摘要" 綜述可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（sST2）在急性冠脈綜合征中診斷、預(yù)后評(píng)估、臨床決策等方面的作用，為揭示其在心血管疾病中的作用提供參考。

關(guān)鍵詞" 急性冠脈綜合征；可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白；無(wú)復(fù)流現(xiàn)象；心室重塑；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.16.012

心血管疾病是全球死亡和殘疾的主要原因，越來(lái)越多的生物標(biāo)志物在心血管事件的定義、預(yù)后和臨床決策中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（sST2）競(jìng)爭(zhēng)性地與白細(xì)胞介素（IL）-33結(jié)合，抑制IL-33通路對(duì)心臟的保護(hù)作用。循環(huán)sST2的濃度與不良疾病表型相關(guān)，包括不良重塑和纖維化、心功能不全、血流動(dòng)力學(xué)受損和更高的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)對(duì)sST2在急性冠脈綜合征（ACS）中診斷、預(yù)后評(píng)估、臨床決策方面的作用進(jìn)行綜述。

1" 生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（ST2）的基本生物學(xué)特性

1.1" ST2

ST2是白細(xì)胞介素1受體家族的成員。人類sT2基因位于2號(hào)染色體上，通過(guò)選擇性啟動(dòng)子剪接，編碼4種同工型，包括ST2L、sST2、ST2V、ST2LV［1］ 。ST2L代表最長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄本，編碼全長(zhǎng)跨膜異構(gòu)體。ST2L含有位于細(xì)胞外間隙的細(xì)胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)Toll/IL-1受體（TIR）結(jié)構(gòu)域，3個(gè)結(jié)構(gòu)域都與IL-33相互作用。sST2是一個(gè)ST2的可溶性形式，沒(méi)有跨膜結(jié)構(gòu)域，但保留了一個(gè)類似于ST2L的胞外結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域作為IL-33的誘餌受體。

1.2" IL-33/ST2信號(hào)通路

IL-33是細(xì)胞響應(yīng)細(xì)胞損傷而分泌的IL-1樣細(xì)胞因子。IL-33通過(guò)向暴露于病原體、損傷誘導(dǎo)的應(yīng)激或壞死導(dǎo)致的死亡后的局部免疫細(xì)胞發(fā)出存在組織損傷的信號(hào)，來(lái)充當(dāng)危險(xiǎn)信號(hào)或警報(bào)蛋白。IL-33分泌后特異性地結(jié)合ST2L受體，啟動(dòng)IL-33/ST2L信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致炎性基因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子/趨化因子，最終產(chǎn)生免疫反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，IL-33與ST2L受體結(jié)合后與IL-1受體輔助蛋白（IL-1RAcP）形成異二聚體，導(dǎo)致TIR結(jié)構(gòu)域的二聚化，這種構(gòu)型誘導(dǎo)結(jié)合髓

作者單位" 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院（太原030001）

通訊作者" 賈永平，E-mail：jyp1022@126.com

引用信息" 武華榮，賈永平.sST2在急性冠脈綜合征中作用的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（16）：2953-2956.

樣分化初級(jí)反應(yīng)蛋白88（MyD88）的TIR結(jié)構(gòu)域的募集；反過(guò)來(lái)，MyD88誘導(dǎo)IL-1R相關(guān)激酶（IRAK）的激活，從而激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和活化B細(xì)胞的核因子“κ輕鏈增強(qiáng)子”通路［2-3］。IL-33發(fā)揮著心臟保護(hù)細(xì)胞因子的作用。在心肌壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟纖維化和肥大模型中，IL-1受體樣分子1（IL1RL1）缺乏會(huì)加重經(jīng)主動(dòng)脈收縮（TAC）誘導(dǎo)的心臟纖維化，而外源性IL-33會(huì)減弱壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟損傷。IL-33在缺血性心臟損傷小鼠模型中也有保護(hù)作用，可減少心肌細(xì)胞的細(xì)胞死亡。對(duì)人類IL-33/ST2L信號(hào)通路的研究?jī)H限于少數(shù)研究，一項(xiàng)重組人IL-33和ST2的純化融合蛋白的磁共振和小角X射線散射分析顯示，IL-33以1∶1的化學(xué)計(jì)量比結(jié)合其主要受體ST2L，并需要募集第2個(gè)不同的共受體以形成生物活性的1∶1∶1異源三聚體復(fù)合物［4］。IL-1RAcP是主要的共受體，主要與ST2L的Ig重復(fù)D1和D3相互作用。

