摘要 綜述利用正電子發(fā)射型斷層掃描儀（PET）及融合成像進(jìn)行心血管疾?。–VD）機(jī)制可視化研究的最新進(jìn)展，并為PET成像在CVD研究中的應(yīng)用提供新視角。CVD是指影響心臟和血管的一大類疾病，因其病種復(fù)雜多樣，確定其病理生理機(jī)制并監(jiān)測其進(jìn)展對于制定切實(shí)有效的治療措施至關(guān)重要。分子成像能夠在分子和亞細(xì)胞水平上無創(chuàng)地將CVD的病理生理過程可視化，這給理解CVD的發(fā)生發(fā)展提供了一種全新的思路。PET及融合成像是最具代表性的分子成像模式。

關(guān)鍵詞 心血管疾??；正電子發(fā)射型斷層掃描儀；融合成像；機(jī)制；可視化；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.13.013

《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021概要》［1］顯示，我國心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）患病率持續(xù)攀升，且該病在2019年的死亡率仍超過腫瘤等其他疾病高居首位。2009—2019年，農(nóng)村CVD死亡率一直高于城市水平，已高達(dá)323.29/10萬。越來越多的疾?。ㄈ缣悄虿『头逝职Y）及吸煙等問題都進(jìn)一步增加了CVD的患病率［2］。研究CVD的發(fā)病機(jī)制更利于病人的診治及預(yù)后。正電子發(fā)射型斷層掃描儀（positron emission tomography，PET）可將CVD的病理生理過程可視化。本研究綜述PET及融合成像對心血管疾病病理生理機(jī)制可視化的研究進(jìn)展。

1 PET及融合成像

在與許多疾病診療相關(guān)的研究中，核醫(yī)學(xué)越來越受到人們的關(guān)注。核心臟病學(xué)是核醫(yī)學(xué)的一個重要應(yīng)用領(lǐng)域。隨著包括PET在內(nèi)的核心臟病學(xué)的發(fā)展，為CVD的診斷和風(fēng)險(xiǎn)評估提供了一種非侵入性的途徑。利用放射性藥物作為示蹤劑，可將心臟的血流灌注、代謝和炎癥等情況可視化。目前，應(yīng)用最廣的示蹤劑為18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG），其是一種葡萄糖類似物，用于評估心肌活性和炎癥等。但是較差的空間分辨率是制約PET技術(shù)發(fā)展的主要因素，目前臨床上為4～6 mm，臨床前為1～2 mm［3］。

CT具有良好的空間分辨率，為15～50 μm。PET和CT的融合心臟成像已經(jīng)在心臟病學(xué)中得到了有效的應(yīng)用。由于兩種成像方式的有效集成，一次掃描即可同時(shí)獲得功能、結(jié)構(gòu)及分子成像。

在PET/CT聯(lián)合評估心臟的解剖和功能方面取得了進(jìn)展之后，PET/磁共振成像（MRI）又為心血管領(lǐng)域的應(yīng)用開辟了新的前景。心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）是評估確診或疑診冠心?。╟oronary artery disease，CAD）的一個有效工具。與CT和單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（single photon emission computed tomography，SPECT）等傳統(tǒng)方法相比，MRI具備一些非常突出的優(yōu)勢，如良好的軟組織對比度、無輻射暴露，而且CMR被認(rèn)為是無創(chuàng)評價(jià)心臟結(jié)構(gòu)和功能的金標(biāo)準(zhǔn)［4］。因此，PET/MRI信息的互補(bǔ)性似乎對心血管評估更有希望。Barrio等［5］前瞻性地對一組受CVD影響的病人進(jìn)行成像，隊(duì)列包括30例CAD病人和19例其他CVD病人，包括疑似心肌炎、心內(nèi)膜炎、結(jié)節(jié)病和惡性病變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)42.1%的CAD病人和88.9%的非CAD病人利用PET/MRI可以改善診斷意見。在最初被歸類為MRI或PET結(jié)果不確定的病人中，PET/MRI能讓CAD組87.5%的病例和非CAD組70%的病例進(jìn)行重新分類。與單獨(dú)進(jìn)行MRI和PET成像相比，融合PET/MRI成像技術(shù)在一些CVD病人中表現(xiàn)出了優(yōu)勢，特別是在非CAD病人和MRI或PET結(jié)果不確定的病人中。盡管如此，PET/MRI仍存在一些局限性，如成本較高、可獲得性有限、采集時(shí)間更長（可長達(dá)1 h）、人工瓣膜和支架等金屬植入物引起的偽影等。

