摘要" 心房顫動(dòng)（AF）是一種常見的心律失常，發(fā)生于器質(zhì)性心臟病病人。藥物治療效果不佳，因此，探尋新的治療策略變得越來越必要。長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（lncRNA）是一類長(zhǎng)度超過200 nt的非編碼RNA，其在多水平調(diào)控基因表達(dá)。一些lncRNAs可能與AF相關(guān)。參與結(jié)構(gòu)重塑、電重塑等的lncRNAs可能成為AF診斷及治療的靶標(biāo)，而參與自主神經(jīng)重構(gòu)的lncRNAs可能為AF的預(yù)后及復(fù)發(fā)帶來新的啟示。

關(guān)鍵詞" 心房顫動(dòng)；長(zhǎng)鏈非編碼RNA；結(jié)構(gòu)重構(gòu)；電重構(gòu)；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；能量代謝障礙；鈣調(diào)控異常；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.16.010

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是臨床最常見的心律失常之一，與腦卒中、心力衰竭等疾病聯(lián)系緊密，并且其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。流行病學(xué)調(diào)查顯示：我國(guó)約有487萬(wàn)例AF病人，35歲以上人群AF患病率為0.7%，75歲以上人群患病率高達(dá)2.4%，并且我國(guó)心房顫動(dòng)病人腦卒中總體發(fā)生比例為24.8%［1］。 長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNAs）是一組長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的ncRNA，近年的研究已發(fā)現(xiàn)其與心律失常、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病的發(fā)生有關(guān)［2-5］，并且還參與調(diào)節(jié)AF發(fā)生發(fā)展過程中的諸多環(huán)節(jié)。

1" lncRNA的分類

根據(jù)lncRNA與目標(biāo)編碼區(qū)的基因組的位置關(guān)系，lncRNA可分為五大類：1）內(nèi)含子lncRNA，完全從蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子區(qū)域轉(zhuǎn)錄；2）基因間lncRNA，位于2個(gè)基因的間隔之中，獨(dú)立轉(zhuǎn)錄；3）同義lncRNA，其與mRNA的外顯子或內(nèi)含子重疊；4）反義lncRNA，其從蛋白質(zhì)編碼基因的相反鏈轉(zhuǎn)錄；5）雙向lncRNA，其與蛋白質(zhì)編碼基因共享啟動(dòng)子，但以相反的方向轉(zhuǎn)錄［6-8］。

2" lncRNA的功能

研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA在不同水平調(diào)控基因表達(dá)，主要機(jī)制包括：1）編碼蛋白的基因上游啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄，干擾下游基因的表達(dá)；2）抑制RNA聚合酶Ⅱ或者介導(dǎo)染色質(zhì)重構(gòu)以及組蛋白修飾，影響下游基因的表達(dá)；3）與

基金項(xiàng)目" 2021年度天津市教委科研計(jì)劃自然重點(diǎn)項(xiàng)目（No.2021ZD028）

作者單位" 1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院（天津 301617）；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（天津 300250）

通訊作者" 路美娟，E-mail：lmj830127@qq.com

引用信息" 劉毅，楊培麗，路美娟.長(zhǎng)鏈非編碼RNA與心房顫動(dòng)的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（16）：2943-2946.

編碼蛋白基因的轉(zhuǎn)錄本形成互補(bǔ)雙鏈，干擾mRNA的剪切，形成不同的剪切形式；4）與編碼蛋白基因的轉(zhuǎn)錄本形成互補(bǔ)雙鏈，在Dicer酶的作用下產(chǎn)生內(nèi)源性RNA；5）與特定蛋白質(zhì)結(jié)合后，lncRNA轉(zhuǎn)錄本可調(diào)節(jié)相應(yīng)蛋白的活性；6）作為結(jié)構(gòu)組分與蛋白質(zhì)形成核酸蛋白質(zhì)復(fù)合體；7）結(jié)合到特定蛋白質(zhì)上，改變?cè)摰鞍踪|(zhì)的細(xì)胞定位；8）作為小分子RNA，如miRNA的前體分子［6，9］。

3" AF中l(wèi)ncRNA的表達(dá)

