[摘要]"肝內(nèi)肉瘤樣膽管癌（intrahepatic"sarcomatoid"cholangiocarcinoma，ISCC）是一種罕見的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)不典型，主要依靠病理檢查確診。該病侵襲性強，預后較差，盡早發(fā)現(xiàn)和根治性手術治療至關重要，多學科診療和密切隨訪可改善患者的預后。本文報道1例以右上腹疼痛和體質(zhì)量下降為主訴癥狀的ISCC患者，結(jié)合文獻總結(jié)其臨床表現(xiàn)、病理特征、診治策略及隨訪情況，為ISCC的臨床診治提供新的思路。

[關鍵詞]"肝內(nèi)肉瘤樣膽管癌；病理學特征；治療；預后

[中圖分類號]"R735""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.033

肝內(nèi)肉瘤樣膽管癌（intrahepatic"sarcomatoid"cholangiocarcinoma，ISCC）是一種罕見的特殊肝內(nèi)膽管癌亞型，惡性程度高，預后極差[1]。ISCC的發(fā)病機制目前尚不明確，缺乏特異的臨床、實驗室和影像學特征，手術是其主要的治療方式。本例ISCC患者在寧波大學附屬人民醫(yī)院診治，存活超過9年，現(xiàn)報道如下。

1""病例資料

患者，男，69歲，因“間歇性右上腹部疼痛1個月伴體質(zhì)量下降2kg”于2015年入院。既往慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石病史10余年，反復急性發(fā)作，2010年行膽囊切除術。入院前1個月患者無明顯誘因下出現(xiàn)右上腹間歇性隱痛，伴體質(zhì)量下降，無發(fā)熱、畏寒，無惡心、嘔吐，大小便未見異常。體格檢查：皮膚鞏膜未見黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大，腹部柔軟，右上腹壓痛，無反跳痛，未觸及腹部腫塊。實驗室檢查：白細胞計數(shù)8.2×109/L，中性粒細胞百分比69.8%，血紅蛋白129g/L，血小板計數(shù)303×109/L；白蛋白39.3g/L，球蛋白21.2g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶135U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶85U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶36U/L，堿性磷酸酶67U/L，總膽紅素69.7μmol/L，直接膽紅素30.4μmol/L；乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎表面抗體、乙型肝炎e抗原、乙型肝炎e抗體均陰性，乙型肝炎核心抗體陽性；丙型肝炎抗體陰性；甲胎蛋白1.83ng/ml；癌胚抗原1.88ng/ml；血清糖類抗原19-9"89.6U/ml。上腹部磁共振+磁共振胰膽管成像（magnetic"resonance"cholangiopancreatography，MRCP）提示肝內(nèi)外膽管多發(fā)結(jié)石伴膽管擴張，右肝前葉膽管內(nèi)異常信號結(jié)節(jié)，膽管來源腫瘤可能，見圖1。

A.橫斷面定位像：右肝前葉膽管內(nèi)見1.5cm×1.2cm大小的T1加權成像（T1-weighted"imaging，T1WI）稍低信號T2加權成像（T2-weighted"imaging，T2WI）稍高信號結(jié)節(jié)，邊界清，彌散受限；B.冠狀面定位像：肝內(nèi)外膽管擴張，膽總管最寬處內(nèi)徑1.9cm，肝內(nèi)外膽管腔內(nèi)見多個T2WI低信號結(jié)節(jié)；C.MRCP薄層塊成像；D.MRCP厚層塊成像

入院后第3天完善術前準備，擬行膽總管切開取石、膽道鏡檢查治療，術中探查未發(fā)現(xiàn)肝臟表面占位性病變和相關淋巴結(jié)腫大，膽總管切開后膽道鏡探查發(fā)現(xiàn)膽總管下端結(jié)石，右肝前葉膽管壁增厚，腔內(nèi)可見1.5cm×1.5cm腫塊，見圖2。取活檢送快速冰凍切片顯示為膽管惡性腫瘤，遂進行右肝前葉（Ⅴ、Ⅷ段）切除聯(lián)合局部淋巴結(jié)清掃。

術后病理檢查：ISCC大小1.5cm×1.5cm，腫瘤由低分化的肝內(nèi)膽管癌細胞和肉瘤樣成分的梭形細胞相互混合而成，即用型（Envision）免疫組織化學二步法：腫瘤組織細胞角蛋白19（cytokeratin19，CK19）（+）、細胞廣譜角蛋白（pan-CK）（+）、波形蛋白（vimentin）（+）、腫瘤蛋白53（protein"53，p53）（+）、上皮細胞膜抗原（epithelial"membrane"antigen，EMA）（+）、增殖細胞核抗原（antigen"identified"by"monoclonal"antibody，ki67）（40%+）、肝細胞石蠟抗原-1（hepatocyte"paraffin"antigen，HepPar-1）（–），見圖3。腫瘤組織侵犯膽管壁，伴周圍膽管部分黏膜上皮輕中度異型增生，肝切除邊緣、神經(jīng)或血管中未發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤的證據(jù)。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會的TNM分期系統(tǒng)第8版[2]，腫瘤分期為T1aN0M0。