2 心肌灌注顯像（myocardial perfusion imaging，MPI）

近年來，SPECT MPI是評估已知或可疑CAD病人的主要方法，而與SPECT相比，PET具有更高的空間分辨率、更低的輻射劑量、更好的衰減校正及能夠以mL/（min·g）的單位量化心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）等優(yōu)勢，可提高診斷準(zhǔn)確性及更好地進(jìn)行CAD風(fēng)險(xiǎn)分層［6］。

已有多項(xiàng)研究證明了PET對心肌灌注絕對定量的增量預(yù)后價(jià)值。在一項(xiàng)回顧性分析中，Bom等［7］觀察648例接受了H215O PET成像的疑似或已知CAD病人的死亡及心肌梗死（myocardial infarction，MI）的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)充血心肌血流量（hyperaemic MBF，hMBF）是死亡或MI的獨(dú)立預(yù)后因素（P＝0.04）。在另一項(xiàng)前瞻性研究中，同樣也是將疑似或已知的CAD病人進(jìn)行82Rb PET成像，并獲得心肌血流儲備（myocardial flow reserve，MFR），結(jié)果發(fā)現(xiàn)來自PET掃描儀的MFR對可疑或已知的CAD病人具有獨(dú)立的預(yù)后作用［8］。Everaars等［9］比較了CMR和H215O PET對CAD病人MBF和MFR的定量評價(jià)，靜息MBF、負(fù)荷MBF和MFR的CMR測量結(jié)果與H215O PET的測量結(jié)果基本一致。另有學(xué)者以有創(chuàng)血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）作為參考標(biāo)準(zhǔn)，比較了CT-FFR、99mTc-替曲膦（99mTc-tetrofosmin）SPECT和H215O PET，發(fā)現(xiàn)PET能夠顯示出最高的診斷性能［10］。本課題組研究顯示，利用13N-NH3 PET進(jìn)行心肌血流定量得到校正后冠狀動脈血流儲備（corrected coronary flow reserve，cCFR）指標(biāo)后，發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)的減低在診斷超常左心室射血分?jǐn)?shù)（supra-normal left ventricular ejection fraction，snLVEF，左室射血分?jǐn)?shù)≥65%）病人的不良預(yù)后中具有一定的作用［11］。

冠狀動脈微血管功能障礙（coronary micro vascular dysfunction，CMVD）是CAD重要的發(fā)病機(jī)制之一。本課題組將128例非阻塞性CAD病人按照體質(zhì)指數(shù)和腰圍分組，利用13N-NH3 PET心肌灌注顯像計(jì)算MBF和MFR，發(fā)現(xiàn)腰圍是CMVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］。

但是目前常見的顯像劑存在其局限性。82Rb的生產(chǎn)需要使用昂貴的82Rb發(fā)生器，且半衰期極短（76 s），此外空間分辨率較低。13N-NH3和H215O的半衰期也很短（分別為10 min和2 min），需要使用現(xiàn)場回旋加速器，因此限制了其的臨床應(yīng)用。18F-flurpiridaz（半衰期110 min）的出現(xiàn)潛在地緩解了這些限制，使其成為一種灌注成像的理想顯像劑。

