摘要" 目的：基于數(shù)據(jù)挖掘及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討馬曉昌教授辨治原發(fā)性高血壓的用藥規(guī)律及相關(guān)機(jī)制。方法：收集原發(fā)性高血壓病人的中藥處方資料，使用中醫(yī)傳承輔助平臺V3.0系統(tǒng)對納入藥物的性味歸經(jīng)及使用頻次等進(jìn)行分析，篩選核心處方。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對核心處方進(jìn)行蛋白-蛋白互作網(wǎng)絡(luò)、通路和相關(guān)靶點(diǎn)的分析。結(jié)果：數(shù)據(jù)挖掘共得到處方323首，涉及中藥157味。使用頻次居前6位的中藥包括葛根、陳皮、茵陳、茯苓、半夏、白術(shù)。藥物-疾病的共同靶點(diǎn)102個，主要成分包括川陳皮素、槲皮素、柚皮素等57個高頻藥物。藥物的主要靶點(diǎn)包括白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子、絲氨酸/蘇氨酸激酶、白細(xì)胞介素-1β等。信號通路涉及流體剪切應(yīng)力、脂質(zhì)與動脈粥樣硬化通路等。結(jié)論：初步得到馬曉昌教授治療原發(fā)性高血壓的用藥特點(diǎn)及核心組方多成分、多靶點(diǎn)、多通路的作用機(jī)制。

關(guān)鍵詞" 原發(fā)性高血壓；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律；作用機(jī)制；馬曉昌

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.22.004

The Mechanism of Medication Rules and Core Prescription in the Diagnosis and Treatment of Essential Hypertension by Professor Ma Xiaochang Based on Data Mining and Network Pharmacology

HUANG Pingping1， FU Shuangqing2， ZHANG Hongwei1， ZHANG Zhibo2， MA Xiaochang1

1.Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China; 2.Beijing University of Chinese Medicine

Corresponding Author" MA Xiaochang， E-mail： maxiaochang@x263.net

Abstract" Objective：To explore the medication rules" of Professor Ma Xiaochang for the treatment of essential hypertension by data mining and network pharmacology.Methods：Traditional Chinese medicine prescription data of essential hypertension patients were collected.The natures and flavors normalization and frequency of use of the included drugs were analyzed by the traditional Chinese medicine inheritance auxiliary platform V3.0 system，and the core prescriptions were screened.Network pharmacology was used to analyze the protein-protein interaction network，pathway and related targets of the core prescriptions.Results：A total of 323 prescriptions were obtained by data mining，involving 157 Chinese herbs.The top 6 popular Chinese herbs" included Pueraria lobata，Citrus reticulata，Artemisia capillaris，Poria cocos，Pinellia ternata，and Atractylodes macrocephala.There were 102 common targets of drug-disease，and 57 high frequency drugs such as cetin，quercetin and naringin.The main targets of drugs included interleukin-6，tumor necrosis factor，serine/threonine kinase，interleukin-1β.The signaling pathways involved fluid shear stress，lipid and atherosclerotic pathways.Conclusion：The drug characteristics of Professor Ma Xiaochang for the treatment of essential hypertension related the multi-component，multi-target and multi-pathway of the core formula.

Keywords" essential hypertension; network pharmacology; data mining; medication rules; mechanism; Ma Xiaochang

原發(fā)性高血壓是指不明原因造成的收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg的一種心血管疾?。?］。原發(fā)性高血壓是高血壓的主要類型，占所有病例的85%～95%［2］。由于遺傳、肥胖、糖尿病等危險(xiǎn)因素的影響，全球原發(fā)性高血壓患病率逐年升高［3］。在我國，原發(fā)性高血壓是導(dǎo)致心力衰竭、腦卒中等其他心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素［1］?；加性l(fā)性高血壓的成年人中，使用抗高血壓藥物控制血壓可一定程度降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率［4］。相關(guān)藥物的不良反應(yīng)使原發(fā)性高血壓的診治存在一些問題［5］。

基金項(xiàng)目" 中國中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程重大攻關(guān)項(xiàng)目（No.C12021A00904）

作者單位" 1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院（北京" 100091）；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)

通訊作者" 馬曉昌，E-mail：maxiaochang@x263.net

引用信息" 黃萍萍，付雙清，張宏偉，等.基于數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討馬曉昌教授診療原發(fā)性高血壓的用藥規(guī)律及核心處方的作用機(jī)制［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（22）：4063-4076.

