關(guān)鍵詞中樞性性早熟；促性腺激素釋放激素類似物；重組人生長激素；身高；藥物經(jīng)濟學(xué)；成本-效果分析

中樞性性早熟（centralprecociouspuberty，CPP）是由于下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動而導(dǎo)致第二性征呈現(xiàn)及內(nèi)、外生殖器官快速發(fā)育的一種兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。每10萬人中有200～410名女孩、10～50名男孩患有CPP，其中女孩發(fā)病率為男孩的15～20倍[1―3]；同時，世界各國兒童CPP的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢[4―5]，青春期啟動年齡普遍提前，平均每10年下降0.24歲[6]。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，性早熟的就診人數(shù)（尤其是CPP）已位居兒科門診疾病的首位[7]。

CPP的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物為促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasinghormoneanalogue，GnRHa），該類藥物主要通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能，控制性發(fā)育進程，延緩骨齡進展，改善患兒終身高。研究發(fā)現(xiàn)，CPP患兒的身高增長速度在接受GnRHa治療后呈現(xiàn)不同程度的下降，部分患兒甚至出現(xiàn)較為明顯的生長減速，其生長速率顯著低于正常青春前期水平[8]。20世紀(jì)90年代國外有研究者提出，在GnRHa基礎(chǔ)上加用重組人生長激素（recombinanthumangrowthhormone，rhGH）治療CPP，rhGH可通過作用于生長激素-胰島素樣生長因子1軸，協(xié)同促進兒童骨骼生長板的發(fā)育并改善身高[8]。但是，在GnRHa治療成本的基礎(chǔ)上引入價格昂貴且用藥頻次更高的rhGH，可能進一步增加患兒家庭的醫(yī)療負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟壓力。我國相關(guān)專家共識提出，聯(lián)合用藥前應(yīng)反復(fù)評估CPP對身高的影響程度、患兒及其家長對身高的接受程度、藥物經(jīng)濟學(xué)等因素，并與患兒及其家長進行充分溝通后再行決策[8]。目前國內(nèi)僅有一項與CPP藥物治療相關(guān)的經(jīng)濟學(xué)研究[9]，但該研究僅比較了不同GnRHa品種和劑型的成本差異，尚未涉及rhGH，仍缺乏GnRHa聯(lián)合rhGH用藥與GnRHa單獨用藥“頭對頭”比較的藥物經(jīng)濟學(xué)研究。因此，本研究基于一項前期在四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（以下簡稱“我院”）開展的真實世界研究結(jié)果，比較了GnRHa聯(lián)合rhGH和GnRHa單藥治療CPP女孩的長期經(jīng)濟性，以期為合理選擇更具有成本-效果優(yōu)勢的CPP治療方案提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究框架

1.1.1 研究角度

本研究的研究角度為全社會角度。

1.1.2 目標(biāo)人群

目標(biāo)人群為確診為CPP的女孩。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡＜18歲的女孩；（2）8歲前出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)或10歲前發(fā)生月經(jīng)初潮，或在界定年齡后出現(xiàn)第二性征但Tanner分期進展時間＜6個月；（3）血清黃體生成素（luteinizinghormone，LH）基礎(chǔ)值≥0.83IU/mL，或基于免疫化學(xué)發(fā)光法的GnRH激發(fā)試驗呈陽性，即LH峰值≥5.0IU/L且LH峰值/卵泡刺激素峰值≥0.6；（4）盆腔彩超見卵巢容積≥1mL，內(nèi)見多個直徑≥4mm的卵泡；（5）骨齡超過實際年齡。

排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）有明確病因的繼發(fā)性CPP，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常（如占位性病變、腫瘤、感染、獲得性損傷等）或其他疾?。ㄈ缦忍煨约谞钕俟δ軠p退癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、纖維性骨營養(yǎng)不良綜合征等）引起的CPP；（2）合并其他與性腺功能相關(guān)的疾病，如卵巢腫瘤、先天性卵巢發(fā)育不全等；（3）合并其他可能影響身高的疾病，如生長激素缺乏癥、小于胎齡兒等；（4）藥物治療開始前骨骺已完全閉合者；（5）患有嚴(yán)重全身性感染且處于急性休克期的危重患兒；（6）對GnRHa和rhGH過敏者。