與82Rb和13N-NH3相比，18F-flurpiridaz具有更短的正電子射程，更高的心肌提取分?jǐn)?shù)和更長的半衰期。正電子射程越短，心肌提取分?jǐn)?shù)越高，18F-flurpiridaz的計(jì)數(shù)密度越高，空間分辨率越高，圖像質(zhì)量越好，心肌血流定量越準(zhǔn)確。已有研究證明，18F-flurpiridaz是安全且耐受性良好的，其輻射劑量在臨床可接受的范圍內(nèi)，同時(shí)也證明了18F-flurpiridaz可以被用來進(jìn)行PET負(fù)荷心肌灌注顯像［13］。另有一項(xiàng)大型多中心試驗(yàn)證實(shí)，18F-flurpiridaz PET在臨床MBF的測定中顯出了較好的應(yīng)用前景［14］。

3 心肌代謝顯像

心肌頓抑是指短暫缺血后心肌收縮功能障礙，隨后缺血緩解，沒有不可逆的組織損傷［15］。相反，心肌冬眠是指持續(xù)低灌注情況下的慢性收縮功能障礙，血運(yùn)重建后具有一定的改善收縮力的潛力［16］。這兩種情況下的心肌被認(rèn)為是可逆的、存活的心肌。缺血性心臟?。╥schemic heart disease，IHD）病人的血運(yùn)重建可以降低長期死亡率。但不是所有病人的心臟功能都能有所改善。如何更好地選擇出將會受益于血運(yùn)重建的缺血和存活心肌的病人一直是心肌活性的研究目標(biāo)。

PET心肌代謝成像是一種先進(jìn)的臨床工具，在臨床實(shí)踐中正在迅速發(fā)展，可以精準(zhǔn)判斷心肌細(xì)胞是否存活。臨床中經(jīng)常使用18F-FDG來評估心肌葡萄糖代謝。在特定的生理環(huán)境中，心肌細(xì)胞利用最有效的代謝底物來滿足自身能量需求。在禁食條件下，健康的心肌氧化游離脂肪酸產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP）。在進(jìn)食后，葡萄糖作為能量的主要來源。代謝底物之間的相互轉(zhuǎn)換是維持正常心臟功能的關(guān)鍵。在心肌缺血的情況下，隨著葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的上調(diào)，冬眠心肌就會過度依賴葡萄糖利用來滿足心肌代謝需求。對于存活心肌的最佳18F-FDG攝取，關(guān)鍵是通過適當(dāng)?shù)娘嬍撤桨?、口服或靜脈葡萄糖負(fù)荷來刺激內(nèi)源性胰島素釋放。不太理想的病人準(zhǔn)備可能會導(dǎo)致圖像質(zhì)量差。PET/MRI也能夠全面評估心肌存活狀態(tài)。Nensa等［17］證實(shí)，在84%的病人中，≥24 h高脂肪低碳水化合物和蛋白質(zhì)允許的飲食與普通肝素相結(jié)合的方法可以充分抑制心肌18F-FDG攝取，從而更利于使用PET/MRI來評估炎性或惡性心肌疾病。

Priamo等［18］研究報(bào)道，18F-FDG PET能為MRI帶來增益，PET/MRI可以在12例病人的小樣本中準(zhǔn)確診斷心肌存活。Beitzke等［19］通過對39例IHD病人同時(shí)進(jìn)行CMR和PET成像，包括晚期釓增強(qiáng)掃描（LGE）和動態(tài)雙示蹤劑（包括13N-NH3和18F-FDG）采集，將獲得的心臟存活參數(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)CMR和雙示蹤劑PET在檢測和量化左心室瘢痕形成方面有很較好的相關(guān)性，其中CMR在發(fā)現(xiàn)小疤痕方面更具優(yōu)勢，而CMR的透壁瘢痕組織與來自PET的冬眠程度幾乎沒有相關(guān)性。因此，PET/MRI融合成像能為IHD病人的心肌存活評估提供來自這兩種方法的互補(bǔ)信息，從而更利于制定治療計(jì)劃和進(jìn)行結(jié)果預(yù)測。