1.3" sST2

sST2可在IL-33活化肥大細(xì)胞后或抗CD3/抗CD28活化CD4和CD8 T細(xì)胞由肺、腎、心臟和小腸自發(fā)產(chǎn)生［5-6］。機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)新生大鼠心肌細(xì)胞sST2的表達(dá)，該表達(dá)由IL-1β誘導(dǎo)。sST2作為IL-33的誘餌受體，競(jìng)爭(zhēng)性地與ST2L結(jié)合，抑制IL-33/ST2L信號(hào)通路。sST2是IL-1受體家族的成員，參與心肌纖維化和重塑。sST2通過(guò)與IL-33結(jié)合來(lái)消除IL-33的積極作用，從而減少心肌纖維化，防止心肌細(xì)胞肥大，減少凋亡并改善心肌功能。此外，獨(dú)立于IL-33/ST2L途徑，sST2本身在細(xì)胞外基質(zhì)重塑和炎癥中發(fā)揮作用，并與心律失常和其他心血管事件的發(fā)生有關(guān)。

2" sST2預(yù)測(cè)急性心肌梗死預(yù)后

目前尚無(wú)理想的生物標(biāo)志物可以判斷急性心肌梗死病人預(yù)后。與C-反應(yīng)蛋白、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）相比，sST2受腎小球?yàn)V過(guò)率的影響較小，在ACS后的生物特異性較低［7］，或許可作為急性心肌梗死預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)。Mechtouff 等［8］前瞻性地納入了251例接受直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PPCI）的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）病人，進(jìn)行為期1年的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)，sST2水平在入院后24 h達(dá)峰值（中位數(shù)為25.5 ng/mL），在1個(gè)月時(shí)回到基線水平。與sST2低水平的病人相比，24 h高水平sST2病人的左心室射血分?jǐn)?shù)顯著降低，梗死面積顯著增加；24 h高sST2水平的STEMI病人在12個(gè)月內(nèi)更有可能發(fā)生主要不良心血管事件（MACE），在調(diào)整年齡、性別和肌酸激酶峰值后的多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中，高水平的sST2與12個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Somuncu等［9］對(duì)380例心肌梗死病人進(jìn)行了為期1年的隨訪，結(jié)果表明，高sST2組1年內(nèi)心血管死亡率、心力衰竭發(fā)生率更高，且高sST2病人的MACE增加了2.5倍，高sST2是1年內(nèi)心血管死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 Liu等［10］研究表明，基線sST2代表心肌損傷并獨(dú)立預(yù)測(cè)接受PPCI治療病人的MACE，尤其是死亡率，且將58.7 ng/mL作為臨界值有更高的特異性來(lái)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)MACE病人。Gu等［11］的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果也表明，基線高濃度sST2預(yù)示著ACS病人短期及長(zhǎng)期不良預(yù)后。急性心肌梗死病人即使早期行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）可以減輕心肌缺血所致的損傷，sST2仍可作為評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)之一，目前關(guān)于預(yù)后的臨床研究隨訪時(shí)間多數(shù)為1年，期待可以有更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究，以期為臨床實(shí)踐提供更好的指導(dǎo)。

3" sST2對(duì)急性心肌梗死的診斷價(jià)值

盡管近年來(lái)急性心肌梗死的診斷和治療取得了重大進(jìn)展，但其發(fā)病率和死亡率仍很高。Ren等［12］收集了65例不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）和58例非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）病人，受試者工作特征（ROC）曲線分析表明，sST2對(duì)UAP和NSTEMI具有良好的診斷效果，即使在調(diào)整年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）之后也是如此。Zhang等［13］的一項(xiàng)旨在評(píng)估sST2在心血管疾病中的診斷價(jià)值的Meta分析表明，心肌梗死病人與健康個(gè)體之間的sST2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在炎癥、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病、敗血癥和創(chuàng)傷等非心臟性疾病以及高血壓、心臟瓣膜病等心血管疾病中sST2均呈高表達(dá)，這提示sST2在急性心肌梗死中缺乏特異性診斷價(jià)值。

