【摘要】 目的：探討長效β2受體激動(dòng)藥（LABA）/長效抗膽堿能藥物（LAMA）雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑在治療硅沉著病合并慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者中的臨床效果。方法：選取2019年2月—2020年8月徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的100例硅沉著病合并COPD患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組吸入LABA/LAMA雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑（茚達(dá)特羅格隆溴銨），對照組吸入布地奈德福莫特羅。比較兩組在治療前，以及治療1、3、6、12個(gè)月后的肺功能第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）。比較兩組治療前、治療12個(gè)月后測定的改良呼吸困難指數(shù)（mMRC）、BODE指數(shù)。比較兩組治療12個(gè)月期間急性加重風(fēng)險(xiǎn)和肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果：治療3、6、12個(gè)月后，兩組FEV1、FVC均較治療前明顯升高，且觀察組均高于對照組（Plt;0.05）。治療12個(gè)月后，兩組mMRC評(píng)分和BODE指數(shù)較治療前略降低，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。觀察組急性加重風(fēng)險(xiǎn)和肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：LABA/LAMA雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑在治療硅沉著病合并COPD患者的效果顯著，且安全性更高。

【關(guān)鍵詞】 長效β2受體激動(dòng)藥 長效抗膽堿能藥物 慢性阻塞性肺疾病 硅沉著病

Clinical Efficacy of LABA/LAMA Duplex Bronchodilators in Patients with Silicosis Complicated with COPD/WANG Jing， WANG Lin， ZHU Hui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（16）： 0-099

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy of long-acting β2 agonist （LABA）/long-acting muscarinic antagonists （LAMA） duplex bronchodilators in the treatment of silicosis complicated with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Method： A total of 100 patients with silicosis complicated with COPD admitted to the Second Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from February 2019 to August 2020 were selected， and divided into observation group and control group according to random number table method， with 50 cases in each group. The observation group received LABA/LAMA duplex bronchodilators （Indacaterol Maleate and Glycopyrronium Bromide）， the control group received Budesonide and Formoterol. The pulmonary function forced expiratory volume at the first second （FEV1） and forced vital capacity （FVC） of the two groups were compared before treatment at 1， 3， 6 and 12 months. The modified medical research council （mMRC） and BODE index were compared between the two groups before treatment and 12 months after treatment. The risk of acute exacerbation and pneumonia were compared between the two groups during 12 months of treatment. Result： After treatment for 3， 6 and 12 months， FEV1 and FVC in two groups were significantly higher than those before treatment， and those in the observation group were higher than those in control group （Plt;0.05）. After 12 months of treatment， mMRC score and BODE index in both groups were slightly decreased than those before treatment， the differences were not statistically significant （Pgt;0.05）. The risk of acute exacerbation and pneumonia in observation group were significantly lower than those in control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： LABA/LAMA duplex bronchodilators has a significant effect and higher safety in the treatment of patients with silicosis complicated with COPD.

[Key words] Long-acting β2 agonist Long-acting muscarinic antagonists Chronic obstructive pulmonary disease Silicosis

First-author's address： Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the Second Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Xuzhou 221006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.16.020

硅沉著病是全球最嚴(yán)重的以肺纖維化改變?yōu)橹鞯募膊≈?，它是一種破壞性的間質(zhì)性肺疾病，其特征是硅結(jié)節(jié)和彌漫性肺纖維化。這是由于在工作場所長期吸入大量游離二氧化硅粉塵所引起的世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的職業(yè)危害疾病[1]。肺纖維化可進(jìn)一步加劇肺功能的下降，出現(xiàn)通氣功能障礙并常伴有彌散功能降低，此病程不可逆，且常合并多種并發(fā)癥，包括慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、肺炎、肺結(jié)核、氣胸、呼吸衰竭等。有研究顯示，硅沉著病合并COPD的患病率高達(dá)38.9%，且發(fā)病率呈上升趨勢[2-4]。目前臨床上尚無根治硅沉著病合并COPD的特效手段，治療上多為延緩肺纖維化進(jìn)展，控制機(jī)體癥狀及改善預(yù)后，藥物治療為首要選擇，吸入性支氣管擴(kuò)張劑可作為基礎(chǔ)一線治療藥物。茚達(dá)特羅格隆溴銨是長效β2受體激動(dòng)藥（LABA）和長效抗膽堿能藥物（LAMA）組成的雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑，優(yōu)于單藥治療，能更好地改善肺功能和臨床癥狀，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)等[5]。有研究證實(shí)，茚達(dá)特羅格隆溴銨與沙美特羅氟替卡松相比，可顯著提高肺功能，并且使中度或重度COPD患者的急性加重發(fā)生率明顯減低[6]。目前，臨床上使用LABA/LAMA雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑在治療硅沉著病合并COPD患者中的研究報(bào)道并不多見。本研究旨在探討其在硅沉著病合并COPD患者中的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月—2020年8月徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的100例硅沉著病合并COPD的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：COPD診斷符合文獻(xiàn)[7]《GOLD 2017更新與中國慢阻肺臨床實(shí)踐》規(guī)定；硅沉著病診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[8]GBZ 70-2015《職業(yè)性塵肺病的診斷》規(guī)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肺結(jié)核、支氣管哮喘、肺良惡性腫瘤等呼吸道疾??；合并免疫性系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、多器官功能障礙及嚴(yán)重感染等相關(guān)疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組50例?；颊咧橥獗狙芯坎⒑炇鹣嚓P(guān)知情同意。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患者治療期間均予氧療、祛痰等基礎(chǔ)治療。觀察組：規(guī)律吸入茚達(dá)特羅格隆溴銨吸入粉霧劑（生產(chǎn)廠家：Siegfried Barbera，S.L.，注冊證號(hào)：國藥準(zhǔn)字HJ20170391，規(guī)格：110/50 μg），每次吸入1粒110 μg/50 μg，1次/d，治療12個(gè)月。對照組：規(guī)律吸入布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（Ⅱ）（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB，注冊證號(hào)：國藥準(zhǔn)字HJ20160447，規(guī)格：320 μg/9 μg），每次吸入320 μg/9 μg，2次/d，治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