4 炎性顯像

18F-FDG PET/CT是診斷心血管炎癥的有效工具，可以非侵入性地可視化和研究各種心血管炎癥的病理生理機(jī)制。在炎癥過程中，粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活導(dǎo)致18F-FDG的攝取增加，18F-FDG PET/CT在心臟結(jié)節(jié)?。╟ardiac sarcoidosis，CS）、心肌炎和MI后炎癥等炎性疾病中的評估作用正在擴(kuò)大，這可能對病人具有一定的診斷、治療和預(yù)后價(jià)值。

18F-FDG PET還可能適合于研究新型冠狀病毒感染相關(guān)的心肌炎。Hanneman等［20］利用18F-FDG PET/MRI來評估新型冠狀病毒感染康復(fù)病人的心肌損傷，其中8例病人局灶性攝取FDG，發(fā)現(xiàn)局灶性FDG攝取與CMR異常以及炎性血液標(biāo)志物升高有關(guān)。在隨訪中，8例病人的FDG攝取、左室射血分?jǐn)?shù)和炎性血液標(biāo)志物都得到緩解或改善。表明這些異常與新型冠狀病毒感染有關(guān)，而與既往存在的心血管疾病無關(guān)。其中有2例局灶性攝取FDG的病人其CMR未見明顯異常，這凸顯了與單獨(dú)使用MRI相比，聯(lián)合應(yīng)用PET/MRI的增量價(jià)值。

但是在利用18F-FDG PET評估心血管炎癥時(shí)，由于正常心肌也會攝取18F-FDG，所以心肌生理性攝取的抑制策略對于心血管炎性成像尤為必要，以避免掩蓋炎癥。

4.1 CS

Wisenberg等［21］在10例CS病人中比較了在同一天順序進(jìn)行的99mTc-MIBI、18F-FDG PET/CT及18F-FDG PET/MRI的診斷效能，發(fā)現(xiàn)PET/MRI和PET/CT更具對比性，且二者提供了相似的診斷效能。Edward等［22］的研究包括了42名疑似CS病人的前瞻性研究也證實(shí)了PET/MRI對CS的診斷和預(yù)后價(jià)值，在確診為CS的13例病人中，所有病人在PET/MRI圖像上都至少表現(xiàn)出1項(xiàng)異常，包括FDG攝取增高、釓對比劑延遲增強(qiáng)（LGE）、T2高、T1高和細(xì)胞外容積增加。聯(lián)合應(yīng)用18F-FDG PET/MRI和T1/T2 mapping檢查增加了對診斷信息的互補(bǔ)性和可靠性，并能預(yù)測可疑CS病人的主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）。Greulich等［23］前瞻性地對43例已被活檢確診為CS的病人進(jìn)行18F-FDG PET/MRI成像，探討其對活動性CS（aCS）和慢性CS（cCS）的診斷價(jià)值，在36例被成功抑制心肌葡萄糖攝取的病人中，根據(jù)PET/MRI融合成像顯示的aCS有13例（36%），cCS有5例（14%），無CS有18例（50%），認(rèn)為18F-FDG PET/MRI顯像可用于CS的檢測，并提供一定的針對炎癥活動性識別的有效信息，對最可能受益于抗炎治療的aCS病人的識別可能具備一定的臨床意義。