4" 多指標(biāo)聯(lián)合進(jìn)行危險(xiǎn)分層

Shavadia等［14］研究評(píng)估了139例接受PCI的STEMI病人中91種新型生物標(biāo)志物濃度的24 h相對(duì)變化與復(fù)合結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明，在急性心肌梗死病人中，需要采用協(xié)同的多生物標(biāo)志物策略進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。血清sST2和NT-proBNP水平同時(shí)升高超過(guò)其閾值的ACS病人在住院期間更有可能出現(xiàn)心肌梗死后并發(fā)癥，這提示ST2和NT-proBNP可聯(lián)合預(yù)測(cè)急性心肌梗死病人住院治療期間的不良預(yù)后。O′Donoghue等［15］將肌鈣蛋白T、ST2和髓過(guò)氧化物酶（MPO）組合成多標(biāo)志物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，發(fā)現(xiàn)其顯著提高了預(yù)測(cè)心血管死亡和心力衰竭的能力。Zagidullin等［16］研究證明在STEMI病人中，sST2與NT-proBNP和五聚蛋白-3聯(lián)合應(yīng)用，比單獨(dú)應(yīng)用或僅與1個(gè)其他指標(biāo)聯(lián)用對(duì)2年心血管死亡率具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。急性心肌梗死病人住院后，死亡和復(fù)發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)仍然增加。一些生物標(biāo)志物已成為病人風(fēng)險(xiǎn)分層的潛在工具，并提供超出既定風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的增量信息。不同標(biāo)志物反映了心肌梗死后的不同病理生理學(xué)軸，涉及炎癥反應(yīng)、心肌壞死、神經(jīng)激素激活、心臟重塑、血管活性等多方面。多標(biāo)志物策略可能比任何單個(gè)標(biāo)志物能為風(fēng)險(xiǎn)分層提供更多的信息，通過(guò)早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)病人，制定更早期的個(gè)體化治療方案，從而改善預(yù)后。

5" sST2與左室重塑

sST2負(fù)責(zé)成纖維細(xì)胞活化、心肌細(xì)胞肥大和心力衰竭進(jìn)展中的炎癥反應(yīng)。作為誘餌受體，其競(jìng)爭(zhēng)性地削弱IL-33與ST2L的結(jié)合，抑制NF-κB的激活，發(fā)揮直接的抗炎作用，另一方面抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）及其下游促纖維化和促肥大途徑的激活。ACS是心血管疾病死亡的主要原因之一，盡管進(jìn)行了及時(shí)的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建，仍有可能并發(fā)早期或晚期的左室收縮功能下降，這通常與冠狀動(dòng)脈再通的時(shí)間和程度以及缺血性心臟病相關(guān)的炎癥狀態(tài)有關(guān)。因此，在急性期治療后，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)與心功能不全相關(guān)的并發(fā)癥的存在和程度，并進(jìn)行適當(dāng)預(yù)防性的治療至關(guān)重要。sST2已被推薦為一種能夠預(yù)測(cè)與ACS相關(guān)的心血管預(yù)后的心臟生物標(biāo)志物。Kercheva等［17］研究表明，sST2在STEMI后的第1天升高，在隨后的6個(gè)月時(shí)間內(nèi)逐漸降低，前7 d內(nèi)下降顯著，第7天的血清sST2水平升高與6個(gè)月的不良左室重塑的發(fā)生有關(guān)，且不良左室重塑與入院時(shí)sST2水平相關(guān)。Klingenberg等［18］研究顯示，基線ST2水平可作為12個(gè)月時(shí)心臟磁共振成像（cMRI）參數(shù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，6個(gè)月與基線的差值與左室射血分?jǐn)?shù)具有最高相關(guān)性。 Park等［19］對(duì)

ACS行PCI術(shù)治療的病人進(jìn)行了為期3個(gè)月的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)，3個(gè)月與基線血清sST2的差值是ACS血運(yùn)重建后左室重構(gòu)的重要決定因素，然而該研究結(jié)果顯示，發(fā)生不良左室重構(gòu)基線sST2水平更低，這可能與ACS引起的直接心臟損害程度及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/醛固酮受體拮抗劑等藥物的使用有關(guān)。

