摘要：目的 探討CALLY指數(shù)對缺血性腦卒中后抑郁（PSD）的預(yù)測價(jià)值。方法 納入179例缺血性腦卒中患者的臨床資料，收集患者的人口學(xué)信息、病史、卒中嚴(yán)重程度、入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等。隨訪6個(gè)月，采用17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）對所有患者進(jìn)行抑郁癥狀評估，將患者分為PSD組（48例）和非PSD組（131例），比較2組患者臨床特征的差異。根據(jù)C反應(yīng)蛋白（CRP）、白蛋白（ALB）和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算CALLY指數(shù)。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析CALLY指數(shù)對PSD的預(yù)測價(jià)值。Spearman相關(guān)分析PSD患者CALLY指數(shù)與神經(jīng)和認(rèn)知功能的相關(guān)性。K-M曲線和Cox回歸分析CALLY指數(shù)對PSD發(fā)生的影響。結(jié)果 179例患者CALLY指數(shù)范圍為0.54～1.79，中位數(shù)1.08。ROC曲線分析顯示，CALLY指數(shù)預(yù)測PSD的最佳臨界值為1.09，ROC曲線下面積為0.757（95%CI：0.687～0.818）。與非PSD組相比，PSD組女性比例升高，受教育年限較短，合并高脂血癥患者比例升高，血清CRP升高，ALB、CALLY指數(shù)下降（P＜0.05）。K-M曲線顯示，CALLY≤1.08的患者PSD發(fā)生率明顯高于＞1.08者（33.0% vs. 20.5%，Log rank χ2=8.553，P=0.004）。Cox回歸分析顯示，校正其他協(xié)變量后，CALLY指數(shù)下降是PSD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=2.651，95%CI：1.269～5.540，P＜0.05）。結(jié)論 CALLY指數(shù)對急性缺血性腦卒中患者發(fā)生PSD有一定的預(yù)測價(jià)值，有助于早期識別和及時(shí)干預(yù)，改善患者預(yù)后。

關(guān)鍵詞：缺血性卒中；卒中后抑郁；CALLY指數(shù)；預(yù)測模型

中圖分類號：R743.3，R749.42 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20241063

Predictive value of CALLY index for depression after ischemic stroke

ZHANG Jingjing， ZHAO Wendong， ZHAO Yuan， ZHANG Qingxia， DU Jia， LIU Yanxia△

Department of Neurology， the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College， Xinxiang 453100， China

△Corresponding Author E-mail： zhaobin2861@tom.com

Abstract： Objective To investigate the predictive value of CALLY index for ischemic post-stroke depression （PSD）. Methods The clinical data of 179 patients with ischemic stroke were included， and the demographic information， medical history， stroke severity and laboratory indicators at admission were collected. After 6 months of follow-up， all patients were assessed for depressive symptoms using the 17-item Hamilton Depression Scale （HAMD-17）. Patients were divided into the PSD group （48 cases） and the non-PSD group （131 cases）. Differences in clinical characteristics were compared between the PSD group and the non-PSD group. CALLY index was calculated from C-reactive protein （CRP）， albumin （ALB） and lymphocyte counts. Receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze the predictive value of CALLY index to PSD. Spearman correlation analysis was used for the correlation between CALLY index and neurological and cognitive function in PSD patients. K-M curve and Cox regression were used for analyzing the influence of CALLY index on PSD. Results The CALLY index of 179 patients ranged from 0.54 to 1.79， with a median of 1.08. ROC curve analysis showed that the optimal critical value of CALLY index to predict PSD was 1.09， and the area under ROC curve was 0.757 （95%CI： 0.687-0.818）. Compared with the non-PSD group， the proportion of females was higher in the PSD group，" and the proportion of patients with hyperlipidemia was increased with shorter years of education. The serum C-reactive protein （CRP） was higher， and albumin （ALB） and CALLY index were lower （P＜0.05）. The K-M curve showed that the incidence of PSD was significantly higher in the low CALLY index group （CALLY≤1.08） than that in the higher CALLY index group （CALLY＞1.08， 33.0% vs. 20.5%， Log rank χ2=8.553， P=0.004）. Cox regression analysis showed that after adjusting for other covariates， the decreased CALLY index was an independent risk factor for PSD （HR=2.651， 95%CI： 1.269-5.540， P＜0.05）. Conclusion CALLY index has a certain predictive value for PSD in acute ischemic stroke patients， which is helpful for early identification and timely intervention to improve the prognosis of patients.