患者術后恢復良好，拒絕基因檢測及后續(xù)化療，予長期中成藥口服治療，已隨訪9年無復發(fā)和轉(zhuǎn)移，血清糖類抗原19-9、血清糖類抗原125、癌胚抗原等腫瘤標志物正常，影像學檢查未見異常，見圖4。

2""討論

肝內(nèi)膽管癌起源于二級膽管及其分支膽管的上皮細胞，占原發(fā)性肝癌的10%～15%，早期難以發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)癥狀后進展快，預后較差[3]。作為肝內(nèi)膽管癌的一種罕見亞型，ISCC最早于2010年被世界衛(wèi)生組織定義為伴有肉瘤樣改變的肝內(nèi)膽管癌，膽管腫瘤內(nèi)可見多邊形或梭形細胞成分，形似惡性纖維組織細胞瘤、纖維肉瘤和梭形細胞肉瘤，但其本質(zhì)是一種特殊類型的肝內(nèi)膽管癌而非肉瘤或癌肉瘤[4]。

ISCC的發(fā)病機制和確切病因尚不清楚。據(jù)報道，ISCC可能與化學治療、經(jīng)導管動脈栓塞、經(jīng)皮射頻消融或無水酒精注射等抗癌治療有關[5]；但并無相關研究表明抗癌治療與ISCC之間的關聯(lián)，本例患者術前也未接受上述治療。目前還有一種上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化學說，認為上皮來源的原發(fā)性癌細胞通過特定程序由上皮表型轉(zhuǎn)化為間質(zhì)表型是肉瘤樣改變的重要機制，上皮細胞失去其特有的極性和黏附性質(zhì)，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂幸苿幽芰Φ拈g質(zhì)細胞，表現(xiàn)為侵襲性增強、抗凋亡能力增強、細胞外基質(zhì)成分增加等[6]。因此肝內(nèi)膽管癌表型轉(zhuǎn)換導致其在自然進展、遺傳改變中產(chǎn)生肉瘤樣變[7]。肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生與導致膽管上皮損傷、膽汁淤積導致的慢性炎癥等危險因素相關，包括膽管結(jié)石、病毒性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、高齡、吸煙、寄生蟲感染等[8]。本例患者有多年膽道系統(tǒng)結(jié)石和可能合并隱匿性乙肝病毒感染病史，發(fā)病原因可能與結(jié)石、慢性炎癥對伴有肉瘤樣特征的肝內(nèi)膽管細胞刺激有關。

ISCC的臨床癥狀并不典型，腹痛是其最常見的臨床癥狀，其他癥狀有腹脹、發(fā)熱、消瘦、疲勞等，與常規(guī)類型肝內(nèi)膽管癌或膽管結(jié)石膽管炎并無特異性差別，常見的消化系統(tǒng)血清腫瘤標志物如血清糖類抗原19-9、癌胚抗原和甲胎蛋白對ISCC診斷均不敏感[9]。增強CT或磁共振顯示膽管擴張、腫塊低灌注及周邊強化，影像學表現(xiàn)和常規(guī)肝內(nèi)膽管癌很相似[10]。因此ISCC的最終診斷只能通過組織活檢或標本切除確定，并依賴于病理學和免疫組化檢查。腫瘤鏡下由腺癌成分及肉瘤樣成分組成，腺癌成分細胞呈多邊形，形成不規(guī)則的乳頭狀突起或融合的腺體。肉瘤成分同時表達間質(zhì)細胞和上皮細胞的分子特征，形態(tài)多樣，可見上皮樣細胞、橢圓形細胞和梭形細胞，排列呈束狀或編織狀，胞核泡狀，核仁突出。癌和肉瘤兩種腫瘤細胞相互混雜，移行過渡[9]。免疫組化顯示ISCC對膽管上皮組織腫瘤標志物（CK7、CK19、CEA、EMA等）和間葉組織腫瘤標志物（Vimentin、SMA等）可呈陽性，而對用于區(qū)分肝細胞癌與膽管癌、轉(zhuǎn)移癌的HepPar-1呈陰性[11]。

本例患者術前影像學檢查顯示右肝內(nèi)膽管占位、肝內(nèi)外膽管結(jié)石，血清糖類抗原19-9升高，結(jié)合病史、癥狀和體征并不能明確占位性質(zhì)，術中膽道鏡發(fā)現(xiàn)右肝前葉腫塊，予以活檢送快速冰凍切片明確為膽管惡性腫瘤，術后常規(guī)病理顯示腫瘤由低分化腺癌細胞和梭形細胞組成，免疫組化顯示CK19、pan-CK、Vimentin、p53、EMA、ki67陽性，HepPar-1陰性，符合ISCC的病理特征。

