摘要：目的 探討慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）、D-二聚體（D-D）和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）變化及與肺通氣功能的關(guān)系。方法 分別選擇AECOPD患者（觀察組）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者（對(duì)照組）各65例。收集患者基本資料并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查，測定EOS、D-D水平，并計(jì)算NLR。檢測肺功能指標(biāo)第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）及血?dú)庵笜?biāo)動(dòng)脈血氧分壓［p（O2）］和動(dòng)脈血二氧化碳分壓［p（CO2）］。多因素Logistic回歸分析AECOPD的影響因素。采用R4.2.3建立AECOPD的列線圖模型并進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果 與對(duì)照組比較，觀察組EOS、D-D、NLR水平升高，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC水平降低（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，EOS、D-D、NLR升高以及FEV1/FVC、FEV1降低是患者發(fā)生AECOPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。AECOPD列線圖模型的受試者工作特征（ROC）曲線下面積為0.817（95%CI：0.784～0.904），Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示該模型的擬合優(yōu)度較好（χ2=4.320，P＞0.05）。EOS、D-D、NLR均與FEV1、FEV1/FVC呈正相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論 EOS、D-D、NLR水平升高是影響AECOPD患者肺通氣功能的危險(xiǎn)因素，可作為評(píng)估肺通氣功能的重要指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：肺疾病，慢性阻塞性；肺通氣；嗜酸粒細(xì)胞增多；D-二聚體；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；慢性阻塞性肺疾病急性加重期

中圖分類號(hào)：R563 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20240704

The relationship between EOS， D-D and NLR in peripheral blood and pulmonary ventilation in patients with AECOPD

LIU Yan1， XU Jing1， MA Lei1， CAO Guanya2， ZHAO Fengde1△

1 Department of Respiratory， 2 Department of Thoracic Surgery， Fuyang Second People's Hospital， Fuyang 236000， China

△Corresponding Author E-mail： fyeyygt@126.com

Abstract： Objective To investigate changes of peripheral blood eosinophils （EOS）， D-dimer （D-D） and neutrophil/lymphocyte ratio （NLR） in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） and their relationship with pulmonary ventilation function. Methods Sixty-five AECOPD patients （the observation group） and 65 COPD patients （the control group） were selected respectively and included in this study. Basic data were collected in the two groups of patients， and laboratory indexes were examined. EOS and D-D levels were determined， and NLR was calculated. The lung function indexes including the first second expiratory volume with exertion （FEV1）， the first second expiratory volume with exertion as a percentage of expiratory lung capacity with exertion （FEV1/FVC）， and blood gas indexes of arterial blood partial pressure of oxygen [p（O2）] and arterial blood partial pressure of carbon dioxide [p（CO2）] were detected. Multifactorial Logistic regression was used to analyze the influencing factors of AECOPD. The nomogram model of AECOPD was established and verified by R4.2.3. Results Compared with the control group， levels of EOS， D-D and NLR were elevated， and FEV1 and FEV1/FVC levels were reduced in the observation group （P＜0.05）. Multifactorial Logistic regression analysis showed that elevated EOS， D-D and NLR， and reduced FEV1/FVC and FEV1 were independent risk factors for patients with AECOPD （P＜0.05）. The area under the receiver operating characteristic （ROC） curve of AECOPD nomogram model was 0.817 （95%CI： 0.784-0.904 ）， and the Hosmer-Lemeshow test showed goodness of fit of the model （χ2=4.320， P＞0.05）. EOS， D-D and NLR were positively correlated with FEV1 and FEV1/FVC （P＜0.05）. Conclusion The elevated levels of EOS， D-D and NLR are risk factors that affect pulmonary ventilation in AECOPD patients， which can be used as an important indicator to evaluate pulmonary ventilation function.

