變量。除此之外，在研究對象、結果和預測因子3個方面，因回顧性研究在既往醫(yī)療系統(tǒng)中提取資料而信息不全、多中心研究未能確保采用統(tǒng)一定義測定因子、回顧性研究實施盲法困難等因素也均可造成模型偏倚。

3.3 ENAD預測因子的系統(tǒng)分析

本研究結果表明，禁食時間、腸內營養(yǎng)日劑量、口服鉀制劑時間和應用抗生素情況是最常見的預測因子。重癥病人病情危重，長時間禁食引起胃腸黏膜萎縮和功能失調，導致消化吸收能力下降而易發(fā)腹瀉［27］。大劑量使用營養(yǎng)劑可加快胃腸道蠕動，致營養(yǎng)劑停留時間不足，無法被充分吸收而發(fā)生腹瀉［28］。姚遠等［29］研究表明，口服鉀制劑的病人腹瀉發(fā)生率明顯高于未口服鉀制劑的病人，鉀制劑屬于高滲性液體，口服后進入小腸引起大量液體潴留在腸腔，超過小腸自身吸收能力發(fā)生腹瀉。多數(shù)病人在ICU治療過程中使用廣譜抗生素及聯(lián)合用藥治療，抗生素可抑制機體內正常菌群對病原微生物的抵抗作用，導致腸道菌群失調，同時病人脂肪吸收能力降低，從而導致腹瀉的發(fā)生。因此，對禁食時間長、腸內營養(yǎng)日劑量大、長期口服鉀制劑和應用抗生素情況的病人，應給予高度重視，及時采取針對性措施，使重癥病人ENAD發(fā)生風險最小化。此外，胃腸促動藥、低蛋白血癥、腸內營養(yǎng)制劑溫度等也是ENAD的預測因子，對ENAD預測因子存在差異的原因進行分析得出，多種因素都可能會導致差異出現(xiàn)，例如群體特征、飲食及生活習慣以及氣候、環(huán)境、經濟等。因此，未來在構建ENAD風險預測模型時，應充分考慮臨床工作需要和現(xiàn)有醫(yī)療資源進行風險預測模型的構建和驗證。

3.4 局限性

首先，本研究僅納入研究對象≥18歲的重癥病人，但不可否認針對未成年病人的ENAD風險預測模型的開發(fā)也很重要；其次，由于不同文獻在研究方法、數(shù)據(jù)收集、結局指標、ENAD的定義存在差異性，因此未進行Meta分析，而是定性分析ENAD風險預測模型的情況；最后，本研究限定文獻的語言為英文和中文，對于其他語言的文獻可能有所忽略。

4 小結

綜上所述，本研究對納入6項研究中重癥病人ENAD風險預測模型進行分析，從研究對象、預測因子、結局指標和統(tǒng)計分析4個方面對模型的特征進行評價，結果表明目前的ENAD風險預測模型的偏倚普遍較高，進行外部驗證的研究較少。未來，有待于進一步校準和優(yōu)化當前模型，或規(guī)范性開發(fā)偏倚低、適應臨床實踐的ENAD風險預測模型，提高模型的準確性和實用性，以便醫(yī)護人員進行更好的預見性護理和治療，降低重癥病人ENAD發(fā)生率，提高護理質量，保障病人安全。

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