關鍵詞胰高血糖素樣肽1受體激動劑；司美格魯肽；2型糖尿病；惡性腫瘤

司美格魯肽是一種新型長效胰高血糖素樣肽1受體激動劑（glucagon-likepeptide-1receptoragonist，GLP-1RA），主要通過葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌從而降低血糖[1]。在伴有心血管病或高危因素的2型糖尿?。╰ype2diabetesmellitus，T2DM）患者中，GLP-1RA可顯著降低其主要心血管不良事件風險，已成為T2DM患者治療的重要選擇[2―3]。2011年，一項基于美國FDA不良事件報告系統(tǒng)的調查顯示，GLP-1RA類藥物艾塞那肽與胰腺癌風險增加有關[4]，引發(fā)臨床對GLP-1RA類藥物致惡性腫瘤風險的擔憂；此后又有多項研究調查了艾塞那肽、利拉魯肽和杜拉魯肽等GLP-1RA類藥物與惡性腫瘤發(fā)生風險的關聯(lián)，但結果并不一致[5―7]。司美格魯肽雖然與其他GLP-1RA類藥物具有相同的作用機制，但其有效性、安全性等與其他GLP-1RA類藥物比較均存在一定差異[8]。目前，司美格魯肽用于T2DM患者的效果評價主要集中在血糖控制方面，其最常見的副作用為胃腸道反應，但該藥與T2DM患者惡性腫瘤的發(fā)生是否存在關聯(lián)還缺乏最新的循證證據。本研究通過檢索有關司美格魯肽治療T2DM患者的隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）并進行Meta分析，評估司美格魯肽與T2DM患者惡性腫瘤發(fā)生風險的關聯(lián)，以期為T2DM患者合理安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

（1）本研究納入的文獻類型為公開發(fā)表的RCT，無論是否采用盲法或分配隱藏，語種限定為中文和英文。（2）研究對象為年齡≥18歲且明確診斷為T2DM的患者。（3）在給予相同的干預措施（如飲食調整、運動療法、基礎藥物治療等）基礎上，試驗組接受司美格魯肽（皮下注射或口服）治療，對照組接受安慰劑或鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucosecotransporter2inhibitor，SGLT-2i）、二肽基肽酶4（dipeptidylpeptidase4，DPP4）抑制劑、其他GLP-1RA以及胰島素等其他類型降糖藥物治療。（4）結局指標包括全部惡性腫瘤事件數以及胰腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌、胃癌、結直腸癌、肺癌、乳腺癌等各類惡性腫瘤事件數。（5）本研究排除數據重復和無法獲取完整數據的研究。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索

計算機檢索theCochraneLibrary、PubMed、WebofScience、Embase、中國知網、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數據庫和ClinicalTrials.gov網站。英文數據庫和Clinical‐Trials.gov網站檢索詞包括“semaglutide”“glucagon-likepeptide-1”“GLP-1receptoragonist”“type2diabetesmellitus”“T2DM”等，中文數據庫檢索詞包括“司美格魯肽”“索馬魯肽”“2型糖尿病”“T2DM”等，檢索時間均為建庫起至2024年6月。以PubMed為例，檢索式如下：#1（（semaglutide[Title/Abstract]）OR（glucagon-likepeptide1[Title/Abstract]））OR（glp-1receptoragonist[Title/Abstract]）；#2（typeⅡdiabetesmellitus[Title/Abstract]）OR（T2DM[Title/Abstract]）；#3（#1AND#2）。

1.2.2 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立按納入與排除標準篩選文獻，如遇分歧則通過討論或咨詢第三方達成一致。提取數據包括第一作者及發(fā)表年份、試驗編碼、試驗周期、樣本量、干預措施等。

1.2.3 文獻質量評估

采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評估，評估內容包括：（1）隨機分配序列生成是否恰當；（2）是否進行了分配方案隱藏；（3）對受試者、研究人員和結局評價者是否施盲；（4）結果數據是否完整；（5）是否有選擇性結局報告；（6）是否有其他偏倚來源，如研究早期停止、基線顯著失衡等。針對每篇納入文獻，對上述6項做出“是”（低偏倚風險）、“否”（高風險）或“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。由2名評價者獨立進行質量評估，如遇分歧則聽取第三方意見并達成一致。