1.1.3 治療措施

單用方案組患兒采用GnRHa單藥治療。GnRHa采用注射用醋酸亮丙瑞林微球（上海麗珠制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093852，規(guī)格3.75mg；日本TakedaPharmaceuticalCompanyLimited，OsakaPlant，國藥準(zhǔn)字J20150109，規(guī)格3.75mg）或注射用醋酸曲普瑞林（法國IpsenPharmaBiotech公司，國藥準(zhǔn)字HJ20140298，規(guī)格3.75mg），治療劑量為每次3.75mg，每4周肌內(nèi)注射1次。

聯(lián)用方案組患兒在單用方案組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合rhGH治療。rhGH采用重組人生長激素注射液（長春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S20050025，規(guī)格30IU/瓶）或注射用人生長激素[安徽安科生物工程（集團）股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190029，規(guī)格4IU/支]，治療劑量為每次0.15～0.20IU/kg，每天睡前皮下注射1次。

鑒于前期我院開展的真實世界研究為隊列研究，由醫(yī)生基于臨床經(jīng)驗開具藥物處方，因此患兒用藥情況有所不同，但前期研究及集采一致性評價結(jié)果提示不同藥物及不同廠家的同一種藥物的有效性及安全性差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究數(shù)據(jù)收集時間為2013年1月至2018年12月[倫理備案批件號：醫(yī)學(xué)科研2023倫審批第（012）號]。

1.1.4 研究時限

研究時限為患兒確診CPP至達到終身高階段，具體分為治療階段和停止治療階段。其中，治療階段為采用不同方案進行藥物治療的時間，停止治療階段為停藥后至患兒達到終身高的時間，后者不涉及成本支出。

1.2 研究假設(shè)

（1）假設(shè)患兒使用rhGH的治療劑量在治療階段保持不變；（2）假設(shè)患兒依從性較好，均能定期完成藥品注射并到醫(yī)院門診完成隨訪檢查。

1.3 成本參數(shù)

由于我院真實世界研究未收集入組患兒的成本數(shù)據(jù)，故本研究的成本參數(shù)主要來源于已發(fā)表文獻、網(wǎng)站公開信息和專家咨詢等（表1）。成本參數(shù)包括直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本和間接成本。其中，直接醫(yī)療成本包括藥品費用、診療檢查費用、rhGH不良事件處置費用等。由于GnRHa的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為藥物注射部位局部反應(yīng)，通常短暫、輕微，可在首次用藥數(shù)天后恢復(fù)，其處理成本占整體治療費用比例較低，故本研究對其忽略不計。直接非醫(yī)療成本包括患兒及其監(jiān)護人的餐飲費、交通費。間接成本主要為患兒監(jiān)護人因就診而產(chǎn)生的誤工費。

藥品費用取自藥智數(shù)據(jù)庫（https：//db.yaozh.com/）2022年各藥品中標(biāo)價的中位數(shù)，以中標(biāo)最高價和最低價作為取值范圍。除藥品費用外的其他直接醫(yī)療成本取自北京、廣東、江蘇、四川、湖北5省份政府公開的2022年醫(yī)療服務(wù)項目費用平均數(shù)，以5省份費用最高價和最低價作為取值范圍。其余成本參數(shù)則來源于國家統(tǒng)計年鑒、行業(yè)調(diào)研報告、網(wǎng)站公開信息、專家咨詢等。由于研究時限大于1年，故本研究將成本統(tǒng)一貼現(xiàn)至2022年，貼現(xiàn)率為5%。

1.4 效果參數(shù)

