摘要：芳香烴受體（AhR）又名二噁英受體，是一種配體依賴型轉(zhuǎn)錄因子。因其在癌癥的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用而一直受到廣泛關(guān)注。AhR已被認(rèn)為是免疫和炎癥反應(yīng)中宿主-環(huán)境相互作用的重要調(diào)節(jié)劑，參與多種皮膚病的發(fā)病機(jī)制。由于AhR在所有皮膚細(xì)胞類型中高度表達(dá)，并調(diào)節(jié)許多對皮膚基本功能至關(guān)重要的基因，其有望成為炎癥性皮膚病治療的新靶向。就AhR與炎癥性皮膚疾病相關(guān)的研究成果進(jìn)行闡述和分析，以助力加快新藥物的研發(fā)。

關(guān)鍵詞：受體，芳香烴；炎癥；皮膚疾病

中圖分類號：R751 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20240117

Progress of the aryl hydrocarbon receptor in inflammatory skin diseases

LIU Haoying1， SHI Tianwei1， 2△

1 The Fifth Clinical Medical College of Henan University of Traditional Chinese Medicine （Zhengzhou People's Hospital）， Zhengzhou 450000， China; 2 Department of Dermatology， Henan Provincial People's Hospital （Zhengzhou University People's Hospital）

△Corresponding Author E-mail： stw6666@163.com

Abstract： The aryl hydrocarbon receptor （AhR）， also known as dioxin receptor， is a ligand-dependent transcription factor. Because of its important role in occurrence and development of cancer， it has been widely studied. AhR is now considered to be an important regulator of host-environment interactions in immune and inflammatory responses and is involved in pathogenesis of many skin diseases. Because AhR is highly expressed in all types of skin cells and regulates many genes that are critical to skin function， it has the potential to be a new target for the treatment of inflammatory skin diseases. This paper presents and analyzes research findings on the relationship between AhR and inflammatory skin diseases to help accelerate the development of new drugs.

Key words： receptors， aryl hydrocarbon; inflammation; skin diseases

芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是維持皮膚屏障功能的重要調(diào)節(jié)因子，在皮膚的所有細(xì)胞中均有表達(dá)。AhR可介導(dǎo)環(huán)境污染物的毒性作用，即使沒有環(huán)境等外源因素的影響，AhR在皮膚中亦發(fā)揮重要作用。AhR信號通路是一個復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，受激活受體的配體種類、AhR表達(dá)及其與AhR核轉(zhuǎn)運(yùn)子（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator，ARNT）的相互作用等不同因素的影響，可表現(xiàn)出不同的生物學(xué)結(jié)果［1］。一方面，AhR介導(dǎo)的皮膚疾病與空氣污染物、皮膚微生物和太陽輻射等環(huán)境因素的暴露密切相關(guān)［2］；另一方面，有些天然化合物和合成化合物能夠調(diào)節(jié)AhR信號通路，減少皮膚中環(huán)境應(yīng)激源誘導(dǎo)的有害反應(yīng)［3］。目前已證明，一些具有AhR配體性質(zhì)的植物和藥物對炎癥性皮膚病具有治療潛力［4-5］。因此，AhR有望作為炎癥性皮膚疾病治療的新靶點(diǎn)。本文介紹了AhR在皮膚中的作用，就AhR與炎癥性皮膚疾病相關(guān)的研究成果進(jìn)行總結(jié)、歸納和分析，以期為新藥物的研發(fā)提供思路。

1 AhR與AhR信號通路

AhR是一種配體依賴型轉(zhuǎn)錄因子，最早于20世紀(jì)70年代研究環(huán)境中的芳香烴污染物毒性時被發(fā)現(xiàn)，可介導(dǎo)工業(yè)污染物（如多環(huán)芳烴、二噁英和多氯聯(lián)苯等）誘導(dǎo)的毒性反應(yīng)。AhR通常在與配體結(jié)合后發(fā)揮作用，它具有一個復(fù)雜的配體結(jié)合位點(diǎn)，能夠與各種物理和化學(xué)異質(zhì)性的配體相互結(jié)合［6］。環(huán)境污染物（如鹵代芳烴和多環(huán)芳烴）是AhR的經(jīng)典配體；2，3，7，8-四氯二苯并-對二噁英（2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD）在自然環(huán)境中普遍存在，是AhR的高親和力配體之一，可持續(xù)激活A(yù)hR，因此AhR也被稱為二噁英受體［7］。目前已發(fā)現(xiàn)多種類型的AhR配體，其中內(nèi)源性配體包括色氨酸代謝物和吲哚衍生物，外源性配體包括植物、共生細(xì)菌和真菌衍生的代謝物以及一些食品成分和藥物［8］。

