[摘要]"胃內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)主要由胃腸道微生物群組成。胃腸道微生物群是指生活在胃腸道中的微生物，胃腸道微生物的結構和組成體現(xiàn)微生物與宿主之間的自然選擇，是人類生命中不可或缺的組成部分。多項研究表明，除幽門螺桿菌以外的腸道菌群與胃癌的發(fā)生發(fā)展存在關聯(lián)。本文闡述腸道菌群在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用機制，并探討腸道菌群在胃癌預防和治療中的潛在應用價值。

[關鍵詞]"胃癌；腸道菌群；幽門螺桿菌；致病機制；預防；治療

[中圖分類號]"R735.2""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.027

胃癌（gastric"cancer，GC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是腫瘤死亡的最常見原因之一[1]。2016年，中國共有新發(fā)腫瘤患者406.4萬例，其中GC新發(fā)病例39.65萬例，占比9.8%[2]。GC早期癥狀與大部分消化系統(tǒng)疾病相似，且部分患者對胃鏡檢查較為抗拒，大多數(shù)GC患者在確診時已處于中晚期階段。中晚期GC的治療方法選擇較為有限。晚期GC預后不良，術后5年生存率低于30%[3]。隨著人們對腸道菌群認識的不斷深入，腸道菌群與GC之間的關系也陸續(xù)被探究。本文闡述腸道菌群在GC發(fā)生發(fā)展中的作用機制，并探討腸道菌群在GC預防和治療中的潛在應用價值。

1""GC的病因與分型

GC是一種多因素疾病，常見危險因素包括性別、年齡、家族史、高鹽和低膳食纖維飲食、飲酒、吸煙、肥胖、輻射暴露、幽門螺桿菌感染和EB病毒感染[4]。高鹽飲食和吸煙可破壞胃黏膜，增加細菌和病毒的感染風險，促進GC的發(fā)生[5]。GC遺傳學分析顯示1%～3%的患者有種系突變，10%的患者表現(xiàn)出家族聚集性[6]。目前GC主要有兩種分類標準：第一種基于解剖位置分為賁門型和非賁門型；第二種是Lauren分型，將GC分為彌漫型、腸型和混合型[7]。腸型GC常發(fā)生于腸上皮化生的基礎上，預后較好；彌漫型GC起源于固有黏膜，與活動性胃炎有關，預后較差[8]。但大多數(shù)GC相關研究都是腸型腺癌，可歸因于腸道菌群與腸型GC的相關性更高[9]。

2""腸道菌群

2.1""腸道菌群的分類

近年來，腸道菌群在人類健康中的作用受到越來越多的關注。人腸道菌群是一個復雜且動態(tài)變化的生態(tài)系統(tǒng)，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物在機體能量代謝、營養(yǎng)物質吸收和免疫防御等生理活動中發(fā)揮重要作用[10]。腸道菌群包含多種微生物，如細菌、真菌、古細菌和病毒，可相互作用，也可與人類宿主發(fā)生作用[11]。在腸道菌群中，細菌占主導地位，其中99%以上都是厭氧菌，主要分為厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門等[12]。受強酸性環(huán)境影響，胃常被視為是“無菌的”[13]。微生物群落分析新技術的出現(xiàn)確定胃微生物群的獨特特征，胃中存在大量耐酸細菌株，主要來源于口腔和食物中的短暫菌群，定植密度lt;103CFU/ml[10，14]。正常胃黏膜中的優(yōu)勢菌門是厚壁菌門（42%）、擬桿菌門（24%）、變形菌門（17%）、放線菌門（7%）和梭桿菌門（6%）[15]。

2.2""腸道菌群與宿主之間的關系

腸道菌群與宿主之間的共生關系可確保機體各系統(tǒng)的正常生長發(fā)育，有助于身體健康。健康的腸道環(huán)境由腸道微生物群、腸道微生物代謝產(chǎn)物及宿主免疫系統(tǒng)三者之間復雜的平衡調(diào)節(jié)[16]；當這種平衡被打破時，宿主免疫細胞攻擊常駐細菌和真菌，導致腸道菌群失調(diào)，進而腸道菌群的穩(wěn)定性變差，多樣化且致病性較強的微生物群會發(fā)生重塑[17]；機體也會向疾病狀態(tài)轉變，從而誘發(fā)胃腸道疾病、代謝性疾病、心血管疾病、內(nèi)分泌疾病、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及各種惡性腫瘤的發(fā)生[18]。因此，宿主與腸道菌群的正常功能對維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關重要。