4.2 心肌炎

心肌炎是一種以心肌組織炎癥為特征的疾病，具有各種感染性和非感染性的病因。鑒于缺乏特異性的癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查，其診斷難度仍較大。PET在心肌炎的評估中發(fā)揮著重要作用，包括診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層等。Nensa等［24］報(bào)道了18F-FDG PET/CT診斷心肌炎的特異度最高（為97%），高于敏感度（74%），診斷準(zhǔn)確性為87%。同樣地，Ozieranski等［25］為評估18F-FDG PET/CT診斷心肌炎的特異度和敏感度，在1項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中納入了50例可疑心肌炎病人進(jìn)行18F-FDG PET/CT與CMR單獨(dú)和聯(lián)合成像，并與心內(nèi)膜心肌活檢結(jié)果對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT單獨(dú)或與CMR聯(lián)合成像會成為臨床診斷心肌炎的有用工具。另有學(xué)者報(bào)道了臨床中實(shí)際應(yīng)用18F-FDG PET/CT診斷心肌炎的案例，為了證實(shí)這種新的無創(chuàng)診斷方法的潛在作用，以期選擇恰當(dāng)?shù)男募⊙撞∪诉M(jìn)行心內(nèi)膜心肌活檢［26］。

4.3 其他

18F-FDG PET/CT還促進(jìn)了心血管炎癥研究的其他領(lǐng)域，如MI后炎癥、斑塊炎癥和心房炎癥等。在一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)中，研究者利用microPET/CT成像比較了正常大鼠和MI大鼠的18F-FDPA攝取，發(fā)現(xiàn)MI大鼠的炎癥區(qū)域會攝取更高的18F-FDPA，表明18F-FDPA可以成為一種潛在的心臟炎癥示蹤劑［27］。趨化因子參與白細(xì)胞的募集，因此是炎癥成像的一個有力的靶點(diǎn)。CXC型趨化因子受體4（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR4）及其特異性配體CXC型趨化因子配體12（CXCL12）介導(dǎo)白細(xì)胞向炎癥部位的遷移和募集，是調(diào)節(jié)炎癥的治療靶點(diǎn)。CXCR4在幾種致炎免疫細(xì)胞上表達(dá)，其可被CXCR4導(dǎo)向的PET示蹤劑（如68Ga-Pentixafor）作為靶點(diǎn)。這些示蹤劑雖尚未在臨床上常規(guī)使用，但臨床前研究已顯示出良好的發(fā)展前景。Hess等［28］研究表明，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）病人CXCR4的表達(dá)與心臟結(jié)局和炎癥參數(shù)相關(guān)，提示68Ga-Pentixafor對PET的預(yù)后價(jià)值。18F-FDG PET/CT還能對心房炎癥進(jìn)行可視化，炎癥在心房顫動的發(fā)生中起著重要作用［29］。雖然PET對于心血管炎癥有著一定的診斷和預(yù)后價(jià)值，但是仍需要執(zhí)行更大規(guī)模的試驗(yàn)來測試PET對于心血管炎癥的有用性。

5 成纖維細(xì)胞激活的分子成像

成纖維細(xì)胞激活的分子成像是PET的新發(fā)展。成纖維細(xì)胞激活蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）是激活的成纖維細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，通過使用68Ga-FAP抑制劑（FAP inhibitor，F(xiàn)API）的PET成像可將其可視化。根據(jù)現(xiàn)有的研究證據(jù)來看，68Ga FAPI PET/CT的分子成像主要集中在腫瘤方面，其可對不同類型的腫瘤進(jìn)行成像，在其中一些方面甚至優(yōu)于目前主流的18F-FDG PET/CT成像［30-31］。但是仍有一些初步的研究將其用于某些非腫瘤病變，如心血管方面，這也是一個非常有希望的應(yīng)用領(lǐng)域。

心臟毒性是許多腫瘤治療的相關(guān)并發(fā)癥，心臟毒性心肌病可以在大約70%有不良反應(yīng)的腫瘤病人中檢測到。及時(shí)在臨床前階段檢測心臟毒性至關(guān)重要。在這種示蹤劑的幫助下，成纖維細(xì)胞的激活可以被檢測出并作為心肌損傷的跡象。Totzeck等［32］對1例沒有CVD臨床表現(xiàn)的、正在服用化療藥物的67歲男性胰腺導(dǎo)管腺癌病人行68Ga-FAPI PET/CT掃描，不僅在原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶中發(fā)現(xiàn)高攝取，在左室心肌也看到顯像劑攝取增高灶。目前，主流的成像技術(shù)并不能在臨床前和功能階段就檢測出心臟毒性，但Ga68-FAPI在檢測早期化療后的心肌損傷以及預(yù)防心臟毒性中顯示出良好的應(yīng)用前景。