正常情況下，AhR存在于細(xì)胞質(zhì)中，與多種伴侶蛋白形成復(fù)合物，見圖1。AhR與配體結(jié)合后，與伴侶蛋白分離，配體-AhR復(fù)合物遷移至細(xì)胞核，并與結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白ARNT結(jié)合形成二聚體，隨后與靶基因增強(qiáng)子區(qū)域的異種生物響應(yīng)元件結(jié)合，在細(xì)胞核內(nèi)募集轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而調(diào)控靶基因，如細(xì)胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP）家族成員CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1等的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)；AhR的激活還可促進(jìn)AhR抑制因子（ahR repressor，AhRR）的轉(zhuǎn)錄，形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)［9］。另外，AhR與激素受體、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白介導(dǎo)的信號通路之間存在相互作用［10］。

2 AhR在皮膚中的作用

皮膚是人體最大的器官，是抵御有害環(huán)境因素的保護(hù)屏障。AhR存在于所有皮膚細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，可調(diào)節(jié)皮膚屏障功能、皮膚免疫網(wǎng)絡(luò)和微生物穩(wěn)態(tài)等，在維持皮膚穩(wěn)態(tài)的過程中起著不可或缺的作用［11］。AhR具有雙重調(diào)節(jié)作用，并可根據(jù)配體和環(huán)境的特異性而表現(xiàn)不同的基因轉(zhuǎn)錄譜，甚至相反的表型反應(yīng)。

2.1 參與皮膚毒性反應(yīng) 炎癥是免疫系統(tǒng)的主要防御機(jī)制，大多數(shù)炎癥性皮膚病會發(fā)生表皮屏障的破壞，如銀屑病、特應(yīng)性皮炎和接觸性皮炎等。皮膚作為屏障器官暴露于空氣污染物（如多環(huán)芳烴）中，會導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species，ROS）的形成，引起皮膚的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥性皮膚病的發(fā)生，而AhR就是這些空氣污染物的傳感器［12］。

多環(huán)芳烴存在于香煙煙霧、燃燒和交通產(chǎn)生的顆粒物以及煤焦油中，其可誘導(dǎo)AhR活化，導(dǎo)致皮膚細(xì)胞增殖減少，角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞凋亡增多［13］。長期暴露于多環(huán)芳烴或紫外線中可激活表皮細(xì)胞的AhR及下游靶點(diǎn)，導(dǎo)致皮膚癌的發(fā)生［14］。香煙煙霧中的苯并芘可以通過AhR信號通路誘導(dǎo)人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-8的產(chǎn)生［15］。此外，空氣顆粒物通過AhR可以刺激樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）的激活，促進(jìn)初始T細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）分化［16］。Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cells，Tregs）是CD4+ T淋巴細(xì)胞亞群，Th17分泌促炎細(xì)胞因子（如IL-17和IL-22），引起自身免疫和炎癥，而Treg可抑制這些現(xiàn)象，維持免疫穩(wěn)態(tài)。AhR是T細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可調(diào)節(jié)Th17與Treg細(xì)胞之間的平衡；AhR在Th17中高表達(dá)，在Th17的發(fā)育過程中，高親和力配體激活A(yù)hR可顯著增加Th17的比例及其細(xì)胞因子的產(chǎn)生［17］。而Th17所產(chǎn)生的IL-17和IL-22又與多種炎癥性皮膚病的發(fā)病密切相關(guān)［18-19］。