Key words： ischemic stroke; post-stroke depression; CALLY index; predictive model

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中后常見的心身疾病，臨床表現(xiàn)為抑郁或焦慮、情緒缺乏控制、失眠和認(rèn)知功能障礙［1］。PSD與患者神經(jīng)功能預(yù)后不良、病死率增加與生活質(zhì)量降低之間存在密切關(guān)聯(lián)。早期PSD風(fēng)險(xiǎn)評估對識別高危人群，改善其預(yù)后至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激后促炎細(xì)胞因子參與了急性缺血性卒中（AIS）和抑郁癥的炎癥反應(yīng)［2-3］。CALLY指數(shù)是新近提出的臨床上用來評估和預(yù)測疾病預(yù)后的復(fù)合炎癥指標(biāo)，它結(jié)合了C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白蛋白（ALB）和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）。既往多用于實(shí)體瘤患者術(shù)后的預(yù)后評估，包括食管癌［4-5］、、口腔癌［6］等。而在抑郁癥方面，目前少見CALLY指數(shù)與PSD之間關(guān)系的報(bào)道。因此，本研究旨在探討CALLY指數(shù)與PSD之間的關(guān)系，并進(jìn)一步分析CALLY指數(shù)對PSD的預(yù)測價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2022年1月—2023年9月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院連續(xù)入組的AIS患者，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［7］中AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病前有抑郁癥或其他精神障礙病史。（2）嚴(yán)重構(gòu)音障礙或失語。（3）嚴(yán)重的肝腎功能異常。（4）AIS發(fā)病前2周有活動(dòng)性感染史，并服用抗感染藥物。（5）CRP、ALB和LYM等實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)缺失。（6）失訪。本研究經(jīng)過新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：EC-024-406），并獲得參與者或其直系親屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 通過查閱病歷收集患者的基線資料，包括患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料［性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、教育水平］，血管危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、既往卒中史），吸煙史，飲酒史。入院后第1天的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分（NIHSS）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 入院第2天采集患者晨起空腹靜脈血，采用Sysmex XE-2100血液學(xué)自動(dòng)分析儀測定白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、LYM、血紅蛋白（Hb）、空腹血糖（FPG）、ALB、CRP。CALLY指數(shù)=ALB（g/dL）×LYM（×109/L）/CRP（mg/L）×10［5］。

1.2.3 PSD診斷 隨訪6個(gè)月，采用17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）對所有患者進(jìn)行抑郁癥狀評估，評分＞7分的患者診斷為PSD［8］。在隨訪6個(gè)月時(shí)，分別使用改良Rankin量表（mRS）［9］和迷你精神狀態(tài)測試（MMSE）評分［10］評估神經(jīng)功能和認(rèn)知功能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（[[x] ±s]）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。分類變量用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman秩相關(guān)分析CALLY指數(shù)與NIHSS評分、mRS評分、MMSE評分、HAMD-17評分之間的相關(guān)性。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析入院時(shí)CALLY指數(shù)、CRP、ALB、LYM對PSD的預(yù)測價(jià)值，并計(jì)算曲線下面積（AUC）。采用Kaplan-Meier法繪制不同水平CALLY指數(shù)的患者PSD的發(fā)生率，多因素Cox回歸分析PSD的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征 共收集263例患者，其中70例有短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、感染、抑郁癥或其他精神疾病史、嚴(yán)重構(gòu)音障礙或失語、肝臟或腎臟疾病等，14例患者缺乏完整的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，最終納入179例患者。其中男106例，女73例，年齡42～85歲，平均（66.27±8.43）歲。經(jīng)過6個(gè)月隨訪，共48例出現(xiàn)PSD（PSD組），無PSD患者131例（非PSD組）。179例患者CALLY指數(shù)范圍為0.54～1.79，中位數(shù)1.08。ROC曲線分析顯示，CALLY指數(shù)預(yù)測PSD的最佳臨界值為1.09，AUC為0.757（95%CI：0.687～0.818），見表1、圖1。