1.2.4 統(tǒng)計學處理

采用RevMan5.3統(tǒng)計軟件進行分析，二分類變量以相對危險度（relativerisk，RR）及其95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示。利用χ2檢驗和I2評價各研究間的異質性，如不存在異質性或異質性較?。↖2≤50%，P≥0.05），采用固定效應模型計算合并效應量；反之采用隨機效應模型合并效應量。對研究結果的穩(wěn)定性進行敏感性分析并繪制倒漏斗圖，以評價研究是否存在發(fā)表偏倚。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索中英文數據庫共獲得文獻1686篇，檢索ClinicalTrials.gov網站獲取相關已完成的臨床試驗216項。經過剔除重復，閱讀標題、摘要和全文，最后獲得24項研究[2―3，8―29]。文獻篩選過程見圖1。

2.2 納入研究的基線特征與偏倚風險評估

最終納入24項研究（26個試驗）[2―3，8―29]，共24145例T2DM患者。文獻的質量評價結果顯示，24項研究均為RCT，所有試驗均描述了隨機分配和分配隱藏方法，其中有15項研究[2―3，9，11―13，15―16，18―19，22，24―25，28―29]對研究者和受試者采用盲法，其余研究[8，10，14，17，20―21，23，26―27]則為開放性試驗。所有研究結局數據完整，均未選擇性報告結果，均不清楚是否存在其他偏倚來源。本次Meta分析各研究之間異質性很小，各研究的一級終點為藥物的降糖療效[8―28]、心血管結局安全性[2―3]以及體重控制[29]等，惡性腫瘤事件對于選擇偏倚的影響較小，且每項研究均提供意向性人群分析的安全性數據，并具有獨立的臨床終點裁定委員會，故被認為偏倚風險較低。納入研究的基線特征見表1，偏倚風險評估見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 司美格魯肽與惡性腫瘤總體風險

在以安慰劑作為對照治療的研究[2―3，9，12―13，15―16，18，22，25，29]中，司美格魯肽組（n＝6380）共報告各類惡性腫瘤事件144例次，安慰劑對照組（n＝4770）報告各類惡性腫瘤事件132例次；在以其他降糖藥作為對照治療的研究[8，10―12，14，16―17，19―21，23―24，26―28]中，司美格魯肽組（n＝7765）共報告各類惡性腫瘤事件85例次，其他降糖藥對照組（n＝5230）報告各類惡性腫瘤事件44例次。各研究間異質性均較?。↖2＝0，P＞0.05），采用固定效應模型進行亞組分析。Meta分析結果顯示，無論以安慰劑[RR＝0.96，95%CI（0.76，1.21），P＝0.73]或其他降糖藥物[RR＝1.36，95%CI（0.96，1.94），P＝0.09]作為對照治療，均未發(fā)現司美格魯肽治療可導致惡性腫瘤總體風險增加。結果見圖4、圖5。

2.3.2 司美格魯肽與各類型惡性腫瘤風險

（1）胰腺癌：3項研究[2―3，22]以安慰劑作為對照治療、5項研究[11―12，21，23，27]以其他降糖藥物作為對照治療報告了胰腺癌事件。各研究間異質性均較小（I2均為0，P＞0.05），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，無論以安慰劑[RR＝0.39，95%CI（0.10，1.50），P＝0.17]或以其他降糖藥物[RR＝0.62，95%CI（0.18，2.09），P＝0.44]作為對照治療，均未發(fā)現司美格魯肽治療可導致胰腺癌風險增加。

（2）甲狀腺癌：5項研究[2―3，9，12，16]以安慰劑作為對照治療、4項研究[12，16，19，23]以其他降糖藥物作為對照治療報告了甲狀腺癌（包括甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺髓樣癌）事件，各研究間異質性均較?。↖2均為0，P＞0.05），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，無論以安慰劑[RR＝1.29，95%CI（0.38，4.36），P＝0.68]或以其他降糖藥物[RR＝1.09，95%CI（0.25，4.78），P＝0.90]作為對照治療，均未發(fā)現司美格魯肽治療可導致甲狀腺癌風險增加。

（3）前列腺癌：3項研究[2，15，18]以安慰劑作為對照治療、4項研究[11，14，17，23]以其他降糖藥物作為對照治療報告了前列腺癌事件，各研究間異質性均較?。↖2均為0，P＞0.05），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，無論以安慰劑[RR＝1.05，95%CI（0.36，3.12），P＝0.92]或以其他降糖藥物[RR＝2.09，95%CI（0.46，9.47），P＝0.34]作為對照治療，均未發(fā)現司美格魯肽治療可導致前列腺癌風險增加。

