【摘要】 目的：探究不同劑量丙硫氧嘧啶治療妊娠合并甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢）的效果。方法：選取2021年9月—2023年3月瑞金市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的妊娠合并甲亢患者70例，隨機分為低劑量組（起始予以丙硫氧嘧啶50 mg/次，3次/d）和高劑量組（起始予以丙硫氧嘧啶100 mg/次，3次/d），兩組均治療2個月。評價兩組治療效果及用藥安全性，對比兩組治療前后凝血功能、肝功能及甲狀腺功能，并統(tǒng)計妊娠不良結(jié)局情況。結(jié)果：治療后，高劑量組凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）均較低劑量組長，纖維蛋白原（FIB）及D-二聚體（D-D）均較低劑量組低（Plt;0.05）。治療后，兩組γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及堿性磷酸酶（ALP）均較治療前升高，但低劑量組上述指標水平均低于高劑量組（Plt;0.05）。與治療前相比，兩組治療后的游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）及總甲狀腺激素（TT4）均降低，高劑量組均低于低劑量組，促甲狀腺激素（TSH）均升高，高劑量組高于低劑量組（Plt;0.05）。兩組總有效率、妊娠結(jié)局、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：不同劑量丙硫氧嘧啶治療妊娠合并甲亢的臨床效果相當，高劑量丙硫氧嘧啶可改善患者高凝狀態(tài)，低劑量丙硫氧嘧啶則能有效減少藥物對患者肝功能造成的損害。

【關(guān)鍵詞】 妊娠 甲狀腺功能亢進癥 丙硫氧嘧啶 凝血系統(tǒng) 肝功能

Effect Analysis of Different Doses of Propylthiouracil in the Treatment of Pregnancy Complicated with Hyperthyroidism/XIONG Ye， ZOU Ying， HU Lijuan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（16）： -140

[Abstract] Objective： To investigate the effect of different doses of Propylthiouracil in the treatment of pregnancy complicated with hyperthyroidism. Method： A total of 70 pregnant patients with hyperthyroidism admitted to Department of Obstetrics and Gynecology， People's Hospital of Ruijin City from September 2021 to March 2023 were randomly divided into low-dose group （was initially given Propylthiouracil 50 mg/time， 3 times/day） and high-dose group （was initially given Propylthiouracil 100 mg/time， 3 times/day）， both groups were treated for 2 months. The therapeutic effect and drug safety of the two groups were evaluated， the coagulation function， liver function and thyroid function of the two groups before and after treatment were compared， and adverse pregnancy outcomes were counted. Result： After treatment， the prohemase time （PT） and thrombin time （TT） in the high-dose group were longer than those in the low-dose group， and the fibrinogen （FIB） and D-dimer （D-D） in the high-dose group were lower than those in the low-dose group （Plt;0.05）. After treatment， the levels of γ-glutamyltransferase （GGT）， total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST） and alkaline phosphatase （ALP） in the two groups were higher than those before treatment， and the levels of the above indexes in low-dose group were lower than those in high-dose group （Plt;0.05）. Compared with before treatment， the levels of free thyroxine （FT4）， free triiodothyronine （FT3） and total thyroid hormone （TT4） in both groups after treatment were decreased， those in the high-dose group were lower than those in the low-dose group， the thyroid stimulating hormone （TSH） in both groups were increased， and that in the high-dose group were higher that in the low-dose group （Plt;0.05）. There were no significant difference in the total effective rate， pregnancy outcome and incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： The clinical effect of different doses of Propylthiouracil in the treatment of pregnancy complicated with hyperthyroidism is similar. High-dose Propylthiouracil can improve the hypercoagulability of patients， while low-doses Propylthiouracil can effectively reduce the damage of liver function.

[Key words] Pregnancy Hyperthyroidism Propylthiouracil Coagulation system Liver function

First-author's address： Department of Obstetrics and Gynecology， People's Hospital of Ruijin City， Ruijin 342500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.16.030