2.2 PSD組與非PSD組臨床特征比較 2組患者年齡，BMI，合并冠心病、糖尿病、既往卒中史，吸煙、飲酒比例，WBC、Hb、FPG、LYM比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與非PSD組相比，PSD組女性、合并高脂血癥和高血壓比例較高，受教育年限較短，血清CRP水平較高，ALB水平、CALLY指數(shù)較低（P＜0.05）。此外在神經(jīng)功能方面，PSD組患者基線NIHISS評分和mRS評分較非PSD組高，MMSE評分低（P＜0.05），見表2。

2.3 CALLY指數(shù)與患者神經(jīng)和認(rèn)知功能相關(guān)" " " "性 CALLY指數(shù)與患者HAMD-17評分、NIHSS評分和mRS評分呈負(fù)相關(guān)（rs分別為-0.402、-0.319、-0.297，P＜0.05），與MMSE評分呈正相關(guān)（rs=0.398，P＜0.05）。

2.4 CALLY指數(shù)與患者6個(gè)月內(nèi)發(fā)生PSD的K-M曲線分析 以CALLY指數(shù)的中位數(shù)1.08為界，將179例患者分為高指數(shù)組（＞1.08，88例）和低指數(shù)組（≤1.08，91例）。隨訪6個(gè)月時(shí)，高CALLY指數(shù)組中有18例（20.5%）出現(xiàn)PSD，低CALLY指數(shù)組有30例（33.0%）出現(xiàn)PSD。繪制2組患者6個(gè)月內(nèi)PSD的發(fā)生曲線，結(jié)果顯示，低CALLY指數(shù)組的PSD發(fā)生率明顯較高CALLY指數(shù)組升高（Log rank χ2=8.553，P=0.004），2組患者發(fā)生PSD的K-M曲線見圖2。

2.5 發(fā)生PSD的影響因素分析 Cox回歸分析結(jié)果顯示，在未調(diào)整其他變量的影響時(shí)，低CALLY指數(shù)患者發(fā)生PSD的風(fēng)險(xiǎn)是高CALLY指數(shù)患者的3.367倍（95%CI：1.166～9.722，P＜0.001）。校正包括年齡、性別、受教育年限、卒中史、基線NIHSS評分、mRS評分后，CALLY指數(shù)下降是發(fā)生PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=2.651，95%CI：1.269～5.540，P＜0.05），見表3。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，入院時(shí)低水平的CALLY指數(shù)與卒中后6個(gè)月的抑郁顯著相關(guān)，并且在調(diào)整主要混雜因素后，CALLY指數(shù)≤1.08的患者發(fā)生PSD的風(fēng)險(xiǎn)是＞1.08者的2.651倍，提示CALLY指數(shù)可能是PSD風(fēng)險(xiǎn)的潛在標(biāo)志物。在本研究中，有26.8%的AIS患者在6個(gè)月時(shí)被診斷為PSD，低于國內(nèi)許健等［11］報(bào)道的39.38%。研究顯示，PSD 2年內(nèi)發(fā)病率為11%～41%［1］。分析原因可能是本研究排除了既往有抑郁病史的患者，導(dǎo)致PSD的發(fā)病率被低估；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，相對于男性，女性更容易發(fā)展為PSD。這可能是由于女性在卒中發(fā)生后表現(xiàn)出更高的焦慮和應(yīng)激水平，卒中康復(fù)期間更容易遇到社會(huì)和情感支持不足，從而加劇了發(fā)展為抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)［12］。本研究結(jié)果還表明，卒中嚴(yán)重程度和功能障礙與PSD發(fā)生有關(guān)，這與早期研究的結(jié)果基本一致［13-14］。

