關(guān)鍵詞伊伐布雷定；終末期腎??；維持性血液透析；慢性心力衰竭；心功能；炎癥

終末期腎病患者需行終身性腎臟替代治療，包括維持性血液透析（maintenancehemodialysis，MHD）、腹膜透析和腎移植等，其中MHD技術(shù)成熟、療效確切，目前應(yīng)用最為廣泛[1]。但是，終末期腎病患者M(jìn)HD期間易發(fā)生心血管不良事件。研究顯示，終末期腎病MHD期間合并慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）的患病率高達(dá)44%，而該類(lèi)患者的5年生存率僅為12.5%[2―3]。如何提高終末期腎病患者M(jìn)HD期間的心功能是改善其預(yù)后的關(guān)鍵所在。伊伐布雷定作為一種選擇性、特異性竇房結(jié)If通道阻滯劑，可有效改善CHF患者的左心室功能，提高患者生活質(zhì)量，降低心血管死亡和心力衰竭惡化住院的風(fēng)險(xiǎn)[4]。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、美國(guó)心力衰竭協(xié)會(huì)更新的心力衰竭管理指南提升了伊伐布雷定的推薦級(jí)別，將其納入左室射血分?jǐn)?shù)（leftventricularejectionfractions，LVEF）降低的CHF患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療中[5]。本研究通過(guò)探索伊伐布雷定治療終末期腎病患者M(jìn)HD期間合并CHF的臨床效果，以期為該類(lèi)疾病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）依據(jù)患者癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果診斷為CHF，其中LVEF≤40%；（2）患有終末期腎病并行MHD治療，治療周期在6個(gè)月以上；（3）英國(guó)急性透析質(zhì)量倡議（AcuteDialysisQualityInitiative，ADQI）小組關(guān)于心力衰竭分級(jí)為3R～4NR級(jí)者[3R級(jí)指患者經(jīng)透析治療后，日常活動(dòng)引發(fā)的呼吸困難能夠減輕至紐約心臟病學(xué)會(huì)（NewYorkHeartAssociation，NYHA）分級(jí)Ⅱ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；3NR級(jí)指患者經(jīng)透析治療后，日常活動(dòng)引發(fā)的呼吸困難不能夠減輕至NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；4R級(jí)指患者經(jīng)透析治療后，休息狀態(tài)下出現(xiàn)的呼吸困難得到緩解，可達(dá)到NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；4NR級(jí)指患者經(jīng)透析治療后，休息狀態(tài)下出現(xiàn)的呼吸困難無(wú)法改善，不能達(dá)到NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)][6]。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）合并房顫、房室傳導(dǎo)阻滯或其他惡性心律失常者；（2）血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者；（3）嚴(yán)重肝功能不全者；（4）甲狀腺疾病引起激素水平紊亂者；（5）心包疾病、肺源性心臟病、惡性腫瘤者。

本研究的脫落標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）治療期間死亡者；（2）依從性較差或發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)致無(wú)法繼續(xù)參與研究者。