3""幽門螺桿菌的致癌方式

幽門螺桿菌于1994年被世界衛(wèi)生組織描述為GC發(fā)展的Ⅰ類致癌物[19]。幽門螺桿菌感染是全球最常見的慢性感染之一，全球患病率約為50%；然而，80%的感染者是無癥狀的，大部分幽門螺桿菌感染是在胃鏡檢查時發(fā)現(xiàn)[20]。幽門螺桿菌傳播途徑主要為糞-口、口-口及受污染的水源[21]。幽門螺桿菌能在強酸環(huán)境的胃內(nèi)生存的主要原因：""①幽門螺桿菌可分泌蛋白酶和磷脂酶降解胃黏膜表面的黏液層，增強幽門螺桿菌的黏附性[17]；"②幽門螺桿菌的鞭毛可促進其穿越胃黏液層定植于胃黏膜層表面，躲避胃酸的殺菌作用[21-22]；""③幽門螺桿菌產(chǎn)生的尿素酶通過分解尿素形成氨，可中和部分胃酸[23]；④幽門螺桿菌可通過毒力因子空泡細胞毒素A（vacuolating"cytotoxin"A，VacA）和細胞毒素相關基因A（cytotoxin-associated"gene"A，CagA）介導免疫反應，導致細胞損傷，引起強烈的炎癥反應[24]。CagA通過有絲分裂相關信號通路刺激細胞增殖、干擾腫瘤抑制因子，減少上皮細胞凋亡，促進腫瘤的發(fā)展[25]。VacA通過引起胃上皮細胞發(fā)生改變增加GC的發(fā)生風險，包括空泡化、血漿和線粒體膜通透性改變、自噬和凋亡細胞死亡[14]。此外，幽門螺桿菌還可降低胃蠕動，減少胃黏膜中毒素、細菌的清除[26]。正因如此，才難以真正根除幽門螺桿菌，從而出現(xiàn)淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生到GC的級聯(lián)反應，這種級聯(lián)病理變化稱為Correa級聯(lián)反應[27]。雖然幽門螺桿菌感染是GC的高危因素，但隊列研究顯示只有1%～2%的幽門螺桿菌感染者會發(fā)展為GC[9]。約18%的胃炎患者為幽門螺桿菌陰性，表明驅動GC發(fā)生存在其他潛在因素[28]。

4""腸道菌群與GC

4.1""幽門螺桿菌與胃微生物菌群之間的相互作用

幽門螺桿菌感染可導致胃微生物菌群失調(diào)，而胃微生物菌群失調(diào)可能與致癌作用有關。幽門螺桿菌感染可顯著降低胃黏膜α多樣性和β多樣性[29]。研究表明，胃微生物群的多樣性與幽門螺桿菌豐度之間存在負相關性，根除幽門螺桿菌后，胃中微生物的豐度和多樣性顯著增加[26，30]。根除幽門螺桿菌后，增加的菌群類別通常情況下是占主導地位的共生菌門[27]。幽門螺桿菌可誘導發(fā)生低氯血癥，低氯血癥可促進酸敏感細菌進入遠端胃腸道，引起細菌負荷增加，導致GC的發(fā)生[9]。此外，幽門螺桿菌感染可導致瘦素和胃饑餓素分泌減少，從而調(diào)節(jié)胃酸分泌和免疫反應，間接影響胃腸道微環(huán)境，改變胃腸道的微生物組成，導致GC進展[13]。幽門螺桿菌還可引起上皮細胞中DNA甲基轉移酶活性升高，并誘導抑制基因中啟動子CpG島的異常高甲基化，從而在表觀遺傳學上促進癌變[23]。