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見疾病，是由于各種原因?qū)е录谞钕俟δ芑钴S，體內(nèi)甲狀腺激素合成或分泌增多導(dǎo)致的高代謝疾病[1]。隨著臨床對甲亢研究的不斷深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，妊娠女性人絨毛膜促性腺激素（hCG）升高，會促進甲狀腺的增生進而誘發(fā)甲亢，尤其在妊娠的后期，該階段妊娠女性的基礎(chǔ)代謝較高，加之孕期反應(yīng)的刺激引發(fā)機體的應(yīng)激，會加重甲亢的癥狀。據(jù)統(tǒng)計，甲亢在妊娠期發(fā)病率為0.1%～0.4%[2]，妊娠合并甲亢會造成子代發(fā)育異常[3]，嚴重者可造成胎兒死亡[4]?，F(xiàn)階段，控制癥狀，使甲狀腺功能恢復(fù)正?；蜉p微甲亢狀態(tài)，降低并發(fā)癥發(fā)生率、預(yù)防胎兒甲亢或甲減是臨床妊娠合并甲亢的治療宗旨[5]。丙硫氧嘧啶是臨床治療妊娠合并甲亢的首選藥物，其能夠有效抑制甲狀腺激素（TH）的合成[6]，但臨床現(xiàn)今對于患者使用的劑量存在爭議。本研究特對妊娠合并甲亢患者行不同劑量丙硫氧嘧啶治療，旨在探討不同劑量藥物的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年9月—2023年3月瑞金市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的妊娠合并甲亢患者70例。（1）納入標準：①B超、hCG檢查示處于妊娠期；②符合甲亢的診斷標準[7]；③于本院進行產(chǎn)檢。（2）排除標準：①存在其他妊娠合并癥及妊娠期并發(fā)癥；②近期行甲亢治療；③精神失常；④存在嚴重感染或慢性炎癥。隨機將患者分為低劑量組和高劑量組，各35例。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批?；颊呒捌浼覍倬橥獗狙芯?。

1.2 方法

兩組患者入組后均常規(guī)予以對癥支持治療，幫助患者補充維生素D、鈣劑等，加強營養(yǎng)支持，同時患者需禁食含碘食物及藥物。低劑量組給予低劑量丙硫氧嘧啶（生產(chǎn)廠家：Lomapharm GmbH，批準文號：國藥準字H20150035，規(guī)格：50 mg）治療，50 mg/次，3次/d，治療1個月后，劑量減至50 mg/次，2次/d，依病情逐漸減量，穩(wěn)定后，25 mg/d，1次/d。若存在低劑量治療無效者，則調(diào)整劑量100 mg/次，3次/d，本研究中無低劑量轉(zhuǎn)高劑量治療病例。

高劑量組予以高劑量丙硫氧嘧啶治療，100 mg/次，3次/d，治療1個月后，劑量減至50 mg/次，2次/d，依病情逐漸減量，穩(wěn)定后，50 mg/d，1次/d。兩組均持續(xù)用藥治療2個月。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）凝血指標：分別于治療前、治療2個月后采集患者空腹靜脈血5 mL，檢測凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）及D-二聚體（D-D）。（2）肝功能：分別于治療前、治療2個月后采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，室溫靜置2 h分離血清，用全自動生化分析儀檢測γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及堿性磷酸酶（ALP）。（3）甲狀腺功能：分別于治療前、治療2個月后采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）及總甲狀腺激素（TT4）。（4）治療效果：于治療2個月后評價，臨床癥狀無緩解甚至加重，TSH、FT4、FT3均未改善為無效；癥狀明顯改善，上述指標趨于正常為有效；癥狀基本消失，檢測指標復(fù)常為顯效?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（5）妊娠結(jié)局，統(tǒng)計兩組胎兒窘迫、新生兒低體重、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生情況。（6）安全性評價：統(tǒng)計用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、皮疹及頭暈等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行字2檢驗。檢驗水準α=0.05，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

低劑量組年齡20～36歲，平均（28.79±4.23）歲；孕周15～30周，平均（26.50±3.16）周；孕次1～3次，平均（1.98±0.55）次。高劑量組年齡20～35歲，平均（28.66±4.41）歲；孕周15～30周，平均（26.69±3.00）周；孕次1～3次，平均（1.80±0.61）次。兩組上述基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 凝血功能

治療前，兩組患者的PT、TT、FIB及D-D比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療2個月后，兩組的PT、TT均較治療前延長，高劑量組長于低劑量組，F(xiàn)IB及D-D均較治療前降低，高劑量組低于低劑量組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表1。

2.3 肝功能

治療前，兩組患者的GGT、TBIL、ALT、AST、ALP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；與治療前相比，兩組治療2個月后的GGT、TBIL、ALT、AST、ALP均較治療前升高，但低劑量組的GGT、TBIL、ALT、AST、ALP水平均低于高劑量組（Plt;0.05）。見表2。

2.4 甲狀腺功能

治療前，兩組患者的FT4、FT3及TT4比較均，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；與治療前相比，兩組治療2個月后的TSH均升高，高劑量組更高，F(xiàn)T4、FT3及TT4均降低，高劑量組均更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 治療效果

兩組總有效率分別為94.29%、88.56%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.182，P=0.673），見表4。

2.6 妊娠結(jié)局

兩組妊娠不良結(jié)局發(fā)生率分別為25.71%、11.43%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=2.362，P=0.124），見表5。

