摘要：母嬰傳播是HBV最主要的傳播途徑，預(yù)防HBV母嬰傳播是乙型肝炎防控的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是2030年全球消除乙型肝炎的五大核心戰(zhàn)略支柱之一。新生兒聯(lián)合免疫和妊娠期的抗病毒干預(yù)是阻斷母嬰傳播的關(guān)鍵措施，實(shí)施新生兒聯(lián)合免疫和妊娠期抗病毒干預(yù)的綜合策略能夠加速實(shí)現(xiàn)消除母嬰傳播的目標(biāo)。我國(guó)學(xué)者提出“乙型肝炎母嬰零傳播”的理念，并在全國(guó)范圍開展了“乙肝母嬰零傳播工程”（“小貝殼”項(xiàng)目），旨在推動(dòng)母嬰阻斷策略的實(shí)施，為我國(guó)消除病毒性肝炎打好基礎(chǔ)?！靶∝悮ぁ表?xiàng)目為阻斷乙型肝炎母嬰傳播提供了詳細(xì)的實(shí)施策略、成功的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及可靠的數(shù)據(jù)支持，凝聚了學(xué)術(shù)界對(duì)“乙型肝炎母嬰零傳播”的共識(shí)，對(duì)我國(guó)以及全球?qū)崿F(xiàn)消除HBV母嬰傳播具有重要的參考價(jià)值。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎病毒；傳染性疾病傳播，垂直；“小貝殼”項(xiàng)目

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022YFC2303600）

Toward zero mother-to-child transmission of hepatitis B virus：From controversy to consensus

LIU Zhihua，HOU Jinlin.（Department of Infectious Diseases，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangdong Provincial Institute of Liver Diseases，Guangzhou 510515，China）

Corresponding author：LIU Zhihua，zhihualiu@126.com（ORCID：0000-0003-4398-4233）

Abstract：Mother-to-child transmission is the major route of transmission for hepatitis B virus（HBV），and prevention of the mother-to-child transmission of HBV is the key link in the prevention and control of hepatitis B and one of the five essential core strategies for achieving the global elimination of hepatitis B by 2030.Combined immunization for neonates born to HBV-infected mothers and maternal antiviral intervention during pregnancy are important measures for blocking mother-to-child transmission，and thereby，the implementation of the comprehensive strategy of combined immunization and maternal antiviral intervention will help to accelerate the process of eliminating mother-to-child transmission.Chinese scholars have put forward the concept of“zero mother-to-child transmission of hepatitis B”and launched“Shield Program”in China，aiming to promote the implementation of the preventive strategy for mother-to-child transmission and lay a solid foundation for eliminating viral hepatitis in China.The Shield Program has provided detailed implementation strategies，successful practice experience，and reliable data for blocking the mother-to-child transmission of hepatitis B，fostering the consensus on the zero mother-to-child transmission of HBV in the academic community，and it also has an important reference value for eliminating the mother-to-child transmission of HBV in China and globally.

Key words：Hepatitis B Virus；Infectious Diseases Transmission，Vertical；“Shield”Program

Research funding：National Key Research and Development Program of China（2022YFC2303600）

乙型肝炎（以下簡(jiǎn)稱乙肝）是危害我國(guó)人民群眾健康的重大慢性傳染病之一，2020年，我國(guó)1～69歲人群HBsAg流行率估計(jì)為5.86%［1］，HBsAg陽性人群約為7 500萬。母嬰傳播是HBV最主要的傳播途徑，新生兒通過母嬰傳播感染HBV后90%以上將成為慢性感染，其中有15%～40%最終會(huì)發(fā)展成為肝硬化和/或肝癌［2］，而且由于長(zhǎng)期攜帶HBV，也是潛在的傳染源。預(yù)防HBV母嬰傳播是乙肝防控的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是2030年全球消除乙肝的五大核心戰(zhàn)略支柱之一［3］。