4.2""GC內(nèi)的腸道細菌及致癌機制

研究顯示，GC患者最突出的腸道細菌屬是鏈球菌屬、普雷沃氏菌屬、乳酸菌屬、奈瑟菌、嗜血桿菌、韋榮氏球菌屬；最突出的腸道細菌門是變形菌門、擬桿菌門、梭桿菌門、放線菌門和厚壁菌門[26]。腸道菌群對GC的發(fā)展可能具有正面或負面影響。如梭狀芽孢桿菌不僅可將脂肪分解成次生膽汁酸致癌，還可將纖維分解成丁酸鹽發(fā)揮抗腫瘤作用[23]。當胃腸道菌群失調(diào)時，可通過慢性炎癥、促腫瘤代謝物生成、DNA破壞、抑制抗腫瘤免疫及激活致癌信號通路加速GC進展[31]。研究表明，一種眾所周知的皮膚菌群痤瘡丙酸桿菌被證明可誘導淋巴細胞性胃炎進展，通過分泌白細胞介素-15促使胃炎發(fā)展為GC[9，32]。另有研究表明，口腔中特定的促腫瘤微生物群失調(diào)可誘發(fā)多種炎癥因子表達，從而增加腫瘤細胞的侵襲性[33]。

4.3""乳酸菌對GC的雙重作用

乳酸菌作為胃腸道的保護性細菌，是常見的益生菌；而在腫瘤進展過程中，其豐度的增加表明情況并非如此。乳酸菌發(fā)揮保護作用時，可阻止幽門螺桿菌在胃內(nèi)定植[10]；嗜酸乳桿菌NCFM和植物乳桿菌Lp-115可降低幽門螺桿菌的黏附，抑制幽門螺桿菌感染引起的胃炎反應[34]。益生菌DNA已被證明可抑制腸道細胞中細胞因子誘導的促炎反應[35]；還可通過誘導自然殺傷細胞、樹突狀細胞和輔助性T細胞1發(fā)生相應反應來刺激宿主的免疫細胞，從而去除腫瘤細胞和癌前細胞[36]。研究表明乳酸菌對免疫檢查點抑制劑耐藥的GC治療有一定效果，有望成為提高GC免疫治療療效輔助劑的新選擇[37]。然而已有多項研究證實乳酸菌在GC中富集，乳酸菌過多可能對人體產(chǎn)生有害影響。乳酸菌能將硝酸鹽還原為N-亞硝基化合物、刺激并增加活性氧的產(chǎn)生，激活缺氧誘導因子-1誘導上皮間質轉化、調(diào)節(jié)氫羧酸受體1/單羧酸轉運體軸促進腫瘤細胞的DNA修復能力，驅動癌基因的激活、增加血管生成并抑制細胞凋亡，導致腫瘤發(fā)生[38-40]。除乳酸菌本身產(chǎn)生乳酸外，腫瘤細胞可通過瓦爾堡效應增加乳酸濃度作為腫瘤生長和血管生成的能量來源[9]。乳酸菌還能促進免疫耐受，為其他致癌菌的定植提供條件[31]。

4.4""GC中的腸道真菌及致癌機制

與腸道細菌微生物群具有互惠關系的腸道真菌群對人類健康至關重要。真菌種類約占腸道微生物的1%[41]。枝孢菌屬、念珠菌屬和酵母菌屬是在人類腸道中發(fā)現(xiàn)的常見真菌屬[32]。長期從變質食物中攝入外源性霉菌毒素是引起真菌性GC的常見原因。20%"GC患者感染的真菌是念珠菌，高水平念珠菌通過促炎免疫途徑誘導GC的發(fā)生。因此，胃內(nèi)念珠菌水平越高，GC患者的生存率越低[42]；白色念珠菌通過降低胃中微生物的多樣性和豐度促進GC進展[15]。此外，腸道真菌還與腸道細菌種群有廣泛的相互作用，如幽門螺桿菌可存在于白色念珠菌的空泡中，使其有可能在胃的低pH環(huán)境下存活[43]。雖然GC背景下的真菌微生物感染相對罕見，但當其發(fā)生時，可產(chǎn)生嚴重的后果[29]。