本研究中的效果參數(shù)主要來源于我院開展的真實世界研究結(jié)果。該項研究為回顧性隊列研究，共納入CPP女孩134例，其中聯(lián)用方案組54例、單用方案組80例，以通過多因素分析調(diào)整后的終身高結(jié)果作為兩方案健康產(chǎn)出的效果指標(biāo)。藥物治療劑量、藥物治療時間、不良事件發(fā)生率等參數(shù)均取自該項研究結(jié)果。具體效果參數(shù)見表2。

1.5 成本-效果分析

1.5.1 基礎(chǔ)分析

采用TreeAgePro2011軟件對兩方案進行成本-效果分析，以兩方案間的增量成本-效果比（incrementalcost-effectivenessratio，ICER）比較聯(lián)用方案相對于單用方案的經(jīng)濟性。由于我國暫無公認(rèn)的針對CPP的社會意愿支付（willing-to-pay，WTP）閾值，為便于討論不同藥物治療方案的經(jīng)濟性及其在我國人群中的可負(fù)擔(dān)性，本研究以2022年我國農(nóng)村及城鎮(zhèn)居民人均可支配收入（20133～49283元）作為WTP閾值[19]。

1.5.2 敏感性分析

采用敏感性分析檢驗各研究參數(shù)的不確定性以驗證基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性。（1）單因素敏感性分析：調(diào)整單一參數(shù)的取值范圍，控制其他參數(shù)不變，以分析不同參數(shù)對基礎(chǔ)分析結(jié)果的影響；當(dāng)取值范圍無法獲取時，以基線值±10%作為變動范圍。通過繪制旋風(fēng)圖來表示不同參數(shù)影響程度的大小，以探討影響最優(yōu)方案選擇的主要因素。（2）概率敏感性分析：采用蒙特卡羅模擬法隨機調(diào)整所有參數(shù)，其中成本參數(shù)選取Gamma分布，概率參數(shù)選取Beta分布，并基于前期我院開展的真實世界研究結(jié)果確定效果參數(shù)分布；當(dāng)分布參數(shù)無法獲取時，以基線值的10%作為標(biāo)準(zhǔn)誤估計變動范圍。通過模擬1000次隨機抽樣結(jié)果，得到相應(yīng)成本-效果可接受曲線與成本-效果平面散點圖，用以評估所有參數(shù)對基礎(chǔ)分析結(jié)果的綜合影響。

1.5.3 情境分析

為提高患兒規(guī)范化持續(xù)治療的便利性，本研究假設(shè)在臨床實踐過程中減少用藥頻率與就診次數(shù)，將所用藥品調(diào)整為GnRHa長效制劑注射用醋酸亮丙瑞林微球（日本TakedaPharmaceuticalCompanyLimited，OsakaPlant，國藥準(zhǔn)字J20150099，規(guī)格11.25mg）每次11.25mg，每3個月肌內(nèi)注射1次或（和）rhGH長效制劑聚乙二醇重組人生長激素注射液（長春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S20140001，規(guī)格54IU/瓶）每次0.6IU/kg，每周皮下注射1次?；谠撉榫臣僭O(shè)，分析與比較使用不同長效制劑組合方案的經(jīng)濟性，包括GnRHa長效制劑+rhGH常規(guī)制劑、GnRHa常規(guī)制劑+rhGH長效制劑、GnRHa長效制劑+rhGH長效制劑。既往研究結(jié)果顯示，使用長效制劑與使用常規(guī)制劑的患兒終身高差異無統(tǒng)計學(xué)意義[24]，故情境分析采用與基礎(chǔ)分析一致的效果參數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

成本-效果分析結(jié)果顯示，與單用方案相比，聯(lián)用方案成本更高、效果更優(yōu)；ICER為25193.49元/cm，即采用聯(lián)用方案每增加CPP女孩1cm終身高需多花費25193.49元（表3）。本研究設(shè)定WTP閾值為20133～49283元，當(dāng)WTP閾值為20133元/cm時，聯(lián)用方案不具有經(jīng)濟性；但當(dāng)WTP閾值為49283元/cm時，聯(lián)用方案具有經(jīng)濟性。