我國(guó)采取新生兒普遍接種乙肝疫苗的免疫策略，并且對(duì)慢性HBV感染母親所生新生兒采用乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白阻斷HBV母嬰傳播的措施，此舉在乙肝防控方面取得了顯著效果。2014年流行病學(xué)調(diào)查［4］顯示，1～4歲人群HBsAg流行率已由1992年的9.67%降至0.32%，根據(jù)最新的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，這一數(shù)據(jù)已經(jīng)進(jìn)一步降低至0.30%。然而，多項(xiàng)研究［5-6］顯示，即便采取了乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合免疫策略，HBV高病毒載量母親所生嬰兒仍有5%～10%會(huì)發(fā)生HBV感染，如何實(shí)現(xiàn)HBV母嬰零傳播，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開展了一系列卓有成效的研究和探索。多項(xiàng)研究［7-10］證實(shí)，對(duì)高病毒載量的孕婦，通過在妊娠晚期短期使用核苷（酸）類似物，可以降低孕婦分娩時(shí)血清HBV載量，進(jìn)一步減少甚至完全阻斷圍產(chǎn)期HBV母嬰傳播。綜上所述，母親妊娠期抗病毒干預(yù)結(jié)合新生兒的聯(lián)合免疫接種是阻斷HBV母嬰傳播的最有效方案，可以將HBV母嬰傳播率降至極低水平。如果我國(guó)采取這一新的HBV母嬰阻斷措施，對(duì)于進(jìn)一步降低我國(guó)人群HBV新發(fā)感染率，促進(jìn)我國(guó)消除病毒性肝炎將起到重要作用。然而，從科學(xué)研究成果轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐仍有很長(zhǎng)的路要走。由于在臨床實(shí)踐中，往往難以做到像臨床研究中那樣對(duì)患者按照標(biāo)準(zhǔn)流程規(guī)范地采取措施，發(fā)生HBV母嬰傳播的案例屢見不鮮?；谏鲜稣J(rèn)識(shí)，意識(shí)到推動(dòng)新的HBV母嬰阻斷措施在人群中的實(shí)施是我國(guó)迫切的公共衛(wèi)生需求。2016年，世界衛(wèi)生組織（WHO）正式發(fā)布了《全球衛(wèi)生部門病毒性肝炎戰(zhàn)略》［2］，提出到2030年消除病毒性肝炎對(duì)公共衛(wèi)生的威脅，期望到2030年在2015年的基礎(chǔ)上將新發(fā)感染例數(shù)減少90%。母嬰傳播是HBV的最主要傳播途徑，阻斷HBV母嬰傳播是減少新發(fā)感染的關(guān)鍵。中國(guó)是全球乙肝疾病負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家，約有2 300萬育齡期女性攜帶HBV，導(dǎo)致每年有超過5萬名嬰兒通過母嬰傳播途徑感染HBV［11］。因此，中國(guó)在HBV母嬰阻斷方面的成效將對(duì)2030年是否能實(shí)現(xiàn)全球消除乙肝的目標(biāo)產(chǎn)生重大影響。在此背景之下，本團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次提出“乙肝母嬰零傳播“理念，并于2015年啟動(dòng)了”乙肝母嬰零傳播工程”（即“小貝殼”項(xiàng)目）。該項(xiàng)目是由中國(guó)肝炎基金會(huì)支持的全國(guó)性公益項(xiàng)目，旨在通過對(duì)乙肝孕婦及其嬰兒進(jìn)行規(guī)范化管理，以達(dá)到進(jìn)一步減少甚至消除HBV母嬰傳播的目的，促進(jìn)消除乙肝對(duì)公共衛(wèi)生的威脅［12-14］。