馬曉昌教授在中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病領(lǐng)域積累了三十多年的寶貴經(jīng)驗(yàn)，尤其應(yīng)用中醫(yī)對原發(fā)性高血壓的診療方面，形成了獨(dú)特深刻的見解。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對馬曉昌教授門診病人的用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，提煉出用藥規(guī)律和特點(diǎn)；采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法深入探討馬曉昌教授治療原發(fā)性高血壓核心藥物的活性成分、作用靶點(diǎn)及相關(guān)生物通路?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1" 資料與方法

1.1" 數(shù)據(jù)挖掘

1.1.1" 病例來源

本研究所有病例來源于2017年1月—2020年12月中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院馬曉昌教授治療原發(fā)性高血壓病人的門診病歷。病歷記錄詳細(xì)、真實(shí)且完整，內(nèi)容包括病人的就診日期、年齡、性別、主要癥狀、舌脈及中藥處方信息。

1.1.2" 診斷標(biāo)準(zhǔn)

原發(fā)性高血壓的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中華高血壓防治指南（2018修訂版）》［6］；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］中眩暈的診斷方法及分型。整合馬曉昌教授對眩暈病因和病機(jī)的臨床認(rèn)識，確立相應(yīng)的證候診斷和分型。

1.1.3" 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

符合原發(fā)性高血壓的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；病歷資料中包含使用中草藥治療的相關(guān)信息；病人就診次數(shù)2次或以上，確保治療數(shù)據(jù)的可信性與代表性。

1.1.4" 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

認(rèn)知障礙或精神疾病病人；妊娠或哺乳期女性；存在嚴(yán)重肝、腎、心、腦等其他臟器原發(fā)性疾病；病歷資料不完整，無法提供充分的臨床信息。

1.1.5" 研究方法

依據(jù)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)對納入的病歷進(jìn)行規(guī)范化處理，包括對中醫(yī)診斷和證型的標(biāo)準(zhǔn)化表達(dá)。對中草藥進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化處理，如將“炙甘草”統(tǒng)一為“甘草”。西醫(yī)診斷方面，將相應(yīng)術(shù)語進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。為了確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，所有符合研究選擇標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性高血壓病歷資料由兩名研究員進(jìn)行復(fù)核和錄入。

使用中醫(yī)傳承輔助平臺V3.0版本提供的計(jì)算方法進(jìn)行有效的中草藥處方數(shù)據(jù)挖掘。將納入的藥物信息進(jìn)行關(guān)聯(lián)度計(jì)算和分析，并通過網(wǎng)絡(luò)可視化技術(shù)展示研究結(jié)果，篩選出核心處方，以期為中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1.2" 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

1.2.1" 核心中藥活性成分篩選及靶點(diǎn)收集

應(yīng)用TCMSP數(shù)據(jù)庫（https：//www.tcmsp-e.com/）進(jìn)行核心中藥活性成分的篩選與靶點(diǎn)收集，以類藥性（drug-likeness，DL）≥0.18、口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%為基本篩選標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合廣泛的文獻(xiàn)資料進(jìn)一步確認(rèn)與補(bǔ)充所選成分的信息，最終獲得活性成分及其相應(yīng)的靶蛋白，并經(jīng)過UniProt數(shù)據(jù)庫進(jìn)行校正，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。所有收集的數(shù)據(jù)將被存儲在名為“drug.xlsx”的文件中，以備進(jìn)行分析。

1.2.2" 疾病靶點(diǎn)收集

在疾病靶點(diǎn)的篩選過程中，使用“essential hypertension”作為關(guān)鍵詞，在多個數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，包括DisGeNET（https：//www.disgenet.org/）、GeneCards（https：//www.genecards.org/）及OMIM（https：//www.omim.org/）。對獲取的相關(guān)基因進(jìn)行合并及去重處理，最終形成全面的疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)集，并將該數(shù)據(jù)集儲存在“disease.xlsx”文件中。

1.2.3" 構(gòu)建蛋白-蛋白互作（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)

根據(jù)“drug.xlsx”和“disease.xlsx”文件中的信息，提取兩者的交集以獲得藥物在治療原發(fā)性高血壓中的交集基因，命名為“DrugDisease.txt”。之后將這些共同靶點(diǎn)數(shù)據(jù)集上傳至STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/），設(shè)置最低相互作用評分為0.4分，并選擇物種為Homo sapiens，以下載“stringinteractions_short.tsv”文件。利用Cytoscape 3.7.2軟件對該文件進(jìn)行處理，以可視化形式構(gòu)建關(guān)鍵基因網(wǎng)絡(luò)，為進(jìn)一步分析提供依據(jù)。

