Latent class analysis of symptom groups of patients with colorectal cancer undergoing chemotherapy

ZENG Mengting1， HE Hong2*， CAI Miao2， DAI Yali2

1.School of Nursing， Nanchang University（Jiangxi Medical College）， Jiangxi 330006 China； 2.The Second Affiliated Hospital of Nanchang University

*Corresponding Author" HE Hong， E?mail： 1811889838@qq.com

Abstract" Objective：To identify subgroups of symptoms in patients with colorectal cancer undergoing chemotherapy，and to explore the risk factors for patients with high symptom burdens.Methods：A total of 234 patients with colorectal cancer undergoing chemotherapy from December 2022 to June 2023 were selected by a cross sectional study design.And they were investigated on symptoms related to fatigue，anxiety，depression，and sleep disorders.Peripheral serum biomarkers were simultaneously measured.The Mplus 8.0 software was used to fit the latent class of subgroups.And influencing factors were screened by the multinomial Logistic regression.Results：The symptom clusters was divided into 2 subgroups.The functional domain scores and overall health domain scores of \"low symptom class\" were higher than \"high symptom class\".However，the symptom domain scores were significantly lower than \"high symptom class\".The influence factor is for the \"high symptom class\"：complication（OR=3.260），introversion（OR=7.234），intermedius type（OR=2.507）ECOG score（OR=2.409），and NLR（OR=1.475）.Conclusions：There are 2 potential categories of symptom clusters with colorectal cancer patients during chemotherapy.Patients of \"high symptom class\" have low quality of life.And high ECOG score，comorbidities，introversion，intermedius type，and high NLR were predictors of the \"high symptom class\".

Keywords" colorectal cancer； chemotherapy； symptom clusters； inflammatory biomarkers； latent class； influencing factors

摘要" 目的：識(shí)別結(jié)直腸癌化療期病人癥狀群亞組，分析高癥狀負(fù)擔(dān)病人的影響因素。方法：采用橫斷面研究，選取2022年12月—2023年6月234例結(jié)直腸癌化療期病人為研究對(duì)象，調(diào)查病人疲勞、焦慮、抑郁和睡眠障礙相關(guān)癥狀情況，采用Mplus 8.0軟件分析潛在類別癥狀群各類別特征，Logistic回歸分析篩選影響因素。結(jié)果：結(jié)直腸癌化療期病人癥狀群可分為低癥狀組和高癥狀組2個(gè)亞組。其中低癥狀組病人功能領(lǐng)域得分及總體健康領(lǐng)域得分高于高癥狀組，癥狀領(lǐng)域得分低于高癥狀組（Plt;0.001）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，合并癥（OR=3.260）、內(nèi)向型（OR=7.234）、中間型（OR=2.507）、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分（OR=2.409）和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）（OR=1.475）是結(jié)直腸癌化療期病人癥狀群潛在類別的影響因素。結(jié)論：結(jié)直腸癌化療期病人癥狀群有低癥狀組和高癥狀組2個(gè)潛在類別，高癥狀組病人生活質(zhì)量低。高ECOG評(píng)分、合并癥、內(nèi)向型、中間型和高NLR是高癥狀組的預(yù)測(cè)因素。