Key words： pulmonary disease， chronic obstructive; pulmonary ventilation; eosinophilia; D-dimer; neutrophil/lymphocyte ratio; acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種由肺氣腫或慢性支氣管炎引起的氣道炎性疾病，其主要病理特征為氣流的持續(xù)受限及進(jìn)行性加重，是呼吸系統(tǒng)常見的疾病之一［1］。而慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）則是導(dǎo)致COPD患者死亡的重要因素之一，其發(fā)病與感染、營養(yǎng)不良、免疫功能低下以及氣道炎癥加劇等多種因素密切相關(guān)［2-3］。嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophilic granulocyte，EOS）作為氣道炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，其數(shù)量增多與COPD的發(fā)病和進(jìn)展密切相關(guān)［4］。研究認(rèn)為EOS通過參與肺部炎癥反應(yīng)釋放多種炎性因子，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和痙攣，從而影響肺通氣功能［5］。D-二聚體（D-Dimer，D-D）是一種反映血液高凝狀態(tài)的生物標(biāo)志物，通過促進(jìn)肺血管微血栓形成，影響肺通氣與血流的匹配［6］。而中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）作為非特異性炎癥指標(biāo)，不僅反映炎癥程度，還與氣道狹窄和肺功能下降顯著相關(guān)［7］。然而，有關(guān)EOS、D-D、NLR與AECOPD患者肺通氣功能關(guān)系的研究鮮見。本研究就此進(jìn)行探討，旨在為AECOPD臨床診斷和治療提供新的參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2022年1月—2023年10月阜陽市第二人民醫(yī)院呼吸科收治的AECOPD患者65例為觀察組，另擇同期收治的COPD患者65例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）AECOPD、COPD符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［8］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即COPD符合慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難，有危險(xiǎn)因素暴露史，肺功能檢查吸入支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）＜0.7，排除其他疾病。AECOPD符合COPD患者出現(xiàn)氣促加重、痰量增加、痰變膿性中的2項(xiàng)即可確診。（2）所有受試者入組前3個(gè)月未服用過免疫抑制劑、激素等影響本研究檢測指標(biāo)水平的藥物。（3）年齡≥40歲。（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重臟器功能不全或其他惡性腫瘤疾病者。（2）嚴(yán)重感染者。（3）因病情進(jìn)展或其他原因中途退出。（4）存在免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病。（5）嚴(yán)重營養(yǎng)不良。（6）藥物過敏。所有患者均知情同意，本研究通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：20240807035）。

1.2 方法

1.2.1 基本資料 2組患者均在入院時(shí)收集基本信息，包含性別，年齡，體質(zhì)量指數(shù)（BMI），心率，是否存在高血壓、糖尿病，是否吸煙。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查 血液生化指標(biāo)檢測所用儀器為羅氏MODULARP800全自動(dòng)生化分析儀，試劑、質(zhì)控品和校準(zhǔn)品均購自北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司，嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行操作。所有研究對(duì)象均用干燥試管抽取空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min分離血清，采用酶法測定甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC），直接酶法測定高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），尿酸酶法測定尿酸。采用Countess 3 FL型全血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀［賽默飛世爾科技（中國）有限公司］檢測EOS數(shù)量，嚴(yán)格按照試劑盒操作步驟進(jìn)行。采用Sysmex XE-2100全自動(dòng)血細(xì)胞分析僅（希森美康）檢測中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR=中性粒細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)；應(yīng)用Sysmex CA7000型全自動(dòng)凝血分析儀（日本Smex公司）測定D-D水平。

1.2.3 肺功能檢查方法 采用Chestac-8800型肺功能儀（日本捷斯特公司）檢測FEV1和第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）。肺功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)，F(xiàn)EV1＞80%，且FEV1/FVC＜70%；Ⅱ級(jí)，50%≤FEV1≤80%，且FEV1/FVC＜70%；Ⅲ級(jí)，30%≤FEV1＜50%，且FEV1/FVC＜70%；Ⅳ級(jí)：FEV1＜30%，且FEV1/FVC＜70%。

1.2.4 血?dú)庵笜?biāo) 抽取患者5 mL動(dòng)脈血，采用ABL-800型血?dú)夥治鰞x（丹麥雷度公司），電極法檢測動(dòng)脈血氧分壓" " " "［p（O2）］和動(dòng)脈血二氧化碳分壓［p（CO2）］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以[[x] ±s