1.2.4" “藥物-成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

從藥物數(shù)據(jù)中提取相關(guān)信息，生成數(shù)據(jù)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，存儲為“network.xlsx”。通過Cytoscape 3.7.2軟件，并應(yīng)用CytoNCA插件，分析生成網(wǎng)絡(luò)圖及網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，從而構(gòu)建系統(tǒng)的“藥物-成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)，揭示其相互關(guān)系。

1.2.5" 基因本體（gene ontology，GO）功能富集分析、京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析

為進(jìn)一步探討構(gòu)建的核心網(wǎng)絡(luò)，采用R4.1.2軟件，并利用Bioconductor（https：//www.bioconductor.org/）平臺上的多種功能包，包括org.Hs.eg.db、colorspace、stringi、DOSE、clusterProfile、pathview、ggplot2及l(fā)imma，開展基因ID轉(zhuǎn)換、GO功能富集分析及KEGG通路富集分析等。通過富集分析深入理解相關(guān)靶點(diǎn)在原發(fā)性高血壓中的作用及其潛在的生物學(xué)意義。

2" 結(jié)" 果

2.1" 數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果

2.1.1" 一般資料

本研究最終納入89例符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性高血壓病人，涉及處方323首，其中男49例（55.06%），女40例（44.94%），男女比例為1.225∶1；年齡33～91歲。為精確分析年齡分布情況，以10歲為區(qū)間進(jìn)行分組。結(jié)果顯示，集中的病人年齡分別為50～59歲和40～49歲。年齡分布情況見表1。

2.1.2" 藥物頻次

本研究收集的323首方劑包含157種不同的藥味，使用頻次累積為6 678次，最高312次，最低1次。根據(jù)頻次統(tǒng)計(jì)分析，排名居前6位的中藥依次為茯苓（312次，占4.67%）、白術(shù)（285次，占4.27%）、半夏（283次，占4.24%）、陳皮（277次，占4.15%）、茵陳（260次，占3.89%）、葛根（254次，占3.80%）。使用頻次≥100次的藥物共21味，反映出這些藥物在治療中的重要性與普遍性。詳見表2。

2.1.3" 藥物藥性

藥性分析主要包括藥物四氣、五味的分析。四氣在中醫(yī)藥學(xué)是指藥物的性味與疾病的屬性之間的相對關(guān)系。本研究對納入的323首方劑中的藥物進(jìn)行了四氣分析，結(jié)果顯示，寒性藥物的使用頻次為2 274次，占36.08%；涼性藥物的使用頻次為740次，占11.74%；平性藥物的使用頻次為1 283次，占20.36%；溫性藥物的使用頻次為1 992次，占31.60%；熱性藥物的使用頻次較少，僅為14次，占0.22%。詳見圖1。

五味是指有不同治療作用而具備的“甘、苦、酸、辛、咸”5種性味。本研究對納入的22首方劑中的藥物進(jìn)行了五味分析，結(jié)果顯示，甘味藥物的使用頻次最高，達(dá)到3 898次，占42.77%；其次是苦味藥物，使用頻次為2 794次，占30.68%；辛味藥物的使用頻次為2021次，占22.17%；酸味和咸味藥物的使用頻次相對較低，分別為246次（2.70%）和153次（1.68%）。詳見圖2。

2.1.4" 藥物歸經(jīng)

藥物歸經(jīng)為藥物在機(jī)體作用的部位。通過對納入的323首方劑中的藥物進(jìn)行歸經(jīng)分析，結(jié)果顯示，歸屬肝經(jīng)的藥物使用頻次最高，共3 420次，占20.19%；歸屬肺經(jīng)的藥物使用頻次為2 876次（16.98%）；歸屬脾經(jīng)的藥物使用頻次為2 793次（16.49%）；歸屬胃經(jīng)的藥物使用頻次為2 156次（12.73%）；歸屬心經(jīng)的藥物使用頻次為1 763次（10.41%）；歸屬腎經(jīng)的藥物使用頻次為1 428次（8.43%）。歸屬膽經(jīng)、大腸經(jīng)、小腸經(jīng)、心包經(jīng)、三焦經(jīng)和膀胱經(jīng)的藥物使用頻次分別為908次（5.36%）、600次（3.54%）、541次（3.19%）、236次（1.39%）、4次（0.02%）和213次（1.27%）。詳見表3、圖3。