關(guān)鍵詞" 結(jié)直腸癌；化療；癥狀群；炎性標(biāo)志物；潛在類別；影響因素

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2025.03.003

結(jié)直腸癌作為最常見的惡性腫瘤之一，遭受治療和腫瘤本身帶來(lái)的癥狀困擾，如疲乏、焦慮、抑郁和睡眠障礙等癥狀[1]。2個(gè)及以上癥狀相互關(guān)聯(lián)形成不同的癥狀群協(xié)同效應(yīng)，影響病人生活質(zhì)量，尤其在病人化療期[2]。由于癥狀聚集，Kim等[3]提出該癥狀群內(nèi)癥狀之間是否存在相同的發(fā)病機(jī)制。雖然研究多次證實(shí)，炎癥因子白細(xì)胞介素（IL）?6、腫瘤壞死因子?α（TNF?α）等與癥狀群有關(guān)[4?6]，但這些并不是常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)，涉及額外檢測(cè)和費(fèi)用，不宜臨床常規(guī)推廣。目前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）和淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（LMR）等生物標(biāo)志物被用于測(cè)量全身炎癥，它們由血常規(guī)參數(shù)及轉(zhuǎn)化而來(lái)，是臨床上容易獲取的炎癥指標(biāo)。Li等[7]構(gòu)建結(jié)直腸癌胃腸道癥狀群嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)NLR是重要預(yù)測(cè)因素，且疲乏?心理癥狀群與高NLR顯著相關(guān)，與LMR呈負(fù)相關(guān)，與PLR呈正相關(guān)；Luo等[8]在探索肺癌疼痛?疲勞?睡眠障礙?抑郁癥狀群與認(rèn)知障礙相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，PLR是肺癌認(rèn)知障礙重要影響因素。目前對(duì)于結(jié)直腸癌癥狀群研究，鑒別不同病人癥狀群內(nèi)部特征的異質(zhì)性進(jìn)行亞組識(shí)別還需進(jìn)一步探究[9]。癥狀群亞組識(shí)別主要包括潛在類別分析和聚類分析2種方法，潛在類別分析相比聚類分析的分類標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果更加客觀、合理[10]。因此，本研究采用潛在類別模型探究結(jié)直腸癌化療期病人疲乏?睡眠障礙?焦慮?抑郁這一常見癥狀群，對(duì)病人癥狀群的亞組識(shí)別，分析高癥狀負(fù)擔(dān)病人的影響因素，為結(jié)直腸癌病人針對(duì)性癥狀管理提供指導(dǎo)。

1" 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為橫斷面研究，選取2022年12月—2023年6月南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科的結(jié)直腸癌病人為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理組織學(xué)確診為結(jié)直腸腺癌病人；2）年齡≥18歲；3）處于化療期病人；4）無(wú)認(rèn)知障礙且能夠獨(dú)立理解和完成問卷的參與者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并再生障礙性貧血、凝血功能障礙等嚴(yán)重造血系統(tǒng)疾病的病人；2）臨床診斷有活動(dòng)性感染的病人；3）1周內(nèi)使用過抗感染和/或免疫抑制藥物的病人。根據(jù)既往研究橫斷面研究，采用公式N=〖Z_α〗^2 P（1-P）/δ^2進(jìn)行樣本量計(jì)算。本研究中統(tǒng)計(jì)量Zα=1.96，發(fā)生率P=75%（參照以往研究中結(jié)直腸癌病人疲乏發(fā)生率[11]），誤差值δ=0.1P。由此計(jì)算所需樣本量為129例，考慮20%的無(wú)效問卷及擬合最優(yōu)潛在類別模型樣本不能少于200例[12]。本研究最終收集234例樣本量。

1.2 研究工具

1.2.1 一般資料問卷

一般資料問卷包括病人人口學(xué)資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。病人人口學(xué)資料包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、是否獨(dú)居和性格特點(diǎn)；疾病相關(guān)資料包括有無(wú)造口、癌癥分期、合并癥、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.2.2 疲勞嚴(yán)重度量表（FSS）

FSS量表由Krupp等[13]編制，吳春薇等[14]漢化。該量表由9個(gè)條目構(gòu)成，采用Likert 7級(jí)評(píng)分法，“非常不同意”計(jì)1分，“非常同意”計(jì)7分，分?jǐn)?shù)越高表明疲勞越嚴(yán)重。9個(gè)條目總分的平均分為FSS總分，總分≥4分為疲勞。該量表的Cronbach's α系數(shù)為0.93，信度較好。

1.2.3 醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS）

HADS量表是公認(rèn)的焦慮和抑郁評(píng)估量表，由國(guó)外學(xué)者Zigmond和Snaith編制[15]。HADS量表分為焦慮和抑郁2個(gè)分量表，2個(gè)分量表均包括7個(gè)條目，得分均為0～21分，總分≥8分為有癥狀?？偭勘鞢ronbach's α系數(shù)為0.93，分量表Cronbach's α系數(shù)均為0.87[16]。