然而，一個(gè)新的理念的提出，不可避免地會(huì)面臨一些質(zhì)疑和爭(zhēng)議。首先，真的能做到母嬰“零”傳播嗎？母嬰傳播有3種方式：宮內(nèi)傳播、產(chǎn)時(shí)傳播和產(chǎn)后傳播。理論上，在新生兒免疫預(yù)防基礎(chǔ)上聯(lián)合母親妊娠期抗病毒干預(yù)能夠有效地阻斷產(chǎn)時(shí)傳播和產(chǎn)后傳播，但是難以阻斷宮內(nèi)傳播，既然如此，如何做到“零”傳播？其實(shí)，“零”傳播是一個(gè)理念，也是一個(gè)夢(mèng)想，正如WHO提出“2030年全球消除病毒性肝炎的公共衛(wèi)生危害”的目標(biāo)一樣，“零”傳播理念的提出是為了激勵(lì)肝病學(xué)界努力實(shí)現(xiàn)”沒有乙肝的未來“這一共同愿景。而且，既往諸多小樣本研究［7，9-10，15］已證明，經(jīng)過妊娠期抗病毒干預(yù)結(jié)合新生兒聯(lián)合免疫接種，乙肝母嬰傳播的發(fā)生率確實(shí)可以降至“零”，提示宮內(nèi)傳播的發(fā)生率極低，或者一部分宮內(nèi)傳播也是可以成功阻斷的。

其次，有必要實(shí)現(xiàn)母嬰“零”傳播嗎？未采取聯(lián)合免疫預(yù)防策略前，生于HBeAg陽性慢性HBV感染母親的新生兒感染率為70%～90%［16］，實(shí)施聯(lián)合免疫后則降至5%～10%。公共衛(wèi)生專家從群體角度來看，聯(lián)合免疫已取得了良好的效果，堅(jiān)持當(dāng)前的預(yù)防措施可使我國(guó)人群中HBV感染率持續(xù)降低。此外，如果將妊娠期抗病毒干預(yù)作為阻斷HBV母嬰傳播的服務(wù)內(nèi)容之一，在慢性HBV感染孕婦中廣泛實(shí)施，將會(huì)帶來妊娠期用藥安全性的問題和增加醫(yī)療花費(fèi)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)問題。臨床醫(yī)生從個(gè)體角度來看，因妊娠期未行抗病毒干預(yù)而導(dǎo)致母嬰傳播，嬰兒出生即感染了HBV，不但長(zhǎng)期攜帶病毒，還有發(fā)展為肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，這顯然是難以接受的。

既往研究表明，妊娠期抗病毒治療的安全性良好。美國(guó)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記項(xiàng)目（Antiretroviral Pregnancy Registry）中期報(bào)告的數(shù)據(jù)［17］顯示，2006—2023年，妊娠期暴露于TDF的母親所生嬰兒的出生缺陷率為2.1%～2.6%，而同期美國(guó)亞特蘭大市正常婦女新生兒出生缺陷發(fā)生率為2.7%。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［9，15］對(duì)比了妊娠期服用TDF抗病毒治療和未抗病毒治療兩組母親所生新生兒的出生缺陷發(fā)生率，均未發(fā)現(xiàn)明顯差異。此外，多項(xiàng)真實(shí)世界研究及薈萃分析［18-21］表明，妊娠中晚期服用TDF抗病毒阻斷母嬰傳播，不會(huì)增加新生兒出生缺陷發(fā)生率。此外，有研究［22］對(duì)妊娠期服用TDF治療的母親所生嬰兒進(jìn)行了為期192周的隨訪，結(jié)果表明，TDF暴露組嬰兒和對(duì)照組嬰兒的身體發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育和骨密度等方面指標(biāo)均無顯著差異。綜上，妊娠期服用TDF阻斷母嬰傳播的安全性良好。