在動(dòng)物模型和AF病人的心臟組織和血液中經(jīng)常出現(xiàn)lncRNA表達(dá)異常。Zhang等［10］研究AF病人與健康人血清中的lncRNA表達(dá)差異，結(jié)果顯示，AF病人lncRNA與健康人相比，有753個(gè)lncRNA上調(diào)，315個(gè)lncRNA下調(diào)，進(jìn)一步分析前4個(gè)差異表達(dá)的lncRNA（NR-001587、NR-015407、NR-038455和NR-038894）后發(fā)現(xiàn)其可能通過影響磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）細(xì)胞增殖信號(hào)通路發(fā)揮作用，并且血清NR-001587水平升高與AF發(fā)病率密切相關(guān)。Shi等［11］研究顯示，AF病人血清中GASS的表達(dá)顯著下調(diào)。Chen等［12］由基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)下載數(shù)據(jù)集，比較驗(yàn)證后得到AF病人與竇性心律病人之間差異表達(dá)的18個(gè)lncRNA，進(jìn)一步分析得出，F(xiàn)AM201A與AF的發(fā)病最具相關(guān)性，F(xiàn)AM201A的表達(dá)降低可能與AF的發(fā)生有關(guān)。有研究表明，lncRNA生長(zhǎng)阻滯特異性轉(zhuǎn)錄因子5（GAS5）存在于AF病人的血清和心臟組織中，其在AF病人的心房組織中的表達(dá)也下調(diào)［13］。Xie等［14］基于基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（GEO）篩選lncRNA在AF病人中的表達(dá)譜，分析出6個(gè)差異表達(dá)的lncRNA，其中2種lncRNA下調(diào)，4種lncRNA上調(diào)，并對(duì)lncRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的相關(guān)基因進(jìn)行生信分析，結(jié)果表明，lncRNA的差異表達(dá)參與AF發(fā)生發(fā)展過程中的多種通路，如鈣離子信號(hào)通路、心臟能量代謝等。這些研究提示，lncRNA在AF發(fā)生發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)中起到了重要作用。

4" lncRNA在AF中的作用

4.1" lncRNA與心房結(jié)構(gòu)重塑

AF常常伴隨著心肌纖維化，這一現(xiàn)象是AF發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)之一，而心肌纖維化同時(shí)也是心肌重構(gòu)的重要特征［15］。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1/ Smad通路是導(dǎo)致心房纖維化最常見的機(jī)制之一，上調(diào)會(huì)促進(jìn)心房纖維化和AF的發(fā)生［16］。Cao等［17］研究發(fā)現(xiàn)AF病人的心房組織中l(wèi)ncRNA漿細(xì)胞瘤變異易位1（PVT1）的表達(dá)增加，與Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的增加呈正相關(guān)；而在lncRNA PVT1敲低的動(dòng)物模型中，其心肌纖維化程度有所減輕。Guo等［18］對(duì)比了AF病人和健康對(duì)照組的血清樣本發(fā)現(xiàn)lncRNA?；撬嵘险{(diào)基因1（TUG1）和miR-29b-3p表達(dá)成反比，而在動(dòng)物模型中，miR-29b-3p的下調(diào)逆轉(zhuǎn)了TUG1敲低對(duì)心肌成纖維細(xì)胞（CF）增殖的抑制作用。這一研究提示TUG1可能通過miR-29b-3p調(diào)控心房中TGF-β1的表達(dá)和CF的增殖。有研究表明，在AF大鼠心房組織中，lncRNA心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本（MIAT）的表達(dá)顯著增加，miR-133a-3p的表達(dá)顯著減少，并且在AF病人外周血白細(xì)胞中MIAT高表達(dá)，miR-133a-3p顯著降低［19］。與上述lncRNA不同，lncRNA GSA5在AF病人右心組織中的表達(dá)顯著低于對(duì)照組，進(jìn)一步研究顯示lncRNA GSA5能通過抑制激活素受體樣激酶5（ALK5）的表達(dá)延緩心肌纖維化進(jìn)程［13］。心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)對(duì)于AF的發(fā)展至關(guān)重要。以上研究表明，lncRNA的靶向調(diào)節(jié)對(duì)于心肌纖維化有重要意義。然而，心肌纖維化不僅受TGF-β1/Smad通路的影響，還可能受到Janus激酶（JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）和PI3K/AKT通路的影響［20-21］，lncRNA能否通過這些通路對(duì)AF進(jìn)行調(diào)節(jié)仍需進(jìn)一步研究。

4.2" lncRNA與電重構(gòu)