1.2.4 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）

PSQI量表由Buysse等[17]研制，劉賢臣等[18]漢化。該量表共23個(gè)條目，總分為0～21分（其中5個(gè)自評(píng)條目得分不計(jì)入總分），得分越高說(shuō)明睡眠質(zhì)量越差，得分≥5分表示存在睡眠障礙。該量表Cronbach's α系數(shù)為0.842。

1.2.5 歐洲癌癥治療研究組織病人生活質(zhì)量測(cè)定問卷（EORTC QLQ?C30）

EORTC QLQ?C30是調(diào)查癌癥病人多個(gè)生活質(zhì)量領(lǐng)域的問卷。該量表共30個(gè)條目，包括5個(gè)功能領(lǐng)域、3個(gè)癥狀領(lǐng)域和6個(gè)單項(xiàng)癥狀條目，其中癥狀領(lǐng)域得分越低，表明生活質(zhì)量越高，功能領(lǐng)域和總體健康領(lǐng)域得分越高，表明生活質(zhì)量越高。本研究中該量表的信度為0.765[19]。

1.3 資料收集方法

在征求病人及家屬同意的原則下，收集研究對(duì)象化療前的空腹外周血標(biāo)本資料（該項(xiàng)目于化療入院后第1日采集，為化療前必查項(xiàng)目，不產(chǎn)生額外費(fèi)用）。從病人電子病歷中獲取血常規(guī)中的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，利用Excel軟件計(jì)算NLR、PLR和LMR值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Mplus 8.0軟件進(jìn)行潛在類別分析。首先從零模型開始，并逐漸增加潛在類別個(gè)數(shù)，觀察、記錄每個(gè)模型的赤池信息準(zhǔn)則（Akaike information criterion，AIC）、貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayesian information criterion，BIC）、校正貝葉斯信息準(zhǔn)則（adjusted Bayesian information criterion，aBIC）、熵值（Entropy）、似然比檢驗(yàn)指標(biāo)（Lo?mendell?rubin test，LMRT）和基于Bootstrap的似然比檢驗(yàn)（the Bootstrap likelihood ratio test，BLRT）等擬合指標(biāo)，評(píng)估分析以上參考指標(biāo)并結(jié)合模型的可解釋性與現(xiàn)實(shí)意義，選定最佳模型，將病人劃分到不同的類別組中。其中信息指標(biāo)中AIC、BIC和aBIC數(shù)值越小表示擬合越好，以BIC最小的模型作為最佳模型；似然比檢驗(yàn)指標(biāo)中，若Plt;0.05則代表k類模型比k-1類模型更好。使用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定性資料采用例數(shù)、百分比（%）表示；符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，不符合正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析篩選有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)（Plt;0.05），采用Logistic回歸分析結(jié)直腸癌病人疲乏相關(guān)癥狀群潛在類別影響因素，以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1 結(jié)直腸癌化療期病人的一般資料

234例結(jié)直腸癌化療期病人年齡為25～85（55.13±11.34）歲；女123例（52.56%），男111例（47.44%）；體質(zhì)指數(shù)15.99～28.78（20.86±2.36）kg/m2；獨(dú)居病人29例（12.39%）；造口病人69例（29.49%）；癌癥分期Ⅰ期或Ⅱ期135例（57.69%），處于Ⅲ期及以上99例（42.31%）；合并癥83例（35.47%）；性格：外向型46例（19.65%），中間型88例（37.61%），內(nèi)向型100例（42.74%）；ECOG得分為1（1，2）分；中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.46（3.31，6.07）×109/L；單核細(xì)胞計(jì)數(shù)0.41（0.31，0.45）×109/L；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)1.85（1.35，2.06）×109/L；血小板計(jì)數(shù)225.00（200.00，254.00）×109/L；NLR為2.37（1.84，3.56）；LMR為4.61（4.28，4.86）；PLR為126.89（110.71，146.92）。