5""腸道菌群在GC預防和治療中的應用

腸道細菌通過多種機制發(fā)揮抗癌作用：①促進腫瘤細胞定植；②釋放抗腫瘤活性物質；③抑制腫瘤細胞代謝和細胞增殖所需營養(yǎng)物質；④作為抗腫瘤藥物遞送的載體；⑤形成生物膜，增強宿主免疫力[44]。腸道細菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物丁酸鹽和丙酸鹽通過抑制腫瘤細胞中的組蛋白脫乙酰酶表達發(fā)揮抗腫瘤作用[36]。腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸可促進輔助性T細胞1產(chǎn)生白細胞介素-10維持腸道穩(wěn)態(tài)，在腸道中發(fā)揮抗腫瘤和抗氧化作用，并抑制病原體誘導的炎癥[23，40]。研究表明雙歧桿菌、乳酸菌、鼠傷寒沙門菌可作為腫瘤治療藥物的靶向遞送載體[36]。幽門螺桿菌感染可誘導GC的發(fā)生，而幽門螺桿菌核糖體蛋白-A1及其對應異構體幽門螺桿菌RP-A2具有很強的抗菌和抗腫瘤活性[44]。此外，腸道菌群可通過同種異體造血干細胞移植、過繼細胞療法、免疫檢查點阻斷療法誘導抗腫瘤免疫應答的強化[23]。

臨床試驗已證實，適當補充腸道益生菌可增強GC患者的免疫反應，胃菌群移植及糞便菌群移植因此成為一種新型治療方式[15]。益生菌對宿主的有益作用主要包括抑制胃腸道中的潛在病原體、調(diào)節(jié)免疫力和增強黏膜屏障。如益生菌通過與幽門螺桿菌競爭胃上皮細胞的結合位點、增強黏膜屏障、分泌殺菌有機酸對抗幽門螺桿菌感染[45]。中藥也可發(fā)揮改善腸道菌群結構、抑制腸道炎癥反應的作用[46]。丹參提取物丹參酮ⅡA可通過調(diào)節(jié)核因子κB信號通路影響腸道微生物群，進而抑制GC細胞生長[47]。此外，靶向腸道菌群治療已成為GC的新治療策略，特定的腸道細菌及其代謝產(chǎn)物可影響宿主免疫相關基因的表達，達到抗腫瘤作用[48]。綜上，穩(wěn)定的腸道菌群可促進腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育，而腸道菌群失調(diào)誘發(fā)的直接效應是破壞腸道免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，從而導致各種胃腸道疾病[41]。因此，維持腸道菌群穩(wěn)定對預防和治療胃腸道疾病至關重要。

6""小結與展望

GC作為全球性健康問題之一，患病人數(shù)日益增多。根除幽門螺桿菌可有效降低GC的發(fā)病率，使用益生菌有助于幽門螺桿菌根除治療后胃微生物群的恢復。早期GC可行內(nèi)鏡黏膜下剝離術，不符合內(nèi)鏡黏膜下剝離術適應證的中晚期GC患者需行胃切除術；還可通過圍手術期化療和輔助放化療降低GC復發(fā)風險，提高長期生存率。

腸道菌群有望成為基于微生物的靶向治療及免疫調(diào)控治療手段之一，為臨床GC患者提供新的治療選擇。但腸道微生物、宿主免疫系統(tǒng)和疾病之間的相互作用是復雜且動態(tài)變化的，目前對腸道菌群治療的研究僅局限于動物實驗，在安全性的基礎上實施靶向腸道菌群治療仍具有挑戰(zhàn)性。此外，盡管胃微生物可用作GC的潛在診斷標志物，但使用胃微生物預測作為傳統(tǒng)GC篩查或診斷方法的替代方案似乎難以在臨床中實施。部分微生物對GC發(fā)展既有正向作用也有負面影響，因此，如何避免腸道菌群對GC的負面影響也是需要繼續(xù)探索的問題。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–12）

（修回日期：2024–10–31）