（4）皮膚癌：7項研究[2―3，12―13，15，18，22]以安慰劑作為對照治療、6項研究[10―12，14，21，23]以其他降糖藥物作為對照治療報告了皮膚癌事件，各研究間異質性均較?。↖2均為0，P＞0.05），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，無論以安慰劑[RR＝1.27，95%CI（0.80，2.02），P＝0.31]或以其他降糖藥物[RR＝1.76，95%CI（0.65，4.72），P＝0.26]作為對照治療，均未發(fā)現司美格魯肽治療可導致皮膚癌風險增加。

（5）胃癌：3項研究[2―3，16]以安慰劑作為對照治療、3項研究[11，14，17]以其他降糖藥物作為對照治療報告了胃癌事件，各研究間異質性均較?。↖2分別為43%、48%，P＞0.05），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，無論以安慰劑[RR＝1.00，95%CI（0.47，2.14），P＝1.00]或以其他降糖藥物[RR＝0.68，95%CI（0.19，2.35），P＝0.54]作為對照治療，均未發(fā)現司美格魯肽治療可導致胃癌風險增加。

（6）結直腸癌：3項研究[2―3，15]以安慰劑作為對照治療、5項研究[8，10―11，14，17]以其他降糖藥物作為對照治療報告了結直腸癌事件，各研究間異質性均較小（I2分別為23%、0，P＞0.05），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，無論以安慰劑[RR＝0.96，95%CI（0.40，2.26），P＝0.92]或以其他降糖藥物[RR＝0.60，95%CI（0.20，1.78），P＝0.36]作為對照治療，均未發(fā)現司美格魯肽治療可導致結直腸癌風險增加。

（7）肺癌：4項研究[2―3，12―13]以安慰劑作為對照治療、3項研究[10―12]以其他降糖藥物作為對照治療報告了肺癌事件，各研究間異質性均較小（I2分別為0、26%，P＞0.05），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，無論以安慰劑[RR＝1.62，95%CI（0.74，3.55），P＝0.23]或以其他降糖藥物[RR＝1.00，95%CI（0.24，4.11），P＝1.00]作為對照治療，均未發(fā)現司美格魯肽治療可導致肺癌風險增加。

（8）乳腺癌：5項研究[3，12―13，15，18]以安慰劑作為對照治療、4項研究[10―12，14]以其他降糖藥物作為對照治療報告了乳腺癌事件，各研究間異質性均較小（I2均為0，P＞0.05），采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，無論以安慰劑[RR＝1.25，95%CI（0.45，3.51），P＝0.67]或以其他降糖藥物[RR＝0.82，95%CI（0.25，2.66），P＝0.74]作為對照治療，均未發(fā)現司美格魯肽治療可導致乳腺癌風險增加。

以上Meta分析結果見表2。

2.4 敏感性分析

以惡性腫瘤總體風險作為結局指標進行敏感性分析，將各項研究逐一剔除并重新進行Meta分析。逐一剔除各項研究后，各研究間的異質性均無較大改變，Meta分析結果亦未發(fā)生明顯改變，提示本研究所得結果較為穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以惡性腫瘤總體風險作為結局指標繪制倒漏斗圖，各研究散點分布基本呈倒漏斗型，表明本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。結果見圖6。

3 討論

本Meta分析納入的RCT共報告了405例包括胰腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌等在內的多種惡性腫瘤事件。本研究首先分析了惡性腫瘤的總體風險，結果顯示，無論與安慰劑還是與其他降糖藥物相比，均未發(fā)現司美格魯肽可增加惡性腫瘤總體風險。由于所有潛在致癌物都會影響特定的腫瘤類型，結合文獻的報道，本研究選取了報告例數較多的腫瘤類型，如胰腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌、胃癌、結直腸癌、肺癌、乳腺癌等進行具體分析，結果顯示，均未發(fā)現司美格魯肽與任何一種類型惡性腫瘤風險增加有關聯(lián)。