AF時(shí)心肌電重構(gòu)主要表現(xiàn)為心房有效不應(yīng)期及動(dòng)作電位時(shí)程縮短。在Li等［22］構(gòu)建的兔AF模型中，lncRNA TCONS_00075467的表達(dá)顯著下調(diào)，使用慢病毒沉默TCONS_00075467會(huì)導(dǎo)致心房有效不應(yīng)期、L型鈣通道電流及動(dòng)作電位時(shí)程縮短。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TCONS_00075467可通過miR-328，下調(diào)其下游基因L型電壓依賴鈣離子通道A1C亞基（CACNA1C）的表達(dá)，從而影響AF電重構(gòu)。Shen等［23］在血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的AF小鼠中發(fā)現(xiàn)lncRNA 電壓門控鉀通道亞家族Q1重疊轉(zhuǎn)錄物（KCNQ1OT）1高表達(dá)。而高表達(dá)的KCNQ1OT1會(huì)抑制miR-384對(duì)于CACNA1C的沉默作用，使CACNA1C水平升高并促進(jìn)AF的發(fā)展。此外，成對(duì)樣同源域轉(zhuǎn)錄因子（paired-like homeodomain transcription factor，PITX）2也被證明參與離子通道基因的調(diào)節(jié)，在AF中發(fā)揮作用［24］。Holmes等［25］研究表明，PITX2水平降低的小鼠更易患AF。Gore-Panter等［26］發(fā)現(xiàn)了PITX2上游的一種lncRNA，稱為PITX2相鄰非編碼RNA（PANCR），在AF病人左心耳樣本中PANCR與PITX2的表達(dá)呈正相關(guān)，而PANCR敲除模型中PITX2的表達(dá)下調(diào)。因此，PANCR或可間接調(diào)控PITX2影響AF的發(fā)生發(fā)展，但其作用機(jī)制仍未明確。

4.3" lncRNA與Ca2＋調(diào)控

心肌收縮由心肌肌漿網(wǎng)通過Ca2＋釋放通道蘭尼堿受體（ryanodine receptor type-2，RyR2）釋放Ca2＋觸發(fā)，而心肌舒張則是Ca2＋通過肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2＋-ATP酶（SERCA）2a進(jìn)入肌漿網(wǎng)的結(jié)果。Ca2＋穩(wěn)態(tài)失調(diào)是心室顫動(dòng)的核心，其特征是細(xì)胞內(nèi)Ca2＋釋放異常［27］。Sun等［28］研究表明，在AF犬模型中SERCA2a表達(dá)下調(diào)，SERCA2a對(duì)于抑制AF的發(fā)生可能起到一定作用。Zhang等［29］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，lncRNA鋅指結(jié)構(gòu)反義轉(zhuǎn)錄本1（ZFAS1）是一種內(nèi)源性SERCA2a抑制劑，在小鼠心肌梗死模型中，其可以與SERCA2a蛋白結(jié)合以限制其細(xì)胞內(nèi)表達(dá)水平并抑制其活性。此外，lnc EDCH1可以與SERCA2結(jié)合，以增強(qiáng)SERCA2蛋白的穩(wěn)定性，并增加SERCA2活性［30］。雖然目前還沒有確鑿的證據(jù)表明lncRNA與AF的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，但是通過繼續(xù)深入研究lncRNA，或許可以找到一些新的靶點(diǎn)，來更好地預(yù)防和治療AF。Junctophillin-2（JP2）作為細(xì)胞膜和肌漿網(wǎng)之間的連接蛋白，能夠調(diào)節(jié)RyR2的活性，兩者之間存在直接作用。一項(xiàng)臨床研究納入了125例AF病人和168名健康對(duì)照者，并比較兩組miR-24、LINC00472、JP2和RyR2的表達(dá)，結(jié)果表明，AF病人的miR-24表達(dá)水平升高，LINC00472表達(dá)水平降低，AF病人LINC00472的DNA甲基化水平升高［31］。miR-24可以通過直接與LINC00472和JP2結(jié)合來下調(diào)其表達(dá)。lncRNA LINC00472啟動(dòng)子甲基化的失調(diào)降低了LINC00472的表達(dá)，隨后上調(diào)了其競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA miR-24的表達(dá)。因此，LINC00472可通過miR-24/JP2/RyR2信號(hào)通路來調(diào)節(jié)AF的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，在AngⅡ誘導(dǎo)的AF小鼠中，lncRNA的作用可能與鈣通道等機(jī)制有關(guān)。這表明Ras和鈣調(diào)控異常之間可能存在著一些共同靶點(diǎn)［23］。假設(shè)存在一些lncRNA可以同時(shí)影響這些機(jī)制，那么將成為治療AF的重要靶點(diǎn)。