妊娠期抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播具有衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)獲益。一項(xiàng)研究［23］采用決策樹和馬爾可夫模型分析了幾種阻斷乙肝母嬰傳播策略的成本效益，發(fā)現(xiàn)新生兒聯(lián)合免疫接種結(jié)合妊娠期抗病毒干預(yù)的策略比單用新生兒聯(lián)合免疫接種的策略具有更好的成本效益比。英國(guó)學(xué)者［24］采用動(dòng)態(tài)模擬模型研究分析妊娠期抗病毒干預(yù)預(yù)防母嬰傳播的成本效益，提出在嬰兒出生后聯(lián)合免疫的基礎(chǔ)上增加妊娠期抗病毒干預(yù)，到2030年前，全球可以避免110萬嬰兒被感染；到2100年前，可以避免320萬新生兒被感染。另外，我國(guó)學(xué)者［25］采用模型分析預(yù)測(cè)我國(guó)何時(shí)能夠達(dá)到WHO提出的2030年消除HBV母嬰傳播的目標(biāo)，結(jié)果顯示，如果維持新生兒聯(lián)合免疫的阻斷策略，我國(guó)可以在2029年達(dá)到目標(biāo)，如果增加妊娠期服用TDF的阻斷策略，可以提前到2024年達(dá)到目標(biāo)。

因此，采用妊娠期抗病毒干預(yù)措施追求母嬰“零”傳播，不僅具有更好的成本效益，也有助于我國(guó)達(dá)到WHO提出的消除乙肝母嬰傳播的目標(biāo)。

“零”傳播的目標(biāo)既已明確，如何實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)呢？“小貝殼”項(xiàng)目以實(shí)施科學(xué)的理念和方法為指導(dǎo)，確認(rèn)了乙肝母嬰傳播阻斷的有效措施，即妊娠期抗病毒干預(yù)和嬰兒的聯(lián)合免疫。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合中國(guó)國(guó)情，制定了《阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程（2021年）》（以下簡(jiǎn)稱《管理流程》）［26-27］。該流程對(duì)HBV感染孕婦的篩查、評(píng)估、妊娠期管理、分娩管理、抗病毒藥物應(yīng)用與停藥時(shí)機(jī)及嬰兒免疫等10個(gè)方面提出了標(biāo)準(zhǔn)化的管理建議，為乙肝母嬰阻斷提供了技術(shù)指導(dǎo)性文件，是中國(guó)專家依據(jù)中國(guó)數(shù)據(jù)制定的臨床方案在臨床實(shí)踐中推廣應(yīng)用的經(jīng)典案例。此外，為推動(dòng)流程的落地，本團(tuán)隊(duì)牽頭創(chuàng)新性研發(fā)出一款智能移動(dòng)醫(yī)療工具“小貝殼”APP，用于乙肝孕產(chǎn)婦的管理?！靶∝悮ぁ盇PP不僅提高了臨床管理的效率，還通過醫(yī)患溝通、患者信息收集和健康教育等功能，提高了患者的依從性。

“小貝殼”項(xiàng)目分為3個(gè)階段實(shí)施。第一階段（2015年7月—2018年5月）為試點(diǎn)階段，在全國(guó)10家醫(yī)院多中心隊(duì)列研究，第一階段研究結(jié)果表明HBV母嬰傳播率可降至0.88%［28］。第二階段（2015年7月—2025年12月）為全面實(shí)施階段，將試點(diǎn)階段的成功經(jīng)驗(yàn)在全國(guó)178家醫(yī)院推廣，同時(shí)開展了大規(guī)模前瞻性真實(shí)世界研究，期中分析（2015年7月—2022年1月）結(jié)果顯示，HBV母嬰傳播率可進(jìn)一步降至0.23%，并且按照標(biāo)準(zhǔn)流程管理組的HBV母嬰傳播率顯著低于未按照標(biāo)準(zhǔn)流程管理組的HBV母嬰傳播率。此外，亞組分析還發(fā)現(xiàn)，HBV母嬰傳播率在不同的地域、經(jīng)濟(jì)水平、就診醫(yī)院類型和就診醫(yī)院等級(jí)的患者中均很低，表明綜合干預(yù)措施效果顯著，并具有良好的可行性和可推廣性。第三階段（2018年1月—2019年12月）為覆蓋社區(qū)階段，項(xiàng)目在深圳市寶安區(qū)探索“醫(yī)院-社區(qū)一體化”的母嬰阻斷管理模式，通過設(shè)立“E門診”，為轄區(qū)內(nèi)的乙肝孕婦提供“一站式”的母嬰阻斷服務(wù)，同時(shí)開展了基于社區(qū)的流行病學(xué)研究，結(jié)果表明HBV母嬰傳播率可降至0.23%，證實(shí)了“醫(yī)院-社區(qū)一體化”的母嬰阻斷管理模式的可行性，為下一階段在更大范圍內(nèi)推廣應(yīng)用打下了基礎(chǔ)?！靶∝悮ぁ表?xiàng)目通過真實(shí)世界的研究，表明實(shí)施綜合干預(yù)策略后HBV母嬰傳播率可降至0.23%，使得乙肝母嬰“零”傳播的理想有望變成現(xiàn)實(shí)。這項(xiàng)成果于2024年1月31日在國(guó)際頂級(jí)期刊Nature Medicine作為封面文章正式在線發(fā)表［29］。執(zhí)行編輯為封面文章撰寫的述評(píng)中寫到，“小貝殼研究表明，在中國(guó)不同醫(yī)療衛(wèi)生條件下，綜合性干預(yù)措施是阻斷乙肝母嬰傳播的有效且可行的措施”。