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析結(jié)果

單因素敏感性分析結(jié)果顯示，對基礎(chǔ)分析結(jié)果可能產(chǎn)生影響的不確定因素主要為rhGH價格、聯(lián)用方案組患兒終身高、聯(lián)用方案組rhGH治療時間、單用方案組患兒終身高。結(jié)果見圖1。

2.2.2 概率敏感性分析結(jié)果

由成本-效果可接受曲線（圖2）可知，當(dāng)WTP閾值＞26010元/cm時，聯(lián)用方案具有經(jīng)濟性的概率均高于單用方案。由成本-效果平面散點圖（圖3）可知，當(dāng)WTP閾值為20133元/cm時，聯(lián)用方案具有經(jīng)濟性的概率為18.60%；當(dāng)WTP閾值為49283元/cm時，聯(lián)用方案具有經(jīng)濟性的概率為96.90%。

2.3 情境分析結(jié)果

2.3.1 GnRHa長效制劑+rhGH常規(guī)制劑

當(dāng)使用GnRHa長效制劑+rhGH常規(guī)制劑進行治療時，聯(lián)用方案組總成本為84602.00元，效果值為162.58cm；單用方案組總成本為26332.83元，效果值為160.25cm。與單用方案相比，聯(lián)用方案成本更高、效果更優(yōu)；ICER為25008.23元/cm，即使用聯(lián)用方案每增加CPP女孩1cm終身高需多花費25008.23元。當(dāng)WTP閾值為20133元/cm時，聯(lián)用方案不具有經(jīng)濟性；當(dāng)WTP閾值為49283元/cm時，聯(lián)用方案具有經(jīng)濟性。

2.3.2 GnRHa常規(guī)制劑+rhGH長效制劑

當(dāng)使用GnRHa常規(guī)制劑+rhGH長效制劑進行治療時，聯(lián)用方案組總成本為202048.41元，效果值為162.58cm；單用方案組總成本為29589.09元，效果值為160.25cm。與單用方案相比，聯(lián)用方案成本更高、效果更優(yōu)；ICER為74016.88元/cm，即使用聯(lián)用方案每增加CPP女孩1cm終身高需多花費74016.88元。WTP閾值不管是20133元/cm還是49283元/cm，聯(lián)用方案均不具有經(jīng)濟性。

2.3.3 GnRHa長效制劑+rhGH長效制劑

當(dāng)同時使用GnRHa長效制劑和rhGH長效制劑進行治療時，聯(lián)用方案組總成本為198360.49元，效果值為162.58cm；單用方案組總成本為26332.83元，效果值為160.25cm。與單用方案相比，聯(lián)用方案成本更高、效果更優(yōu)；ICER為73831.61元/cm，即使用聯(lián)用方案每增加CPP女孩1cm終身高需多花費73831.61元。WTP閾值不管是20133元/cm還是49283元/cm，聯(lián)用方案均不具有經(jīng)濟性。

3 討論

本研究首次從全社會角度比較了GnRHa聯(lián)用rhGH方案和GnRHa單用方案治療我國CPP女孩的經(jīng)濟性，成本-效果分析結(jié)果顯示，相較于單用方案，聯(lián)用方案每改善CPP女孩1cm終身高需多花費25193.49元。在缺乏基于我國疾病調(diào)查的WTP閾值的情況下，本研究以我國2022年農(nóng)村及城鎮(zhèn)居民人均可支配收入作為切入點，分別探討了CPP藥物治療方案面向不同地區(qū)人群的經(jīng)濟性。研究結(jié)果顯示，對于農(nóng)村地區(qū)居民，使用聯(lián)用方案改善CPP女孩終身高不具有經(jīng)濟性；而對于城鎮(zhèn)地區(qū)居民，使用聯(lián)用方案則具有經(jīng)濟性。