由于增加具有移動能力的間質(zhì)細胞，ISCC比常規(guī)肝內(nèi)膽管癌侵襲性更強，發(fā)展速度更快，較易發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和多器官廣泛轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)并確診時多為晚期，預后極差[12]。雖然尚無相關指南明確ISCC的治療方法和預后判斷，現(xiàn)有報道均顯示ISCC預后比常見類型的肝內(nèi)膽管癌差，根治性肝切除術是其唯一有效的治療方法，接受根治手術治療的患者中位生存期為11個月，而未接受手術的患者中位生存期僅為3個月；順鉑、吉西他濱、紫杉醇、安羅替尼、卡瑞利珠單抗和西羅莫司等作為術后輔助治療可延長個別ISCC患者的生存期[13-15]；ISCC術后輔助放化療、靶向藥物和免疫治療的療效尚未得到證實。本例患者隨訪至2024年8月未發(fā)現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，或許與早期發(fā)現(xiàn)、根治性手術及個體差異相關[2]；患者術后長期服用抗腫瘤中成藥，存在提高機體免疫力和抑制腫瘤細胞增殖、侵襲作用，具體機制不明。

綜上所述，ISCC是一種罕見的惡性腫瘤，其臨床癥狀、血清學檢驗和影像學檢查不具有特異性，臨床上可使用病理學和免疫組織分析以明確診斷。由于ISCC侵襲性高，該病預后較差，盡早發(fā)現(xiàn)和根治性手術治療至關重要，多學科診療和密切隨訪也可改善預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] LEE"A"J，"CHUN"Y"S."Intrahepatic"cholangiocarcinoma："The"AJCC/UICC"8th"edition"updates[J]."Chin"Clin"Oncol，"2018，"9（5）："703.

[2] EDITION"S，"EDGE"S，"BYRD"D."AJCC"cancer"stagingnbsp;manual[M]."AJCC"Cancer"Staging"Manual，"2017.

[3] 中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會膽管癌協(xié)作組."原發(fā)性肝癌診療指南之肝內(nèi)膽管癌診療中國專家共識（2022版）[J]."中華消化外科雜志，"2022，"21（10）："1269–1301.

[4] BOSMAN"F"T，"CARNEIRO"F，"HRUBAN"R"H，"et"al."WHO"classification"of"tumours"of"the"digestive"system[M]."Lyon："IARC"Press，"2010.

[5] ZHANG"N，"LI"Y，"ZHAO"M，"et"al."Sarcomatous"intrahepatic"cholangiocarcinoma："Case"report"and"literature"review[J]."Medicine，"2018，"97（39）："e12549.

[6] KIM"H"M，"KIM"H，"PARK"Y"N."Sarcomatoid"cholangiocarcinoma"with"osteoclast-like"giant"cells"associated"with"hepatolithiasis："A"case"report[J]."Clin"Mol"Hepatol，"2015，"21（3）："309–313.

[7] MATAK"A，"LAHIRI"P，"FORD"E，"et"al."Stochastic"phenotype"switching"leads"to"intratumor"heterogeneity"in"human"liver"cancer[J]."Hepatology，"2018，"68（3）："933–948.

[8] BANALES"J"M，"MARIN"J"J，"LAMARCA"A，"et"al."Cholangiocarcinoma"2020："The"next"horizon"in"mechanisms"and"management[J]."Nat"Rev"Gastroenterol"Hepatol，"2020，"17（9）："557–588.

[9] WATANABE"G，"UCHINAMI"H，"YOSHIOKA"M，"""et"al."Prognosis"analysis"of"sarcomatous"intrahepatic"cholangiocarcinoma"from"a"review"of"the"literature[J]."Int"J"Clin"Oncol，"2014，"19："490–496.

[10] KIM"D"K，"KIM"B"R，"JEONG"J"S，"et"al."Analysis"of"intrahepatic"sarcomatoid"cholangiocarcinoma："Experience"from"11"cases"within"17"years[J]."World"J"Gastroenterol，"2019，"25（5）："608–621.

[11] LI"X，"LI"J，"LIU"K，"et"al."Sarcomatoid"intrahepatic"cholangiocarcinoma"in"a"patient"with"poor"prognosis："A"case"report"and"literature"review[J]."J"Int"Med"Res，"2020，"48（11）："0300060520969473.

[12] MALHOTRA"S，"WOOD"J，"MANSY"T，"et"al."Intrahepatic"sarcomatoid"cholangiocarcinoma[J]."J"Oncol，"2010（1）："701476.

[13] HONG"S"M，"PARK"C"W，"CHA"H"J，"et"al."Rapamycin"inhibits"both"motility"through"down-regulation"of"p-STAT3"（S727）"by"disrupting"the"mTORC2"assembly"and"peritoneal"dissemination"in"sarcomatoid"cholangiocarcinoma[J]."Clin"Exp"Metastasis，"2013，"30："177–187.

[14] XI"L"F，"JIN"Y，"LI"J"T."Intrahepatic"sarcomatoid"cholangiocarcinoma："A"case"report"of"the"youngest"patient"on"record"and"a"review"of"the"condition's"characteristics[J]."Front"Surg，"2022，"9："963952.

[15] ZENG"Z，"LIU"Y，"YU"J，"et"al."Sarcomatoid"intrahepatic"cholangiocarcinoma"after"immunotherapy："A"case"report"and"review"of"the"literature[J]."J"Clin"Transl"Hepatol，"2022，"10（6）："1240–1249.

（收稿日期：2024–08–31）

（修回日期：2024–11–07）