可以欣喜地看到，“小貝殼”項(xiàng)目實(shí)施以來，在消除病毒性肝炎方面的公共衛(wèi)生政策發(fā)生了積極的變化。2020年7月，WHO于“世界肝炎日”前夕發(fā)布了《孕期抗病毒預(yù)防HBV母嬰傳播指南》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）［30］，首次推薦采用孕期抗病毒治療來預(yù)防HBV母嬰傳播，且該指南引用了“小貝殼”項(xiàng)目第一階段的研究結(jié)果。2020年11月，國(guó)家衛(wèi)健委婦幼司發(fā)布了《預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作規(guī)范（2020年版）》［31］，將妊娠期抗病毒阻斷HBV母嬰傳播寫入《預(yù)防乙肝母嬰傳播干預(yù)服務(wù)技術(shù)要點(diǎn)》，標(biāo)志著妊娠期抗病毒阻斷HBV母嬰傳播已成為公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目?jī)?nèi)容在全國(guó)推行。2023年2月，廣東省衛(wèi)健委印發(fā)通知，在全省婦幼保健機(jī)構(gòu)建設(shè)“母嬰健康E門診“，推行母嬰阻斷的整合服務(wù)模式。上述公共衛(wèi)生政策的發(fā)布說明，從國(guó)際到國(guó)內(nèi)，消除乙肝的母嬰傳播已經(jīng)形成廣泛共識(shí)，且正在逐步實(shí)施并取得成效。2023年國(guó)家衛(wèi)健委辦公廳發(fā)布通報(bào)，北京市、廣東省、湖南省、江蘇省、云南省通過認(rèn)證，成為第一批消除艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播的?。ㄊ校?/p>

當(dāng)前，我國(guó)消除病毒性肝炎工作已取得可喜的進(jìn)展，真實(shí)世界研究表明，乙肝母嬰傳播率已降至0.23%，新發(fā)感染人數(shù)將持續(xù)減少。海南、福建、廣東等乙肝流行率較高的省份先后啟動(dòng)了全省的消除病毒性肝炎行動(dòng)。今年4月份在廣州召開的“2024年大灣區(qū)肝病國(guó)際論壇暨消除病毒性肝炎大會(huì)”發(fā)布了《消除病毒性肝炎——大灣區(qū)倡議》，呼吁全社會(huì)力量共同參與，通過提升病毒性肝炎知曉率、篩查率和診斷率，提高病毒性肝炎的治療率，降低新發(fā)感染率和相關(guān)死亡率，擘畫出消除病毒性肝炎的新藍(lán)圖。經(jīng)過社會(huì)各界的不斷努力，中國(guó)在病毒性肝炎防治工作上必將加速前進(jìn)，成為全球典范。我們堅(jiān)信，沒有乙肝的未來終將到來！

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉志華負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架，起草并修改論文；侯金林負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并修改及定稿。

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收稿日期：2024-09-04；錄用日期：2024-09-18

本文編輯：林姣

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