Siebermair等［33］回顧性分析了32例因腫瘤分期行68Ga FAPI PET/CT成像病人的心肌攝取情況，發(fā)現(xiàn)CAD病史、年齡及左室射血分?jǐn)?shù)與示蹤劑的攝取程度有關(guān)，但仍需更大樣本的研究來評估FAPI預(yù)測成纖維細(xì)胞活化的可靠性及能否作為CAD早期診斷及左室重塑風(fēng)險(xiǎn)分層的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。

Treutlein等［34］認(rèn)為使用68Ga FAPI PET/CT成像能在分子水平上將心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）可視化。在一項(xiàng)概念驗(yàn)證試驗(yàn)中，研究人員將6例患有MF和8例不患有MF的系統(tǒng)性硬皮?。╯ystemic sclerosis，SSc）病人進(jìn)行68Ga-FAPI-04 PET/CT掃描并評估其影像學(xué)表現(xiàn)，結(jié)果顯示患有MF的SSc病人的68Ga-FAPI-04攝取增加，并且68Ga-FAPI-04陽性區(qū)域的心肌活檢證實(shí)了表達(dá)FAP的成纖維細(xì)胞的聚集。此外，研究人員觀察到顯像劑攝取的動態(tài)變化與SSc相關(guān)MF活性的變化相關(guān)，而CMR參數(shù)僅表明組織損傷。由此看來，68Ga-FAPI PET/CT成像有望成為檢測這類病人的一種強(qiáng)而有力的工具。

Diekmann等［35］為探討68Ga FAPI PET/CT成像在AMI早期心肌成纖維細(xì)胞激活及心功能預(yù)測方面的價(jià)值，將35例AMI經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術(shù)后11 d內(nèi)的病人行CMR、SPECT及68Ga FAPI PET/CT成像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AMI再灌注治療后病人的心肌FAPI攝取范圍顯著超過SPECT顯示的灌注缺損區(qū)。通過和CMR參數(shù)相比發(fā)現(xiàn)兩者反映不同的心肌組織特征，且FAPI高信號范圍更大。該研究發(fā)現(xiàn)，AMI再灌注治療后的病人早期即可出現(xiàn)成纖維細(xì)胞的激活，并可識別AMI后梗死區(qū)域以外的成纖維細(xì)胞活化，有望成為AMI后左室不良重塑的預(yù)測因子。

6 小 結(jié)

考慮到全球日益增長的CVD負(fù)擔(dān)，無創(chuàng)檢測技術(shù)仍然至關(guān)重要，PET及其融合成像在其中占據(jù)重要地位，其中，融合成像無疑是一種極好的技術(shù)，可以提高對這些疾病的復(fù)雜機(jī)制的理解。其能將CT和/或MRI的解剖信息與PET的分子信息相結(jié)合，可以提高對疾病的診斷準(zhǔn)確性以及預(yù)后評估價(jià)值。融合成像模式提供了關(guān)于CVD病理生理機(jī)制的新見解，而新型放射性示蹤劑的開發(fā)更是加深了這一見解。這些都有助于深入探索多種CVD的病理生理過程并將其可視化，并將在未來被引入常規(guī)診療程序用以診斷CVD。

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（收稿日期：2023-03-14）

（本文編輯鄒麗）

基金項(xiàng)目 國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.81671724、82001872）

通訊作者 李思進(jìn)，E-mail：lisjnm123@163.com

引用信息 于洋，閆蕊，李媛媛，等.PET及融合成像對心血管疾病病理生理機(jī)制可視化的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（13）：2377-2381.