1.2 分組

本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)方案，將2021年5月至2023年9月在我院治療且符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的120例MHD期間合并CHF的終末期腎病患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各60例。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)（審批編號(hào)YLL20210475）；所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者均接受MHD，每次4h，每周3次（采用碳酸氫鹽透析液，透析液溫度35.5～36.5℃，透析血流量200～300mL/min，透析液流量500mL/min），并采用低分子量肝素鈉注射液（杭州九源基因工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980115，規(guī)格2mL∶5000IU）抗凝；同時(shí)，患者接受CHF常規(guī)治療，包括：地高辛片（華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020053，規(guī)格0.25mg）0.25mg口服，每天1次+單硝酸異山梨酯片（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠(chǎng)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930189，規(guī)格10mg）10mg口服，每天2次+琥珀酸美托洛爾緩釋片（瑞典Astra-ZenecaAB公司，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20140807，規(guī)格23.75mg）23.75mg口服，每天1次+沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20234317，規(guī)格100mg），初始劑量為100mg口服，每天2次，第2～4周逐漸遞增，最高劑量不超過(guò)200mg，每天2次。觀察組患者M(jìn)HD、CHF常規(guī)治療與對(duì)照組相同，同時(shí)加用鹽酸伊伐布雷定片（北京百奧藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213404，規(guī)格5mg），初始劑量為5mg口服，每天2次，2周后若靜息心率（heartrate，HR）高于60次/min，則藥物劑量增加至7.5mg，每天2次。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：顯效為患者ADQI分級(jí)改善2～3個(gè)級(jí)別，呼吸困難等心力衰竭癥狀明顯緩解；有效為患者ADQI分級(jí)改善1個(gè)級(jí)別，呼吸困難等心力衰竭癥狀稍微緩解；無(wú)效為ADQI分級(jí)無(wú)改善或降低，呼吸困難等心力衰竭癥狀無(wú)改善或加重[7]。有效率（%）＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）生命體征：以飛利浦G40E型心電多參數(shù)監(jiān)護(hù)儀測(cè)量患者治療前后的收縮壓、舒張壓及HR。（3）心功能：以西門(mén)子ACUSONX700型彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)量患者治療前后的LVEF、心輸出量（cardiacoutput，CO）、左室收縮末內(nèi)徑（leftventricularend-systolicdiameter，LVESD）、左室舒張末內(nèi)徑（leftventricularend-diastolicdiameter，LVEDD）。（4）心力衰竭相關(guān)標(biāo)志物：治療前后空腹抽取患者靜脈血4mL，離心15min后留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）測(cè)定血清氨基末端腦利鈉肽前體（N-terminalpro-B-typenatriureticpeptide，NT-proBNP）、癌抗原125（cancerantigen125，CA125）水平。相應(yīng)試劑盒均購(gòu)自上海康朗生物科技有限公司。（5）炎癥因子：治療前后空腹抽取患者靜脈血4mL，離心15min后留取血清，采用ELISA測(cè)定腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitiveCreactiveprotein，hs-CRP）水平。相應(yīng)試劑盒均購(gòu)自南京澤維爾生物科技有限公司。（6）透析相關(guān)低血壓：MHD過(guò)程中患者的收縮壓明顯下降，降幅達(dá)到或超過(guò)20mmHg（1mmHg＝0.133kPa）或直接降至90mmHg以下，或平均動(dòng)脈壓降幅達(dá)到或超過(guò)10mmHg，且患者表現(xiàn)出低血壓相關(guān)癥狀，即可診斷為透析相關(guān)低血壓。透析相關(guān)低血壓發(fā)生率（%）＝發(fā)生透析相關(guān)低血壓的患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。（7）藥物不良反應(yīng)：包括電解質(zhì)紊亂、心動(dòng)過(guò)緩、心房顫動(dòng)、過(guò)敏性皮疹等。藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（%）＝發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS22.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者的性別、年齡、透析齡、體重指數(shù)（bodymassindex，BMI）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平、白蛋白（albumin，ALB）水平、血尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）含量、血肌酐（serumcreatinine，Scr）含量、尿素清除率（ureareductionratio，URR）、ADQI分級(jí)、終末期腎病的原發(fā)病、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ（AcutePhysiologyandChronicHealthEvaluation，APACHEⅡ）評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。觀察組有2例患者因無(wú)法配合治療退出研究，2例患者在治療過(guò)程中死亡，3例患者失訪(fǎng)，最終有53例患者納入本研究；對(duì)照組有1例患者因無(wú)法配合治療退出研究，3例患者在治療過(guò)程中死亡，5例患者失訪(fǎng)，最終有51例患者納入本研究。

2.2 臨床療效

觀察組患者的有效率為92.45%，顯著高于對(duì)照組的76.47%（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 生命體征

治療前，兩組患者的收縮壓、舒張壓、HR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的收縮壓、舒張壓、HR均較治療前顯著下降（P＜0.05），且觀察組患者的HR顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；但兩組患者的收縮壓、舒張壓比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)表3。

2.4 心功能

治療前，兩組患者的LVEF、CO、LVESD、LVEDD比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的LVEF、CO均較治療前顯著提高，LVESD、LVEDD均較治療前顯著減?。≒＜0.05）；且觀察組患者的LVEF、CO均顯著高于對(duì)照組，LVESD、LVEDD均顯著小于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表4。