2.1.5" 藥物功效

中藥的功效定義為其對人體的具體治療作用。通過對納入的323首方劑中的藥物進(jìn)行功效分類與分析，結(jié)果顯示，使用頻次最高的中藥功效為利水滲濕類、解表類和補(bǔ)虛類，顯示出這些功效在方劑中的重要性。清熱類、活血化瘀類、平肝息風(fēng)類、理氣類及化痰止咳平喘類等中藥被納入分析，受到了廣泛應(yīng)用。詳見表4、圖4。

2.1.6" 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

本研究設(shè)置了支持度的閾值為75%，置信度的閾值為95%。支持度用于衡量同時出現(xiàn)某一藥物組合的頻率，以確保該組合具有代表性；置信度表示在已知條件藥物的情況下，另一藥物出現(xiàn)的概率，反映了組合藥物之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。通過這一分析方法，共識別出27對藥物組合，包括半夏、白術(shù)、葛根、茯苓、陳皮和茵陳等。詳見表5、表6和圖5。

2.1.7" 聚類分析

本研究采用K-means算法進(jìn)行聚類分析，有效識別和分類藥物組合。K-means算法是一種廣泛應(yīng)用的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，旨在將數(shù)據(jù)集劃分為K個預(yù)先定義的聚類，以最小化組內(nèi)樣本之間的差異，并最大化組間樣本之間的差異。將聚類數(shù)設(shè)定為5，最終獲得5個有明顯特征的聚類藥物組合。這些聚類結(jié)果為中藥配方的分類與分析提供了有力支持，聚類藥物組合見表7。

2.2" 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果

2.2.1" 高頻藥物的活性成分及相關(guān)靶點(diǎn)

篩選出頻次＞250次的中藥作為核心處方，包括半夏、白術(shù)、葛根、茯苓、陳皮和茵陳。這6種藥物與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果一致，表明其在臨床應(yīng)用中的頻率較高，且相互間具有顯著的相關(guān)性。通過對TCMSP數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，結(jié)合文獻(xiàn)補(bǔ)充、參數(shù)篩選及UniProt的校正，共獲得57種活性成分，其中茯苓10個、白術(shù)2個、半夏24個、陳皮5個、茵陳13個、葛根3個。將靶點(diǎn)預(yù)測結(jié)果進(jìn)行合并和去重后，最終識別出244個靶點(diǎn)。

2.2.2" 疾病相關(guān)靶點(diǎn)

從OMIM數(shù)據(jù)庫中檢索到70個相關(guān)靶點(diǎn)，從GeneCards獲取557個靶點(diǎn)，通過DisGeNET得到445個疾病相關(guān)靶點(diǎn)。對數(shù)據(jù)庫的結(jié)果進(jìn)行去重后，共獲得783個原發(fā)性高血壓的相關(guān)靶點(diǎn)。

2.2.3" PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

為進(jìn)一步分析藥物與疾病靶點(diǎn)之間的關(guān)系，構(gòu)建了PPI網(wǎng)絡(luò)。將高頻中藥的活性成分靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)取交集，共識別出102個共同靶點(diǎn)。詳見圖6。將這些共同靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING平臺以構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖，最終得到包含102個節(jié)點(diǎn)、1 801條邊的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。詳見圖7。根據(jù)Degree值對核心靶點(diǎn)進(jìn)行篩選，得到了7個主要靶點(diǎn)，包括白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL6）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT1）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin 1β，IL-1β）、血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptors γ，PPARG）、內(nèi)皮一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）。詳見表8。

2.2.4" “藥物-活性成分-靶點(diǎn)-通路”的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與可視化分析