]表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較行LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。采用二元Logistic回歸分析AECOPD的影響因素。采用R4.2.3軟件建立AECOPD的列線圖模型。以Bootstrap法對(duì)AECOPD的列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。以受試者工作特征（ROC）曲線、校正曲線和決策曲線評(píng)價(jià)AECOPD的列線圖模型的預(yù)測性能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較 觀察組EOS、D-D、NLR高于對(duì)照組，F(xiàn)EV1/FVC、FEV1低于對(duì)照組（P＜0.05）；2組患者的性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、吸煙、心率、尿酸、TC、HDL-C、LDL-C、TG、p（CO2）、" p（O2）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 AECOPD的影響因素分析 以是否發(fā)生AECOPD（是=1，否=0）為因變量，以EOS、D-D、NLR、FEV1/FVC、FEV1為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，EOS、D-D、NLR升高，F(xiàn)EV1/FVC、FEV1降低是發(fā)生AECOPD的危險(xiǎn)因素，見表2。

2.3 發(fā)生AECOPD的列線圖模型 基于Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建AECOPD的列線圖模型，見圖1，總分為0～350分，AECOPD的概率是0.1～0.9。AECOPD列線圖模型的ROC曲線下面積（AUC）為0.817（95%CI：0.784～0.904），見圖2。通過自抽樣法進(jìn)行1 000次內(nèi)部隨機(jī)抽樣，校準(zhǔn)曲線顯示該模型預(yù)測發(fā)生AECOPD的實(shí)際值與預(yù)測值有較好的一致性，見圖3；決策曲線顯示閾值概率為2%～100%時(shí)，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示模型具有較好的擬合度（χ2=4.320，P＞0.05），見圖4。

2.4 外周血EOS、D-D、NLR與FEV1、FEV1/FVC的相關(guān)性 相關(guān)分析結(jié)果顯示，EOS與FEV1、FEV1/FVC呈正相關(guān)（r分別為0.719、0.576，P＜0.001）；D-D與FEV1、FEV1/FVC呈正相關(guān)（r分別為0.813、0.651，P＜0.001）；NLR與FEV1、FEV1/FVC呈正相關(guān)（r分別為0.580、0.582，P＜0.001）。

3 討論

COPD是一種慢性進(jìn)行性疾病，其發(fā)病機(jī)制主要涉及氣道炎癥、氣道狹窄和肺組織氣腫等因素。當(dāng)氣道炎癥加重或氣道狹窄進(jìn)一步惡化時(shí)，COPD患者易進(jìn)展為AECOPD［9］。大量研究證實(shí)AECOPD的嚴(yán)重程度和預(yù)后與肺通氣功能密切相關(guān)［10-11］。因此，了解肺通氣功能對(duì)AECOPD的早期診斷、預(yù)后評(píng)估和治療至關(guān)重要。研究表明，氣道與肺泡的炎癥過程是AECOPD發(fā)生與發(fā)展的核心病理機(jī)制之一，當(dāng)外源性物質(zhì)激活體內(nèi)的炎性細(xì)胞時(shí)，將促使其釋放出一系列炎性介質(zhì)，并通過多種途徑損傷肺泡。由此推測，炎癥反應(yīng)與肺功能密切相關(guān)［12］。

EOS通過釋放一系列細(xì)胞因子和介質(zhì)（如主要堿性蛋白和過氧化物酶）參與氣道重塑、黏液高分泌及氣道高反應(yīng)性的形成，促進(jìn)疾病的進(jìn)展［13-14］。EOS水平升高反映體內(nèi)炎癥反應(yīng)加劇。本研究結(jié)果顯示，AECOPD患者的EOS水平高于COPD患者，且高水平EOS是影響AECOPD患者肺通氣功能的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析其原因可能在于EOS通過釋放白三烯、細(xì)胞因子等炎性介質(zhì)促進(jìn)氣道平滑肌收縮、黏液分泌和氣道重塑，從而進(jìn)一步降低肺功能指標(biāo)（FEV1和FEV1/FVC），導(dǎo)致病情加?。?5］。