2.5 心力衰竭相關(guān)標(biāo)志物

治療前，兩組患者的血清NT-proBNP、CA125水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清NT-proBNP、CA125水平均較治療前顯著下降（P＜0.05）；且觀察組患者的血清NT-proBNP、CA125水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表5。

2.6 炎癥因子

治療前，兩組患者的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均較治療前顯著下降（P＜0.05）；且觀察組患者的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表6。

2.7 透析相關(guān)低血壓

觀察組患者的透析相關(guān)低血壓發(fā)生率為20.75%（11/53），顯著低于對(duì)照組的41.18%（21/51），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.088，P＝0.033）。

2.8 藥物不良反應(yīng)

治療過(guò)程中未出現(xiàn)因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)而中斷治療者。對(duì)照組和觀察組患者藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為7.84%、11.32%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.362，P＝0.742）。結(jié)果見(jiàn)表7。

3 討論

伊伐布雷定的主要藥理作用是阻斷超極化激活環(huán)核苷酸門(mén)控陽(yáng)離子通道，延遲動(dòng)作電位去極化的上升時(shí)間，最終發(fā)揮降低HR、減少心肌耗氧的作用，其對(duì)心室復(fù)極、心室內(nèi)傳導(dǎo)及心肌收縮力并無(wú)影響[8]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NYHA分級(jí)為Ⅱ、Ⅲ級(jí)的CHF患者靜息HR大于70次/min時(shí)，β受體阻滯劑聯(lián)合伊伐布雷定可顯著降低患者的再住院率[9]。MHD患者具有的容量超負(fù)荷、鈣磷代謝異常、高尿酸血癥、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活及動(dòng)靜脈內(nèi)瘺等因素可促進(jìn)利鈉肽水平提高、心室重構(gòu)與心肌肥厚[10]，而CHF患者CO的下降可進(jìn)一步減少腎臟血流灌注，形成惡性循環(huán)。MHD期間合并CHF的終末期腎病患者的治療關(guān)鍵點(diǎn)在于保護(hù)殘余腎功能，降低不良心血管事件發(fā)生率[3]。伊伐布雷定主要經(jīng)肝臟和小腸中的細(xì)胞色素P4503A4酶代謝，尿排泄率低于20%[11]，對(duì)于腎功能正?；蚰I功能障礙者，其臨床效果和安全性相似，MHD患者使用伊伐布雷定的劑量亦和腎功能正常者一致。血液透析對(duì)伊伐布雷定的清除作用受透析模式及透析膜材質(zhì)、孔徑大小、膜面積等多種因素影響，伊伐布雷定經(jīng)患者口服1h后的血藥濃度即可達(dá)到峰值，有效半衰期為11h左右，同時(shí)其分子量較大，傳統(tǒng)低通量透析膜間歇性血液透析對(duì)其影響較小[8，11]。因此，MHD期間合并CHF的終末期腎病患者使用伊伐布雷定的方法與單純CHF患者的使用方法相同，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。

靜息HR與CHF預(yù)后呈顯著負(fù)相關(guān)，因此控制HR是治療MHD期間合并CHF的終末期腎病的重要目標(biāo)[12]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組患者治療后的HR仍保持較高水平，觀察組患者治療后的HR顯著低于對(duì)照組，而兩組患者治療后的收縮壓及舒張壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這進(jìn)一步說(shuō)明伊伐布雷定聯(lián)合β受體阻滯劑降低患者HR的效果顯著；同時(shí)，有別于β受體阻滯劑，伊伐布雷定對(duì)患者血壓影響不大。伊伐布雷定通過(guò)有效降低HR可進(jìn)一步降低心肌耗氧量，研究顯示，該藥可顯著減輕行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者的心肌缺血缺氧性損傷，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞葡萄糖及脂肪酸代謝，改善心肌細(xì)胞酸中毒情況，增強(qiáng)心肌細(xì)胞功能，抑制左心房、左心室間質(zhì)纖維化，同時(shí)并不會(huì)對(duì)心肌收縮力產(chǎn)生影響[13]。HR的降低還可促進(jìn)心室舒張充盈時(shí)間延長(zhǎng)，促使每搏輸出量顯著提高。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的LVEF、CO均顯著高于對(duì)照組，LVESD、LVEDD均顯著小于對(duì)照組，說(shuō)明伊伐布雷定聯(lián)合常規(guī)抗心力衰竭治療方案可顯著改善MHD期間合并CHF的終末期腎病患者的心功能，并抑制其左心室重構(gòu)。