2.2 結(jié)直腸癌化療期病人癥狀群潛在類別模型

根據(jù)病人4種癥狀的擬合潛在類別模型。先從單類別模型開始，逐漸增加模型中的類別個(gè)數(shù)，最后共擬合4個(gè)潛在類別模型。本研究根據(jù)BIC值最小，熵值gt;0.8，BLRT與LMRT檢驗(yàn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001），最終選取最佳模型2。模型2將病人劃分為2個(gè)類別。具體癥狀群潛類別模型擬合見表1。根據(jù)模型癥狀特征，將類別1命名為高癥狀組；類別2命名為低癥狀組。其中類別1（高癥狀組）共78例（33.33%），疲乏、焦慮、抑郁和睡眠障礙的4個(gè)癥狀總體發(fā)生率高；類別2（低癥狀組）共156例（66.67%），病人4種癥狀發(fā)生率均較低。具體癥狀群潛類別模型特征見圖1。

2.3 兩組病人生活質(zhì)量比較

兩組病人EORTC QLQ?C30各領(lǐng)域得分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001）。其中低癥狀組病人功能領(lǐng)域得分及總體健康領(lǐng)域得分高于高癥狀組，而癥狀領(lǐng)域得分低于高癥狀組（Plt;0.001）。詳見表2。

2.4 影響結(jié)直腸癌化療期病人癥狀群的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，不同體質(zhì)指數(shù)、合并病、性格特點(diǎn)、ECOG評(píng)分、NLR和LMR的結(jié)直腸癌化療期病人的癥狀群不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），詳見表3。

2.5 影響結(jié)直腸癌化療期病人癥狀群的多因素分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，以低癥狀組作為參照為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，變量賦值情況見表4。結(jié)果顯示，合并癥、性格特點(diǎn)、ECOG評(píng)分和NLR是結(jié)直腸癌化療期病人高癥狀群潛在類別影響因素，該模型系數(shù)的Omnibus檢驗(yàn)χ2=87.124，Plt;0.001，模型總體有意義；Hosmer?Lemeshow擬合優(yōu)度χ2=2.289，P=0.971，模型擬合優(yōu)度情況良好。詳見表5。

3" 討論

3.1 結(jié)直腸癌化療期病人癥狀群潛在類別特征與其生活質(zhì)量的關(guān)系

本研究基于潛在類別發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌化療期病人癥狀群之間存在明顯差異，分為高癥狀組、低癥狀組2個(gè)類別。其中高癥狀組占33.3%，這類病人疲乏、焦慮、抑郁和睡眠障礙4個(gè)癥狀總體發(fā)生率較高，生活質(zhì)量最差，可能與癌癥病人身體各項(xiàng)機(jī)能嚴(yán)重受損，出現(xiàn)身體、心理應(yīng)激以及認(rèn)知功能障礙有關(guān)。與多項(xiàng)研究結(jié)果[20?22]相似。臨床醫(yī)護(hù)人員不僅要關(guān)注癌癥治療，更要注重如何提升病人生活質(zhì)量[23]。因此，醫(yī)護(hù)人員在今后工作中要加強(qiáng)早期篩查和識(shí)別高癥狀組，持續(xù)關(guān)注病人癥狀變化，并給予針對(duì)性及時(shí)干預(yù)，從而提高病人生活質(zhì)量。