D-D是纖維蛋白降解產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)由交聯(lián)的纖維蛋白單體經(jīng)纖溶酶分解后產(chǎn)生。在生理和病理?xiàng)l件下，D-D水平能夠反映體內(nèi)纖維蛋白的溶解和凝血系統(tǒng)的激活狀態(tài)。有研究顯示，肺組織中D-D水平升高通常與肺部炎癥、血栓形成及纖溶系統(tǒng)的激活密切相關(guān)［16］。D-D通過促進(jìn)血管通透性增加，導(dǎo)致肺泡及間質(zhì)水腫，同時(shí)抑制表面活性物質(zhì)的合成與釋放，影響肺泡的穩(wěn)定性，進(jìn)而降低FEV1和FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)［17］。本研究結(jié)果顯示，AECOPD患者的D-D水平高于COPD患者，且高水平D-D是影響AECOPD患者肺通氣功能的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可總結(jié)為以下兩點(diǎn)：（1）D-D作為凝血與纖溶系統(tǒng)活化的標(biāo)志物，其水平升高直接反映AECOPD患者體內(nèi)存在更為活躍的血栓形成與溶解過程。在急性加重期，肺部炎癥加劇，血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致凝血機(jī)制啟動(dòng)，纖維蛋白沉積形成微血栓，而纖溶系統(tǒng)的代償性激活則促使D-D大量生成，進(jìn)而減少肺有效血流量，加劇氣體交換障礙。（2）D-D作為信號(hào)分子，參與并放大肺部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致更多的炎性細(xì)胞浸潤和炎性介質(zhì)釋放，加劇肺泡及間質(zhì)水腫。同時(shí)，血管通透性的增加也會(huì)促使更多液體滲出至肺泡間隙，影響肺泡表面活性物質(zhì)的平衡，從而降低肺的順應(yīng)性和氣體交換效率。

NLR是通過血常規(guī)檢測得到的血液學(xué)指標(biāo)，用于評(píng)估體內(nèi)炎癥與免疫反應(yīng)之間的平衡狀態(tài)。有研究顯示，NLR對(duì)FEV1、FEV1/FVC等指標(biāo)變化有重要影響，其水平升高通常預(yù)示著肺部存在較為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氣道壁增厚、分泌物增多以及氣道高反應(yīng)性，進(jìn)而影響肺部的通氣和換氣功能，降低FEV1和FEV1/FVC水平［18］。本研究結(jié)果顯示，AECOPD患者的NLR高于COPD患者，且高水平NLR是影響AECOPD患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析原因可能是，NLR通過促進(jìn)炎癥失控加重肺損害。其中，中性粒細(xì)胞作為急性炎癥的主要效應(yīng)細(xì)胞，其數(shù)量的增加會(huì)釋放大量炎性介質(zhì)和蛋白酶，導(dǎo)致肺組織損傷和功能障礙；而淋巴細(xì)胞雖然也參與免疫反應(yīng)，但在AECOPD中的數(shù)量相對(duì)減少，可能無法有效抑制過度的炎癥反應(yīng)，從而加劇疾病的進(jìn)程［19］。

另外，本研究AECOPD列線圖模型的AUC為0.817（95%CI：0.784～0.904），校正曲線的預(yù)測值和實(shí)際值較為接近，提示AECOPD列線圖模型的準(zhǔn)確性和預(yù)測效能良好。此外，EOS、D-D、NLR與FEV1、FEV1/FVC均呈正相關(guān)，提示外周血EOS、D-D、NLR可作為判斷AECOPD患者肺通氣功能的關(guān)鍵指標(biāo)［20］。

綜上所述，EOS、D-D、NLR水平升高是影響AECOPD的危險(xiǎn)因素，可作為評(píng)估肺通氣功能的重要指標(biāo)。但本研究為單中心、回顧性研究，未能充分考量共線性問題，且樣本量較少，此結(jié)論尚需開展多中心、前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（2024-07-01收稿 2024-08-20修回）

（本文編輯 陳麗潔）