4.4" lncRNA與能量代謝異常

心臟能量代謝異常在心房心律失常的發(fā)生過程中起著一定作用，有研究表明，AF的代謝重塑先于電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重塑［32］。與AF相關(guān)的能量代謝異常主要體現(xiàn)為腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）變化、線粒體功能障礙及活性氧自由基蓄積［33］。過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子1α/過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PGC-1α/PPARγ）是能量代謝中的重要通路，在AF的能量代謝異常中發(fā)揮了重要作用［34］。李建華等［35］通過AF兔模型篩選出lncRNA TCONS_00016478，沉默其表達(dá)可引起PGC1-α/PPARγ水平降低，引起兔心房肌細(xì)胞脂滴異常沉積；同樣在AF兔模型中，Jiang等［36］篩選出了lncRNA TCONS_002016478，沉默其表達(dá)可顯著降低PGC1-α、PPARγ、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）的表達(dá)水平。但TCONS_00016478、TCONS_002016478對(duì)PGC1-α/PPARγ通路的作用是否與其他因素相關(guān)，能否通過該通路改善線粒體功能，仍有待研究。Chen等［37］研究表明，lncRNA AK055347在AF病人的左心房中差異表達(dá)，敲除AK055347將抑制H9c2心肌細(xì)胞的活力，同時(shí)造成Cyp450、ATP合成酶表達(dá)下調(diào)，其可能通過調(diào)控Cyp450、ATP合成酶及下游靶點(diǎn)MSS51的表達(dá)，致使線粒體能量代謝功能障礙。目前，在AF中對(duì)于能量代謝障礙的研究還比較少，需要進(jìn)一步探索。

4.5" lncRNA與腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）

RAS在AF病人中的激活過程中，AngⅡ的釋放會(huì)導(dǎo)致左心房壓力升高。隨之而來的是左心房擴(kuò)張以及離子通道改變，這是電重構(gòu)的典型表現(xiàn)。長(zhǎng)期的RAS 激活還會(huì)使心肌組織中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的水平上升，2型血管緊張素受體（AT2）密度增加，造成結(jié)構(gòu)重塑、炎癥和纖維化［38］。lncRNA核富集豐度轉(zhuǎn)錄物1（NEAT1）在AF病人心房組織中表達(dá)上調(diào)，而NEAT1敲低改善了AngⅡ引起的AF小鼠心房纖維化狀況，進(jìn)一步研究表明NEAT1通過充當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA）負(fù)調(diào)節(jié)miR-320的表達(dá)來發(fā)揮作用［39］。這些發(fā)現(xiàn)表明NEAT1對(duì)心房纖維化有顯著影響，并且這種lncRNA可能是AF治療的新潛在分子靶標(biāo)。但是由于目前在這一領(lǐng)域的研究還存在大量空白，是否有更多l(xiāng)ncRNA參與RAS的激活過程，又在其中發(fā)揮怎樣的作用，亟待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

5" 小" 結(jié)

當(dāng)前，對(duì)AF的臨床治療方法包括藥物、射頻消融和外科手術(shù)等。然而，這些方法存在著很多局限性，如副作用大、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率高和費(fèi)用昂貴等。隨著基因技術(shù)的發(fā)展和對(duì)AF病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)，越來越多的研究者試圖從基因?qū)用鎸?duì)AF進(jìn)行靶向治療。在過去的幾十年中，研究顯示lncRNA在AF的發(fā)生和發(fā)展過程中扮演著重要角色。lncRNA有望成為一種新的生物標(biāo)志物，發(fā)揮著診斷工具或治療靶點(diǎn)的作用。 然而，對(duì)其認(rèn)識(shí)仍處于起步階段，并在臨床診療中運(yùn)用較少。因此，需要進(jìn)一步的研究為臨床實(shí)踐提供可靠的依據(jù)。

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（收稿日期：2023-06-05）

（本文編輯王麗）