6" sST2在心肌梗死治療中的指導(dǎo)作用

醛固酮對(duì)心臟有很強(qiáng)的促纖維化作用，包括梗死區(qū)的修復(fù)性纖維化和非梗死區(qū)心肌的反應(yīng)性纖維化，其中一些被認(rèn)為是由心臟成纖維細(xì)胞上的鹽皮質(zhì)激素受體激活介導(dǎo)。sST2可用于確定心肌梗死病人中鹽皮質(zhì)激素拮抗劑對(duì)梗死后重塑有積極作用的亞組，醛固酮受體拮抗劑依普利酮可減輕甚至抑制心室重構(gòu)，在基線sST2較高的病人中，可能會(huì)更大程度地減弱心室重塑［20］。盡管目前關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）和sST2濃度之間關(guān)系的數(shù)據(jù)有限，在使用ACEI/醛固酮受體拮抗劑（沙庫(kù)巴曲纈沙坦）的左室收縮功能不全病人中觀察到sST2水平下降和LVEF改變，這或許提示在心肌梗死后期ACEI/ARB通過(guò)改變促纖維化信號(hào)通路影響循環(huán)中sST2的水平。β-受體阻滯劑可通過(guò)阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活來(lái)抑制心臟不良重塑，Huang等［21］研究表明，基線sST2可識(shí)別出受益于較高β-受體阻滯劑劑量的STEMI病人，且sST2有望成為確定是否可有效管理STEMI或心力衰竭的監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一。希望未來(lái)有更多的臨床研究來(lái)闡明sST2與心血管疾病二級(jí)預(yù)防藥物之間的關(guān)系，從而更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

7" sST2與PCI術(shù)后慢血流/無(wú)復(fù)流的關(guān)系

無(wú)復(fù)流現(xiàn)象是指心外膜閉塞的冠狀動(dòng)脈再通后，靶病變局部無(wú)殘余狹窄、夾層、痙攣或血栓形成等機(jī)械性梗阻因素存在，但缺血組織仍無(wú)有效灌注的現(xiàn)象。目前無(wú)復(fù)流的機(jī)制尚不明確，可能與微循環(huán)功能障礙、心肌缺血再灌注損傷、遠(yuǎn)端血管栓塞和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)［22］。無(wú)復(fù)流作為PCI術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可加重心肌缺血，擴(kuò)大心肌梗死面積，增加心力衰竭的發(fā)病率［23］。在無(wú)復(fù)流發(fā)生后，治療選擇非常有限，因此，識(shí)別PCI后可能發(fā)生無(wú)復(fù)流的病人非常重要。sST2已被證明在巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子中起作用，這些細(xì)胞因子可能在急性期引起炎癥和自由基，并在STEMI病人中引起無(wú)復(fù)流。

有研究納入了1 607例STEMI病人，研究顯示，慢血流或無(wú)復(fù)流病人的30 d全因死亡率較高，術(shù)前sST2在無(wú)復(fù)流或慢血流組中更高，且與術(shù)后慢血流或無(wú)復(fù)流獨(dú)立相關(guān)［24］。有研究納入了379例確診為STEMI并接受PCI的病人，結(jié)果顯示，與低sST2組相比，高sST2組術(shù)后無(wú)復(fù)流的概率增加2.7倍，sST2是接受PCI的STEMI病人無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一［25］。Zhang等［26］的一項(xiàng)前瞻性研究招募了205例診斷為非ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）并接受PCI的病人，應(yīng)用ROC曲線分析確定sST2的截?cái)嘀挡㈩A(yù)測(cè)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，sST2對(duì)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)測(cè)能力較弱，最佳sST2臨界值為27.8 ng/mL，調(diào)整混雜因素后，sST2可作為無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象是動(dòng)脈粥樣硬化的早期形式，低度炎癥在冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象中起重要作用IL-6是一種多效性細(xì)胞因子，是炎癥反應(yīng)的介導(dǎo)者，具有促炎癥和抗炎特性。Liu等［27］實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持IL-6 -634C/G多態(tài)性與冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象相關(guān)。IL-33/sST2途徑已被證明可以誘導(dǎo)IL-6和IL-8，并引起全身炎癥反應(yīng)［28］。sST2可能通過(guò)IL-6參與冠狀動(dòng)脈慢血流/無(wú)復(fù)流的發(fā)生。目前高sST2水平與MACE之間的關(guān)系在心肌梗死病人中已得到充分證實(shí)，然而sST2與急性心肌梗死PCI術(shù)后慢血流/無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的研究仍較少，有待后續(xù)進(jìn)一步研究。

8" 小結(jié)與展望

目前有關(guān)急性心肌損傷后循環(huán)中sST2的產(chǎn)生部位和機(jī)制尚未明確，仍需更多有關(guān)sST2細(xì)胞和分子水平的研究來(lái)揭示其在心血管疾病中的作用。sST2作為炎癥和纖維化相關(guān)的生物標(biāo)志物，與其他生物標(biāo)志物一起，在ACS的危險(xiǎn)分層、治療、預(yù)后中有重要的臨床價(jià)值。當(dāng)前關(guān)于sST2與ACS病人PCI術(shù)后慢血流/無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的關(guān)系缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)，期待后續(xù)的研究能夠提供更多有價(jià)值的證據(jù)。

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（收稿日期：2023-03-06）

（本文編輯王麗）