2.2 維持皮膚的穩(wěn)態(tài) 與其他器官相比，皮膚承受著更高的ROS負(fù)荷。為了維持皮膚屏障的完整性，AhR的激活會誘導(dǎo)多種表皮細(xì)胞分化，增加角質(zhì)層厚度，還會上調(diào)屏障蛋白（如絲聚蛋白、天青蛋白和兜甲蛋白等）的表達(dá)，這些蛋白是皮膚物理屏障的物質(zhì)基礎(chǔ)，而角質(zhì)形成細(xì)胞中缺乏AhR的小鼠更易發(fā)生屏障損傷和感染［20-21］。AhR還可介導(dǎo)核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的激活并引發(fā)細(xì)胞保護(hù)性抗氧化反應(yīng)，從而抑制氧化應(yīng)激并恢復(fù)皮膚穩(wěn)態(tài)［3］。Nrf2和AhR均是細(xì)胞保護(hù)反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，Nrf2可誘導(dǎo)抗氧化酶血紅素加氧酶1（hemeoxygenase 1，HO-1）和磷酸酰胺腺嘌呤二核苷酸醌氧化還原酶-1（NADPH quinone oxidoreductase 1，NQO1）的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞對氧化應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)［22］。

多種抗氧化物通過AhR-Nrf2途徑發(fā)揮作用，如大麻二酚通過誘導(dǎo)AhR的激活，上調(diào)Nrf2和NQO1的表達(dá)來抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的氧化應(yīng)激［23］；肉桂提取物肉桂醛可抑制苯并芘誘導(dǎo)的AhR核易位過程，并激活Nrf2/HO-1通路，從而減少角質(zhì)形成細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生［24］。另有一些抗氧化物，如黃酮類化合物亦與AhR通路有關(guān)，如芹菜素、槲皮素、兒茶素、白藜蘆醇、洋薊和木犀草素等［4］。其中，槲皮素和白藜蘆醇可通過抑制CYP1A1介導(dǎo)的AhR配體降解過程來維持和增強(qiáng)內(nèi)源性AhR配體的活性，洋薊通過上調(diào)Nrf2/NQO1通路來抑制細(xì)胞內(nèi)ROS的生成［4］。

總之，AhR可調(diào)節(jié)多種直接和間接靶基因的表達(dá)，且根據(jù)配體性質(zhì)的不同，產(chǎn)生不同的免疫結(jié)果。研發(fā)具有減弱環(huán)境污染物激活的AhR信號通路、刺激AhR下游抗炎抗氧化途徑作用的化合物，有望成為治療外界應(yīng)激源引起的皮膚炎癥的有效藥物。

3 AhR與皮膚疾病

3.1 氯痤瘡 空氣污染物包括直徑達(dá)2.5 μm的環(huán)境顆粒物、高濃度的多環(huán)芳烴、苯并芘及TCDD。人體皮膚暴露于空氣污染物最顯著的疾病之一就是氯痤瘡。TCDD及類TCDD化合物通過激活A(yù)hR來發(fā)揮毒性作用。TCDD-AhR信號誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化，使得角質(zhì)形成細(xì)胞角化過度，皮脂腺細(xì)胞向角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致氯痤瘡的形成［6］。TCDD還可通過激活A(yù)hR上調(diào)CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1的表達(dá)，CYP1A1的代謝過程產(chǎn)生過多的ROS，ROS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)DNA損傷并促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，如IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-8，其可導(dǎo)致氯痤瘡進(jìn)展［25］。氧化應(yīng)激可激活Nrf2抗氧化途徑，中和過量的ROS。然而，TCDD結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，很難降解，因此能夠長期激活A(yù)hR。有研究報道，含肉桂醛的中草藥可改善TCDD中毒患者的臨床癥狀［26］，提示具有抑制TCDD激活A(yù)hR-CYP1A信號通路和促進(jìn)Nrf2激活雙重功能的物質(zhì)是治療氯痤瘡的潛在候選藥物。

3.2 銀屑病 銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，尤以尋常型銀屑病最常見［27］。銀屑病的特點(diǎn)是持續(xù)的炎癥導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖和分化，致使患者皮膚出現(xiàn)大小不一、界限清楚的丘疹斑塊，表面覆蓋著銀白色鱗屑［28］。在藥物誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型中，AhR缺陷小鼠的IL-17和IL-22表達(dá)上調(diào)，銀屑病樣皮膚炎癥加?。?9］。