臨床對GLP-1RA安全性的擔憂源自2011年Elashoff等[4]的一篇報道，其基于美國FDA不良事件報告系統(tǒng)的一項調查發(fā)現，在2004—2009年，使用艾塞那肽的患者發(fā)生胰腺炎和胰腺癌的風險分別比其他降糖藥高出6倍和2.9倍；之后的2項研究也顯示，接受GLP-1RA治療患者罹患甲狀腺癌風險增加[6―7]，加重了臨床對GLP-1RA致惡性腫瘤風險的擔憂。GLP-1RA主要通過GLP-1受體發(fā)揮降糖效應，GLP-1受體已被發(fā)現在包括胰腺、甲狀腺在內的多種組織表達，雖然內源性GLP-1由于被DPP4降解而半衰期較短（1～2min），但GLP-1RA對DPP4具有降解抗性，導致GLP-1受體的激活時間延長。研究人員推測，胰腺細胞中GLP-1受體的慢性過度刺激會誘發(fā)胰腺炎及β細胞增殖，并最終導致胰腺癌風險增加。這一推測得到了動物實驗的支持：給予艾塞那肽干預大鼠較對照大鼠表現出更多的胰腺腺泡炎癥、核固縮和體重顯著降低[30]。但考慮到種屬之間的差異，人類胰腺或甲狀腺中GLP-1受體持續(xù)激活的長期后果尚不清楚，已有2項基于健康保險數據庫的回顧性隊列分析顯示，艾塞那肽不增加胰腺癌或甲狀腺癌風險[31―32]，這與本文基于司美格魯肽的Meta分析得到的結果一致。因此，現有的證據尚不足以明確GLP-1RA與胰腺癌或甲狀腺癌風險的關系，還需開展更多高質量RCT來明確。由于GLP-1受體已在人類甲狀腺髓樣癌和甲狀腺乳頭狀癌中被發(fā)現，為安全起見，美國FDA曾發(fā)出黑框警告，禁止有甲狀腺髓樣癌和多發(fā)性內分泌瘤家族史的患者使用GLP-1RA類藥物。

GLP-1受體的激活既能促進也能抑制腫瘤的生長，這取決于不同的組織類型。Wang等[6]的研究顯示，接受GLP-1RA治療的患者發(fā)生結腸癌的風險降低。Abrahami等[33]基于大規(guī)模人群的研究結果顯示，腸促胰島素類藥物并不增加T2DM患者結直腸癌的發(fā)生風險。雖然體外研究關于GLP-1RA對結直腸癌到底是抑制作用還是促進作用尚存在爭議，但由于人結腸癌組織和細胞系中均缺乏GLP-1受體的表達，結合目前的臨床數據以及本次Meta分析的結果，本課題組認為司美格魯肽至少不會促進結直腸癌的生長，對于患結直腸癌的T2DM患者可能是安全的。Nauck等[34]通過分析利拉魯肽心血管結局試驗（LEADER）的結果發(fā)現，利拉魯肽組前列腺癌風險較安慰劑對照組顯著降低，這與Wang等[6]的研究結果一致。但本Meta分析并沒有發(fā)現司美格魯肽對前列腺癌的抑制效應，本課題組推測在以安慰劑作為對照的LEADER研究中，安慰劑治療的患者由于高血糖癥較重導致排尿頻繁，增加了檢測頻率導致前列腺癌檢出增多。與針對利拉魯肽的LEADER研究一樣，本研究報告最多的是皮膚癌（包括基底細胞癌、鱗狀細胞癌和黑色素瘤），經分析，司美格魯肽與皮膚癌風險增加無關。

在乳腺癌和肺癌方面，艾塞那肽可通過激活GLP-1受體并抑制核因子κB活化和靶基因表達而減弱乳腺癌細胞增殖[35]，利拉魯肽可以抑制過敏原誘導的肺部炎癥反應及纖維化[36]，但相關的臨床研究資料不多。本Meta分析顯示，司美格魯肽不增加T2DM患者乳腺癌和肺癌的發(fā)生風險，但GLP-1RA類藥物是否具有抑制乳腺癌或肺癌發(fā)生、發(fā)展作用仍需證實。

本研究具有如下優(yōu)勢：（1）本文納入的研究全部為RCT，包括2項司美格魯肽心血管結局（CVOT）試驗，由于具有設計規(guī)范、分組科學、影響因素少等特點，得出的結論能夠更為客觀地反映研究結果。（2）惡性腫瘤事件的發(fā)生率相對較低，其發(fā)生也需要藥物較長時間的暴露，本Meta分析納入的研究中病例數超過500例的占比在70%以上，平均試驗周期為（49.3±12.9）周，試驗周期較長，在一定程度上保證了本次Meta分析結果的可靠性。本研究的不足之處在于：（1）目前司美格魯肽在T2DM患者的評價主要集中在血糖控制、體重管理和總體安全性等方面，惡性腫瘤事件并非其一級終點事件，因而絕大多數惡性腫瘤事件主要從安全性數據中提取。（2）惡性腫瘤事件例數相對較少，且缺乏特定的診斷標準和篩查程序，這些均有可能對研究結果帶來一定偏倚。

總之，本研究基于24項RCT的Meta分析結果顯示，未發(fā)現司美格魯肽可致惡性腫瘤風險增加，但仍需開展以惡性腫瘤事件為主要終點結局的高質量、大樣本、長期隨訪的臨床研究，為T2DM患者的治療提供參考。