通過單因素敏感性分析發(fā)現(xiàn)，rhGH價格對研究結(jié)果的影響最為突出。當(dāng)rhGH價格從6.05元/IU增加至66.47元/IU時，ICER值從10577.03元/cm上升至88248.66元/cm，該變化區(qū)間橫跨了本研究設(shè)定的2條WTP閾值線，提示調(diào)整rhGH價格對提高CPP患兒家庭的可負(fù)擔(dān)性具有重要影響。此外，兩方案治療效果（即終身高）和rhGH治療時間在其參數(shù)波動范圍內(nèi)僅跨過設(shè)定的農(nóng)村地區(qū)居民的WTP閾值，說明上述因素潛在影響著農(nóng)村地區(qū)居民對CPP整體診療費用的可負(fù)擔(dān)性，而對城鎮(zhèn)地區(qū)居民的影響較小。概率敏感性分析結(jié)果顯示，當(dāng)WTP閾值大于26010元/cm時，聯(lián)用方案具有經(jīng)濟性的概率均高于單用方案。基于該結(jié)果，決策者可根據(jù)不同藥物治療方案的成本消耗、健康獲益和自身經(jīng)濟承受力綜合選擇最佳方案。

本研究還顯示，當(dāng)GnRHa長效劑型與rhGH常規(guī)劑型聯(lián)用時，聯(lián)用方案對于農(nóng)村地區(qū)居民不具有經(jīng)濟性，而對于城鎮(zhèn)地區(qū)居民具有經(jīng)濟性，與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致，且其ICER值低于基礎(chǔ)分析結(jié)果，這提示GnRHa長效劑型能夠減緩患兒家庭的總體醫(yī)療成本，與秦淼等[9]的研究結(jié)論相似。GnRHa無論是常規(guī)劑型還是長效劑型，與rhGH長效劑型聯(lián)用時，聯(lián)用方案對于農(nóng)村和城鎮(zhèn)地區(qū)居民均不具有經(jīng)濟性。這表明將rhGH常規(guī)劑型調(diào)整為長效劑型雖然在一定程度上改善了患兒用藥的便利性，但rhGH長效劑型更高的藥品成本可能進一步增加患兒家庭的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此，基于目前長效劑型在我國的市場價格而言，將GnRHa1個月常規(guī)劑型調(diào)整為3個月長效劑型可降低患兒的醫(yī)療費用支出，提高其用藥的便利性和依從性，但將rhGH每日常規(guī)劑型調(diào)整為每周長效劑型可能并不具有成本-效果優(yōu)勢。此外，rhGH用于治療CPP屬于超說明書用藥，在臨床使用中，應(yīng)該基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并遵循超說明書用藥的備案和審批流程。

本研究存在一定的局限性：（1）基于假設(shè)條件開展藥物經(jīng)濟學(xué)評價，可能在一定程度上高估了治療成本；（2）效果參數(shù)主要來源于前期我院開展的一項單中心真實世界研究，結(jié)果的適用性和推廣性可能存在不足；（3）由于男孩發(fā)病率較低，本研究未評估GnRHa聯(lián)合rhGH對比GnRHa單藥治療CPP男孩的長期經(jīng)濟性。

綜上所述，考慮到CPP藥物治療的高成本和長療程，目前僅推薦家庭經(jīng)濟負(fù)擔(dān)能力相對較強的患兒額外聯(lián)用rhGH改善終身高。在選擇不同治療方案前仍應(yīng)綜合考慮治療的獲益、風(fēng)險和可負(fù)擔(dān)性，并嚴(yán)格把握rhGH的用藥指征，避免盲目追求身高增長而濫用rhGH。未來建議基于我國CPP人群開展調(diào)查以確定可適用的WTP閾值，為CPP相關(guān)藥物經(jīng)濟學(xué)研究提供更具指導(dǎo)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)，并基于該閾值反向推導(dǎo)出具有經(jīng)濟性的藥品價格上限，以促進市場調(diào)節(jié)CPP治療藥物（尤其是rhGH）的價格，從而進一步提高患兒家庭的可負(fù)擔(dān)性。