3.2 結(jié)直腸癌化療期病人癥狀群潛在類別的影響因素

3.2.1 合并癥、性格特點(diǎn)和ECOG評(píng)分

本研究結(jié)果顯示，相比低癥狀組，合并癥、性格特點(diǎn)和ECOG評(píng)分是高癥狀組病人的影響因素。存在疾病合并癥的結(jié)直腸癌病人更易集群為高癥狀組，可能因?yàn)椴∪撕喜⒍喾N疾病，身體器官和組織機(jī)能受損更嚴(yán)重，從而導(dǎo)致身體、心理應(yīng)激及認(rèn)知功能障礙等癥狀困擾。本研究還發(fā)現(xiàn)，與外向型病人相比，內(nèi)向型性格特點(diǎn)是高癥狀組的預(yù)測(cè)因素。江禮娟等[24]研究發(fā)現(xiàn)性格內(nèi)向病人更易患結(jié)直腸癌。主要是因?yàn)閮?nèi)向型病人不善于表達(dá)情感，難以向家屬和醫(yī)護(hù)人員傾訴其需求，將生理和心理不適狀況內(nèi)化，更易產(chǎn)生焦慮、抑郁等癥狀困擾。此外，ECOG評(píng)分是評(píng)估病人體力活動(dòng)狀態(tài)的工具，體力活動(dòng)是一種非藥物癥狀管理措施，對(duì)緩解癌癥病人癥狀負(fù)擔(dān)起積極作用。2015年結(jié)直腸癌幸存者照護(hù)指南中建議，結(jié)直腸癌病人應(yīng)每周至少進(jìn)行150 min的適度體力活動(dòng)[25]。綜上所述，醫(yī)護(hù)人員在工作中要重視疾病合并癥和內(nèi)向型病人。對(duì)內(nèi)向型病人，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)鼓勵(lì)病人自我表露其需求，同時(shí)也要主動(dòng)與病人交流，掌握病人生理或心理訴求。同時(shí)要加強(qiáng)結(jié)直腸癌病人體力活動(dòng)益處的宣教，引導(dǎo)病人建立積極的認(rèn)知，可利用可穿戴設(shè)備等數(shù)字化工具加強(qiáng)對(duì)癌癥病人體力活動(dòng)進(jìn)行干預(yù)。

3.2.2 NLR

NLR、PLR和LMR作為臨床炎性標(biāo)志物，是預(yù)測(cè)病人總體和疾病特異性生存率的重要指標(biāo)。雖然IL?1β、TNF?α及IL?6等一系列促炎因子已被證實(shí)與癥狀群相關(guān)，但是這些促炎因子在臨床中不易獲取。本研究探討NLR、PLR和LMR這3個(gè)炎性標(biāo)志物與病人癥狀的相關(guān)性，結(jié)果顯示，相比低癥狀組，高NLR是高癥狀組病人的危險(xiǎn)因素。主要原因?yàn)镹LR的升高體現(xiàn)了癌癥相關(guān)炎癥的非特異性反應(yīng)及促腫瘤炎癥狀態(tài)和抗腫瘤免疫狀態(tài)之間的失衡。炎癥因子可能通過影響下丘腦?垂體?腎上腺（HPA）軸激活、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和神經(jīng)可塑性在疲乏?焦慮?抑郁?睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[26?27]。Demircan等[28]研究發(fā)現(xiàn)，NLR是預(yù)測(cè)抑郁癥的炎性生物標(biāo)志物；Li等[7]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌相關(guān)疲乏?心理癥狀群與高NLR顯著相關(guān)；李月明等[29]研究發(fā)現(xiàn)，高水平NLR與鼻咽癌癌性疲乏呈正相關(guān)。綜上所述，NLR炎性標(biāo)志物變化體現(xiàn)了疾病自身和治療中機(jī)體內(nèi)在變化，表明結(jié)直腸癌化療期病人癥狀群的發(fā)生可能與身體中某些生理學(xué)機(jī)制有關(guān)。這些炎性標(biāo)志物客觀解釋和預(yù)測(cè)了病人癥狀的發(fā)生，為今后建立精準(zhǔn)化癥狀群干預(yù)模型提供了新視角，使干預(yù)措施有據(jù)可依。

4" 小結(jié)

本研究通過潛在類別分析結(jié)直腸癌化療期癥狀群的亞組，并探究炎性標(biāo)志物NLR在癥狀群發(fā)生發(fā)展中起到一定的預(yù)警作用，從而為結(jié)直腸癌化療期病人癥狀群提供個(gè)性化、針對(duì)性的干預(yù)措施有重要意義。但本研究結(jié)果存在一定的局限性：1）本研究為橫斷面設(shè)計(jì)，無(wú)法了解不同化療期病人癥狀群內(nèi)部癥狀。今后應(yīng)采用縱向研究及潛在轉(zhuǎn)換分析，探究病人不同化療期癥狀和關(guān)鍵炎性生物標(biāo)志物隨時(shí)間的變化情況。2）本研究?jī)H納入3個(gè)炎性標(biāo)志物，后期應(yīng)探究更多炎性標(biāo)志物對(duì)高危病人的預(yù)測(cè)作用。

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（收稿日期：2023-12-09；修回日期：2024-11-16）

（本文編輯 曹妍）