越來越多的證據(jù)表明，免疫炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在卒中發(fā)病中起重要作用。淋巴細(xì)胞的活性和數(shù)量反映了全身炎癥水平，在腦卒中發(fā)生時(shí)，淋巴細(xì)胞會(huì)遷移到受損的腦區(qū)參與炎癥反應(yīng)，這些活化的單核細(xì)胞可分化成巨噬細(xì)胞，有助于清除壞死和損傷組織，促進(jìn)神經(jīng)再生［15-16］。Wei等［17］通過分析情感障礙患者的血液學(xué)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，首發(fā)和復(fù)發(fā)性重度抑郁癥患者的中性粒細(xì)胞升高，LYM下降，且LYM下降是抑郁癥發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。就PSD而言，過度的炎癥反應(yīng)，特別是由單核細(xì)胞引起的反應(yīng)，與情緒調(diào)節(jié)和認(rèn)知功能障礙有關(guān)。在腦損傷后，這些炎癥細(xì)胞可能會(huì)釋放神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子，從而影響大腦區(qū)域的情緒調(diào)節(jié)，特別是與情緒和壓力反應(yīng)相關(guān)的腦區(qū)，如海馬體和前額葉皮質(zhì)［18］。

ALB在維持血管通透性和抗炎反應(yīng)中發(fā)揮作用，并且被認(rèn)為是反映營養(yǎng)和健康狀態(tài)的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后ALB水平的下降被看作是炎癥過程的加劇，并與神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)［19］。低ALB水平說明患者的營養(yǎng)狀態(tài)不佳和全身炎癥狀態(tài)，這些因素都可能影響腦卒中康復(fù)進(jìn)程和功能恢復(fù)的潛力。此外，由于炎癥和營養(yǎng)缺乏是導(dǎo)致抑郁癥的已知風(fēng)險(xiǎn)因素，血清ALB水平也可能與PSD的發(fā)生有關(guān)。CRP是臨床常見的炎癥反應(yīng)生物標(biāo)志物，與腦卒中相關(guān)的研究表明，高水平的CRP與大腦損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)，并且可以預(yù)測卒中的臨床結(jié)局和患者恢復(fù)的可能性［20］。CRP升高表明有較強(qiáng)的全身炎癥反應(yīng)發(fā)生，這種炎癥可通過損傷血管壁、影響血栓形成以及加劇大腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)，從而加重腦卒中的不良影響。在卒中發(fā)生后，持續(xù)的炎癥狀態(tài)不僅影響物理康復(fù)過程，還可能導(dǎo)致心理和情緒健康問題，進(jìn)而誘發(fā)PSD。由于大腦的某些區(qū)域?qū)ρ装Y特別敏感，長期或高強(qiáng)度的炎癥可能通過影響神經(jīng)化學(xué)途徑和大腦的結(jié)構(gòu)可塑性，干擾情緒和認(rèn)知功能，從而增加了PSD的風(fēng)險(xiǎn)［21］。

CALLY指數(shù)作為一種新的全身性炎癥標(biāo)志物，目前多用于腫瘤的預(yù)后評估，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用報(bào)道非常有限。本研究發(fā)現(xiàn)，較低的CALLY指數(shù)可能與PSD的發(fā)生有關(guān)，且與患者的神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，CALLY指數(shù)的預(yù)測性能相比各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測有進(jìn)一步的提升。通過生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，高指數(shù)組PSD的發(fā)生率明顯較低指數(shù)組下降，且Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，在校正了相關(guān)影響因素后，低CALLY指數(shù)仍是PSD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示CALLY指數(shù)在預(yù)測PSD方面具有一定的臨床意義。

本研究尚存在一定局限性：首先，本研究僅利用了入院時(shí)的血常規(guī)結(jié)果來計(jì)算CALLY指數(shù)，缺乏該指數(shù)的動(dòng)態(tài)評估。其次，排除了嚴(yán)重構(gòu)音障礙或失語的患者，這可能導(dǎo)致低估了PSD的實(shí)際發(fā)生率，并對結(jié)果造成了一定的偏差。在本研究中，PSD是在隨訪6個(gè)月時(shí)進(jìn)行篩選的，當(dāng)抑郁評估期延長時(shí)，可能導(dǎo)致失訪或死亡人數(shù)增加，這可能影響PSD發(fā)生率。最后，一些重要的炎癥因子沒有在納入的患者中進(jìn)行常規(guī)篩查。因此，未來需要進(jìn)行更詳細(xì)、更廣泛的前瞻性研究。

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（2024-08-06收稿 2024-10-08修回）

（本文編輯 胡小寧）