6-甲?；胚幔?，2-b］咔唑（6-Formylindolo［3，2-b］carbazole，F(xiàn)ICZ）是一種色氨酸衍生物，是存在于皮膚中的內(nèi)源性AhR配體，對AhR具有高親和力［11］。在藥物誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型中，F(xiàn)ICZ通過激活A(yù)hR信號通路可顯著減少模型小鼠表皮和鱗屑厚度，降低促炎介質(zhì)表達(dá)水平，明顯改善銀屑病樣皮膚癥狀［29］。Tapinarof是一種從細(xì)菌代謝產(chǎn)物中分離出的天然化合物，是天然衍生的小分子AhR調(diào)節(jié)劑［5］，其與AhR特異性結(jié)合后可抑制IL-17和IL-22介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并通過Nrf2途徑增加抗氧化反應(yīng)，促進(jìn)皮膚屏障正?；?0-31］。2022年5月，含有1%AhR激動劑的tapinarof乳膏首次獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療成人斑塊性銀屑病［5］。近年來針對AhR的靶向性研究除尋找天然的AhR激動劑外，研究人員已開始人工合成AhR配體。有研究將發(fā)現(xiàn)的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到一種合成化合物12a［32］。12a處理可升高表皮終末分化和角化成熟的關(guān)鍵成分絲聚蛋白、天青蛋白和角朊蛋白的表達(dá)水平，還可上調(diào)Nrf2和NQO1基因的表達(dá)，加速表皮終末分化，增強(qiáng)屏障的修復(fù)功能。另有研究報道了一種新的AhR小分子激動劑5-［（1H-indazol-3-yl） methylene］-2-thioxoimidazolidin-4-one（24e），24e可誘導(dǎo)AhR的快速核富集，通過調(diào)節(jié)下游靶基因CYP1A1的表達(dá)來發(fā)揮作用［33］。在銀屑病小鼠模型中，化合物24e以1%的劑量外用，顯示出良好的抗銀屑病作用。

3.3 特應(yīng)性皮炎 特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種以表皮屏障功能受損和免疫失調(diào)為特征的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚?。?4］。AD的免疫失調(diào)以2型輔助性T細(xì)胞（Th2）的炎癥特征為主，細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13水平升高，IgE的自身反應(yīng)性和Th17/Th22炎癥軸亦參與其中。AD的臨床和組織病理學(xué)特征包括紅斑、瘙癢、皮膚屏障功能喪失和細(xì)胞間表皮水腫。體內(nèi)和體外研究表明，空氣污染物通過激活A(yù)hR信號通路促進(jìn)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過直接破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生損害皮膚屏障功能，促進(jìn)AD的發(fā)生、發(fā)展及惡化［35］。

煤焦油長期以來一直被用作炎癥性皮膚病的治療劑，這是一種含有超過10 000種化學(xué)物質(zhì)的復(fù)雜混合物，其具體作用機(jī)制尚未明確。煤焦油通過激活A(yù)hR恢復(fù)皮膚屏障蛋白（如絲聚蛋白）的表達(dá)，誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞衍生抗菌肽，依賴AhR的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)來恢復(fù)AD患者皮膚中的抗菌肽水平，從而提供一個不容易感染和產(chǎn)生炎癥的微生物環(huán)境［36］。此外，臨床研究已證實(shí)AhR激動劑tapinarof治療AD的療效，其通過激活A(yù)hR/Nrf2-抗氧化途徑上調(diào)AD患者角質(zhì)形成細(xì)胞中絲聚蛋白和天青蛋白mRNA的表達(dá)，減少氧化應(yīng)激并促進(jìn)皮膚屏障正?；?7］。