利用Cytoscape 3.7.2軟件對篩選得到的藥物活性成分、相關(guān)疾病及其靶點(diǎn)進(jìn)行可視化分析，構(gòu)建“藥物-活性成分-疾病-靶點(diǎn)”的網(wǎng)絡(luò)圖（見圖8）。圖中三角形節(jié)點(diǎn)代表中藥，具體標(biāo)記為陳皮（CP）、茯苓（FL）、半夏（BX）、葛根（GG）、白術(shù)（BZ）和茵陳（YC）；內(nèi)層的綠色橢圓形節(jié)點(diǎn)表示靶點(diǎn)；外層橘色橢圓形節(jié)點(diǎn)代表活性成分；玫紅色的倒置三角形節(jié)點(diǎn)指代相關(guān)的生物通路。該網(wǎng)絡(luò)圖包含100個節(jié)點(diǎn)、417條邊，展示了各成分之間的相互關(guān)系。進(jìn)一步拓?fù)鋮?shù)分析顯示，網(wǎng)絡(luò)中的主要活性成分為槲皮素（quercetin）、柚皮素（naringenin）及川陳皮素（nobiletin），詳見表9。

2.2.5" GO功能及KEGG通路富集分析結(jié)果

核心處方治療原發(fā)性高血壓的應(yīng)用涉及多方面的生物機(jī)制。2 193條生物過程（biological process，BP）反映了細(xì)胞對化學(xué)和氧化應(yīng)激反應(yīng)及對活性氧的處理。核心處方的療效與19個細(xì)胞組分（cellular component，CC）相關(guān)，包括膜微區(qū)和膜筏等結(jié)構(gòu)，顯示了其對細(xì)胞內(nèi)部環(huán)境的影響。分子方面，核心處方共識別出116個分子功能（molecular function，MF），涵蓋了細(xì)胞因子活性、信號受體活性及受體與配體結(jié)合的能力。詳見圖9～圖11。核心處方的作用機(jī)制主要涉及糖尿病并發(fā)癥中的晚期糖基化終產(chǎn)物及其受體（advanced glycation end products-activation of receptor for AGEs，AGE-RAGE）信號通路、流體剪切應(yīng)力與動脈粥樣硬化信號通路、脂質(zhì)與動脈粥樣硬化信號通路等154條通路，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了中藥通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵生物信號通路發(fā)揮治療作用。詳見圖12、圖13。對應(yīng)的潛在靶標(biāo)在上述3條信號通路中的覆蓋情況見圖14～圖16。

3" 討" 論

馬曉昌教授指出，在原發(fā)性高血壓的發(fā)生與發(fā)展過程中，肝脾兩臟發(fā)揮著重要的作用。根據(jù)《素問·至真要大論》中的論述“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，強(qiáng)調(diào)了肝臟與原發(fā)性高血壓主要癥狀眩暈的密切關(guān)系。隨著現(xiàn)代生活壓力增大，因情緒波動導(dǎo)致的肝陽上亢，情志抑郁導(dǎo)致的氣郁化火的現(xiàn)象愈發(fā)普遍，進(jìn)而引起肝氣上逆、氣血上涌，最終引起血壓升高［8］。《景岳全書》記載：“頭眩雖屬上虛，然不能無涉于下”。主要強(qiáng)調(diào)脾與眩暈之間的關(guān)系，脾氣虧虛、水濕停滯，加之痰濕的形成，血液循環(huán)的脈絡(luò)受阻，直接引發(fā)血壓升高［9］。肝木克脾土，肝氣郁結(jié)影響脾胃的正常運(yùn)作，導(dǎo)致水液代謝失常，痰濁內(nèi)生，上擾清竅而至眩。因此，馬曉昌教授總結(jié)出原發(fā)性高血壓常源于“肝郁脾虛，濕熱內(nèi)阻”的病理特征。基于此，馬曉昌教授提倡“肝脾同調(diào)、清肝利濕”為治療原則，強(qiáng)調(diào)健脾疏肝并兼顧清熱化痰，以體現(xiàn)“寓通于補(bǔ)之中”“攻補(bǔ)兼施”的治療思想。

馬曉昌教授治療原發(fā)性高血壓強(qiáng)調(diào)對肝的調(diào)理，并兼顧其他臟腑?，F(xiàn)代人普遍飲食偏重油膩食物且缺乏運(yùn)動，使體內(nèi)津液的輸布失效，從而聚集為痰濁，此為原發(fā)性高血壓的重要病理因素。為應(yīng)對此問題，馬曉昌教授選擇脾胃經(jīng)及肺經(jīng)藥物，從“生痰之源”和“貯痰之器”的角度進(jìn)行治療。馬曉昌教授還強(qiáng)調(diào)肝、心、腎三臟之間的相互作用在原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。腎臟作為先天之本，對肝生理功能發(fā)揮滋養(yǎng)作用，腎精虛損則無法滋養(yǎng)肝木，虛風(fēng)內(nèi)動，氣血上逆則血壓升高。心主血脈、肝主藏血，肝郁化火，火隨血上，擾亂心神，在血壓升高同時伴有心悸、失眠、多夢等癥狀。心主神志、肝主疏泄。當(dāng)心火旺盛時，導(dǎo)致心神不寧、情緒煩躁，進(jìn)而影響肝的疏泄功能，肝氣郁結(jié)、肝火上炎、上擾清竅，出現(xiàn)頭痛、眩暈等癥狀。