NT-proBNP是左心室收縮障礙標(biāo)志物，亦是CHF病情進(jìn)展及預(yù)后的標(biāo)志物，高水平NT-proBNP預(yù)示預(yù)后不良[14]。血清NT-proBNP水平的影響因素較多，如年齡、心力衰竭分級(jí)等。本研究中，經(jīng)伊伐布雷定治療后，患者血清NT-proBNP水平顯著下降，這可能與患者心功能改善、HR降低等因素密切相關(guān)。CA125是一種類(lèi)似黏蛋白的糖蛋白復(fù)合物，不僅可作為卵巢癌的標(biāo)志物，亦與CHF的病情密切相關(guān)。研究顯示，CHF患者與非CHF患者血清CA125水平差異顯著，且CA125水平與NYHA分級(jí)、肺毛細(xì)血管楔壓、胸腔積液量均呈正相關(guān)，其可作為重度CHF患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的NT-proBNP、CA125水平均顯著低于對(duì)照組，與Ordu等[14]研究結(jié)果相似。

MHD患者長(zhǎng)期處于微炎癥狀態(tài)，可導(dǎo)致冠心病、營(yíng)養(yǎng)不良、促紅細(xì)胞生成素抵抗等多種并發(fā)癥。研究顯示，容量負(fù)荷過(guò)多、感染、CHF、過(guò)度的鐵負(fù)荷等因素均可顯著增強(qiáng)TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎癥因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，加重心肌細(xì)胞的炎癥性損傷[7]。文賢等[16]研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定可顯著降低急性心肌梗死合并心力衰竭患者的TNF-α、髓過(guò)氧化物酶及hs-CRP水平，減輕炎癥反應(yīng)，改善患者心功能。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均顯著低于對(duì)照組，這說(shuō)明伊伐布雷定可降低MHD期間合并CHF的終末期腎病患者的炎癥水平，進(jìn)而延緩患者病情進(jìn)展。

透析相關(guān)低血壓是MHD常見(jiàn)并發(fā)癥，頻繁低血壓會(huì)影響透析效果，提高患者遠(yuǎn)期死亡率、住院頻率，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間[17]。透析相關(guān)低血壓涉及機(jī)制較為復(fù)雜，與有效血容量下降、HR升高、心臟及血管收縮能力障礙、左室流出道梗阻、心室舒張功能障礙等因素相關(guān)[9]。目前臨床上尚無(wú)特效預(yù)防透析相關(guān)低血壓的藥物。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療期間透析相關(guān)低血壓的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，這可能與伊伐布雷定能降低HR、增加CO等因素相關(guān)。本研究所有患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而觀察組患者的臨床有效率顯著高于對(duì)照組，這說(shuō)明針對(duì)MHD期間合并CHF的終末期腎病患者，采用常規(guī)治療聯(lián)用伊伐布雷定在取得一定臨床效益的同時(shí)，安全性也良好。

綜上所述，伊伐布雷定可顯著改善MHD期間合并CHF的終末期腎病患者的心功能，抑制心室重塑，下調(diào)患者血清NT-proBNP、CA125水平，降低機(jī)體炎癥水平以及透析相關(guān)低血壓發(fā)生率，臨床效果顯著且安全性良好。然而本研究樣本量較小、治療周期較短，伊伐布雷定對(duì)MHD期間合并CHF的終末期腎病患者生活質(zhì)量及死亡率的影響、伊伐布雷定的遠(yuǎn)期效應(yīng)和安全性均有待進(jìn)一步探索。