補(bǔ)中益氣湯可通過激活A(yù)hR調(diào)節(jié)皮膚屏障功能相關(guān)基因的表達(dá)，增強(qiáng)皮膚的屏障功能。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中益氣湯中含有一種名為吲哚-3-甲醛的AhR配體，在AD模型小鼠中，該配體通過調(diào)節(jié)AhR-CYP1A1信號傳導(dǎo)通路發(fā)揮抗炎作用［38］。紫檀芪是一種天然多酚類化合物，具有類似于白藜蘆醇的抗炎和抗氧化特性，其可通過激活Nrf2信號通路清除紫外線誘導(dǎo)的ROS，保護(hù)皮膚免受光損傷；紫檀芪還可通過降低皮膚中氧化損傷和炎性細(xì)胞因子水平改善AD的癥狀［39］。另有研究發(fā)現(xiàn)，人β-防御素3可通過調(diào)節(jié)AhR信號通路傳導(dǎo)減輕AD模型小鼠的皮膚炎癥，增強(qiáng)小鼠表皮的屏障功能［40］。

3.4 化膿性汗腺炎 化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS）是一種由多因素造成的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為頑固性膿腫和瘢痕形成，疼痛明顯，多累及腹股溝、腋下、乳房下、外陰、臀部等汗腺豐富的地方［41］。雖然在一小部分HS患者中檢測到γ-分泌酶基因突變，但其與HS病理生理機(jī)制的關(guān)系仍不明確。研究發(fā)現(xiàn)，在HS病變皮膚中Treg和Th17細(xì)胞之間存在平衡失調(diào)，病變的CD4+ T細(xì)胞的細(xì)胞因子譜高度偏向IL-17，支持免疫失調(diào)參與HS發(fā)病機(jī)制的觀點(diǎn)［42］。HS病變皮膚中Th17相關(guān)細(xì)胞因子IL-1、IL-17和IL-23水平升高，其中IL-17甚至增高了數(shù)十倍，提示Th17細(xì)胞在HS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［43］。此外，尼古丁、煙草煙霧及許多化學(xué)物質(zhì)可通過激活A(yù)hR促進(jìn)HS病變中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)［44］。

除免疫反應(yīng)失調(diào)外，HS皮膚中存在獨(dú)特的厭氧微生物群并與病變嚴(yán)重程度相關(guān)。皮膚微生物群通常會將色氨酸降解為吲哚，通過AhR調(diào)節(jié)組織炎癥，源于細(xì)菌降解色氨酸產(chǎn)生的吲哚-3-乙酸就是AhR的配體之一。與健康皮膚相比，HS患者病變皮膚中的吲哚-3-乙酸水平明顯降低［45］。這種AhR激動劑的產(chǎn)生受損可能導(dǎo)致HS病變皮膚中AhR活性降低，增強(qiáng)AhR通路的活性可能減輕炎癥反應(yīng)。AT193作為AhR的激動劑之一，目前正用于一項雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的1期臨床試驗(yàn)（NCT04989517）來治療HS，已納入44例患者參與該研究［46］。雖然AhR在HS中的具體作用機(jī)制尚不明確，鑒于AhR在皮膚中的作用以及環(huán)境因素通過激活A(yù)hR對HS發(fā)病的顯著影響，在探索HS治療方法的過程中應(yīng)關(guān)注AhR信號通路的作用。

4 小結(jié)

AhR是一個重要的環(huán)境傳感器和皮膚屏障系統(tǒng)的免疫機(jī)制調(diào)節(jié)器。AhR活性的改變是許多炎癥性皮膚病的共同特征，多種AhR激動劑或抑制劑顯現(xiàn)出對皮膚相關(guān)疾病治療的有效性，提示AhR有望成為炎癥性皮膚疾病廣泛適用的靶點(diǎn)。然而，由于AhR配體中存在有毒性、致癌性的物質(zhì)，AhR相關(guān)試劑應(yīng)用于炎癥性皮膚病的治療仍然面臨著許多待解決的問題。了解AhR每個配體在不同組織中影響的確切分子機(jī)制十分重要。繼續(xù)深入探索AhR配體-受體相互作用的范圍、機(jī)制有助于揭示炎癥性皮膚疾病的發(fā)病機(jī)制，對今后研發(fā)更加有效的AhR治療方法同樣關(guān)鍵。

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（2024-01-24收稿 2024-05-23修回）

（本文編輯 陳麗潔）