本研究對納入藥物的四氣進(jìn)行統(tǒng)計(jì)顯示，馬曉昌教授治療多選用寒、溫、平性藥物，體現(xiàn)了辨證施治的原則?？紤]到較多原發(fā)性高血壓病人屬肝陽亢盛，因此采用寒涼藥物清肝泄熱、平肝息風(fēng)；對體內(nèi)痰濕較重的病人，運(yùn)用溫藥化瘀通脈、化痰燥濕，以實(shí)現(xiàn)溫涼藥物的結(jié)合運(yùn)用。

在五味藥物的使用方面，本研究數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果表明，甘、苦、辛藥物占重要地位。馬曉昌教授常用甘味藥物以滋補(bǔ)氣血，調(diào)和五臟功能，使用苦味藥以平肝潛陽、燥濕化痰，并結(jié)合辛味藥以行氣活血、疏通脈絡(luò)，從而體現(xiàn)了陰陽同治、氣血并調(diào)的整體醫(yī)治理念。

通過數(shù)據(jù)挖掘與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，馬曉昌教授治療方案主要包括活血祛痰、健脾化濕、清肝平肝及滋補(bǔ)肝腎等。對肝腎不足伴有痰濕化熱的證型，常使用天麻鉤藤飲加減；脾胃虛弱、痰濕壅盛證以半夏白術(shù)天麻湯加減為主；病人肝腎陰虛且伴有痰濕時以一貫煎為治療方；對肝膽郁熱及痰濁上擾的病人，多采用溫膽湯加減。

本研究網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)一步揭示，核心處方中藥物活性成分的排名居3位分別為槲皮素、柚皮素和川陳皮素。槲皮素為一種類黃酮化合物，降血壓、抗血小板及抗增殖作用顯示了臨床應(yīng)用的潛力［10］。槲皮素的降壓機(jī)制主要通過降低氧化應(yīng)激［11］、干擾腎素-血管緊張素系統(tǒng)［12］、改善內(nèi)皮功能［13］等多條通路實(shí)現(xiàn)。柚皮素顯示出良好的抗炎和抗氧化活性，對肥胖［14］、糖尿?。?5］及高血壓［16］等疾病具有重要的調(diào)節(jié)作用。陳皮素通過減弱交感神經(jīng)的收縮反應(yīng)、改善內(nèi)皮依賴性血管松弛作用，從而發(fā)揮抗高血壓效果［17］。

本研究結(jié)果顯示，馬曉昌教授所使用的高頻藥物涉及102個潛在靶點(diǎn)，其中IL6、TNF、AKT1和IL-1β作為關(guān)鍵靶點(diǎn)。IL-6在血壓升高的機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用［18］，IL-6不僅促進(jìn)了血管平滑肌細(xì)胞的增殖，還加速了血管重塑進(jìn)程［19］。IL-1β為炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵因子，其對高血壓伴隨糖尿病病人有重要影響［20］。TNF-α通過影響血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)平滑肌增殖的機(jī)制加劇了高血壓的發(fā)病過程［21］。本研究KEGG通路富集分析還發(fā)現(xiàn)，高頻中藥治療主要涉及糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號通路、脂質(zhì)與動脈粥樣硬化通路、流體剪切應(yīng)力與動脈粥樣硬化信號等。

綜上所述，通過系統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)揭示了馬曉昌教授治療原發(fā)性高血壓的關(guān)鍵中藥組方，包括茯苓、白術(shù)、半夏、陳皮、茵陳及葛根。相關(guān)活性成分如槲皮素、柚皮素及陳皮素通過降低氧化應(yīng)激、干擾腎素-血管緊張素系統(tǒng)、改善內(nèi)皮功能等機(jī)制顯著降低血壓，并積極參與流體剪切應(yīng)力等信號通路調(diào)控，顯示出臨床及藥理學(xué)價(jià)值。

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（收稿日期：2024-04-22）

（本文編輯薛妮）