2.7 安全性評價

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為14.29%、8.57%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.141，P=0.707），見表6。

3 討論

妊娠期甲亢為臨床中較為多見的一類妊娠期內(nèi)科合并癥[8-9]，研究指出，妊娠期母親甲亢的控制情況與妊娠結(jié)局直接相關(guān)[10]。妊娠期甲亢控制欠佳會增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫、窒息及宮內(nèi)發(fā)育遲緩的發(fā)生率[11]。因此，及時對妊娠合并甲亢患者予以有效干預(yù)，對改善患者妊娠結(jié)局意義重大。

丙硫氧嘧啶為典型抗甲狀腺藥物，能夠有效降低甲狀腺內(nèi)過氧化酶活性，并以此抑制酪氨酸碘化和偶聯(lián)表現(xiàn)，充分發(fā)揮抗甲狀腺激素分泌作用，不僅可以有效緩解患者甲狀腺功能異常狀態(tài)，同時還能夠減輕甲狀腺激素過度對糖脂代謝平衡的影響，促進代謝平衡和胰島素功能的改善[12]?，F(xiàn)今臨床對于妊娠期丙硫氧嘧啶的用藥劑量尚未統(tǒng)一，動物實驗發(fā)現(xiàn)予以孕期小鼠丙硫氧嘧啶10～100 mg/kg，孕期大鼠50 mg/kg直至分娩，用藥期間均未發(fā)生胎兒異常的情況。臨床實踐證實，抑制甲狀腺激素合成藥不會對新生兒發(fā)育及智力產(chǎn)生明顯的消極影響，因此有學(xué)者提出可以對妊娠合并甲亢患者行高劑量丙硫氧嘧啶治療，以提高療效。研究指出，甲亢患者甲狀腺激素紊亂可影響外周血細胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)與數(shù)量，進而影響凝血功能，增加血栓形成風(fēng)險[13]。同時也有研究指出，凝血指標的變化與甲狀腺功能密切相關(guān)[14]。甲亢影響著患者的凝血系統(tǒng)，使得患者的心血管意外事件發(fā)生風(fēng)險升高[15]。TH水平的升高，增加了FⅧ、FⅨ等凝血因子的生成，增強了機體的凝血功能，既往的研究指出，甲亢患者的高甲狀腺激素水平是其FIB增高的原因[16]，纖維蛋白肽A水平升高，提示患者存在高凝的風(fēng)險[17]。D-D屬于特異性分子標志物，是判斷纖溶酶激活、交聯(lián)蛋白形成的重要指標[18-19]。本研究中，低劑量組給予低劑量丙硫氧嘧啶（150 mg/d）治療，高劑量組予以高劑量丙硫氧嘧啶（300 mg/d）治療，發(fā)現(xiàn)治療后高劑量組PT、TT均較低劑量組長，F(xiàn)IB、D-D、FT4、FT3及TT4均較低劑量組低，TSH較低劑量組高（Plt;0.05），說明高劑量丙硫氧嘧啶在改善妊娠合并甲亢患者凝血及甲狀腺功能方面作用突出，提示妊娠合并甲亢的患者處于高凝狀態(tài)，但其凝血功能會隨著治療后甲狀腺功能的恢復(fù)而發(fā)生改變。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，兩組治療后的GGT、TBIL、ALT、AST、ALP均較治療前升高（Plt;0.05），低劑量組上述指標水平均低于高劑量組（Plt;0.05），說明丙硫氧嘧啶會對患者的肝功能造成不利影響，但相較而言小劑量的肝功能不利影響更小。究其原因，丙硫氧嘧啶僅可抑制TH的合成，而對已合成的TH需要3～4周才能夠發(fā)揮療效，故而使用該藥治療的周期較長，長此以往，會損傷患者的肝功能[20-21]。在本研究中，兩組的治療總有效率、不良結(jié)局及不良反應(yīng)發(fā)生率均未見明顯的差異（Pgt;0.05），說明高劑量丙硫氧嘧啶與低劑量丙硫氧嘧啶治療妊娠合并甲亢的效果相當，不會額外增加副作用，安全系數(shù)較高。

綜上所述，高劑量丙硫氧嘧啶與低劑量丙硫氧嘧啶治療妊娠合并甲亢的效果相當，高劑量丙硫氧嘧啶可減輕患者高凝狀態(tài)，有效控制甲亢，而低劑量丙硫氧嘧啶對患者肝功能的影響較小，提示臨床在獲益相似的情況下，可將低劑量丙硫氧嘧啶作為治療妊娠合并甲亢患者的首選方案。

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（收稿日期：2023-12-20） （本文編輯：陳韻）

①瑞金市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 江西 瑞金 342500

②瑞金市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 江西 瑞金 342500

通信作者：熊燁