兩組均在治療前，以及治療1、3、6、12個(gè)月后分別測定肺功能；兩組者均在治療前、治療12個(gè)月后分別測定改良呼吸困難指數(shù)（mMRC）、BODE指數(shù)；并記錄12個(gè)月期間急性加重風(fēng)險(xiǎn)和肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。（1）肺功能：第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）。檢測方法：采用德國耶格肺功能儀連續(xù)檢測3次FEV1、FVC，取最佳值。（2）mMRC評(píng)分：共分為5級(jí)，具體評(píng)分方法為：僅在用力運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)呼吸困難為0分；平地快步走或步行爬小坡時(shí)出現(xiàn)氣短為1分；由于氣短，平地行走時(shí)比同齡人慢或需要停下來休息為2分；在平地行走100 m左右或數(shù)分鐘后需要停下來喘氣為3分；由于呼吸困難以至于不能離開家，或在穿脫衣服時(shí)出現(xiàn)呼吸困難為4分[9-10]。（3）BODE指數(shù)：共分為4級(jí)，具體評(píng)分方法為：FEV1%預(yù)計(jì)值（≥65%為0分；50%～64%為1分；36%～49%為2分；≤35%為3分）、6 min步行距離（≥350 m為0分；250～349 m為1分；150～249 m為2分；≤149 m為3分）、mMRC（0～1級(jí)為0分；2級(jí)為1分；3級(jí)為2分；4級(jí)為3分）、體重指數(shù)（gt;21 kg/m2為0分；≤21 kg/m2為1分）。各分組相加值為BODE指數(shù)評(píng)分[11-13]。（4）急性加重風(fēng)險(xiǎn)和肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：急性加重風(fēng)險(xiǎn)是指患者在隨訪期間發(fā)生2次及以上中/重度急性加重，或者1次及以上因急性加重住院的情況；肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是指患者在隨訪期間有影像學(xué)證據(jù)提示為肺炎的情況。（5）吸煙指數(shù)=每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組性別、年齡、病程、吸煙指數(shù)及硅沉著病分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組肺功能比較

治療前，兩組肺功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療1個(gè)月后，兩組FEV1、FVC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療3、6、12個(gè)月后，兩組FEV1、FVC均較治療前明顯升高，且觀察組均高于對照組（Plt;0.05）。見表2。

2.3 兩組mMRC評(píng)分和BODE指數(shù)比較

治療前，兩組mMRC評(píng)分和BODE指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療12個(gè)月后，兩組mMRC評(píng)分和BODE指數(shù)均略優(yōu)于治療前，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表3。

2.4 兩組急性加重風(fēng)險(xiǎn)和肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較

對兩組患者的急性發(fā)病情況和肺炎發(fā)生情況進(jìn)行隨訪。觀察組急性加重風(fēng)險(xiǎn)和肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（16.0%）顯著低于對照組（34.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.320，P=0.038）。見表4。

3 討論

硅沉著病是職業(yè)性塵肺病中常見的一種類型，已成為我國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。硅沉著病患者長期吸入結(jié)晶型游離二氧化硅粉塵并在體內(nèi)潴留，肺組織對其吞噬作用引起溶酶體損傷，激活NALP3炎性小體并引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，隨后發(fā)生纖維化。肺功能損害隨著疾病進(jìn)展而增加，即使患者不再暴露危險(xiǎn)因素后病情仍會(huì)進(jìn)展和加重。硅沉著病患者一般早期可無癥狀或癥狀不顯著，但隨著病情進(jìn)展，氣促、胸悶、刺激性咳嗽、咳痰等常見呼吸道癥狀呈進(jìn)行性加重出現(xiàn)，且易合并COPD，導(dǎo)致住院率和死亡率均有所升高，給家庭和社會(huì)造成一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[14-17]。目前硅沉著病合并COPD臨床治療原則主要以提高肺功能、改善呼吸困難癥狀為主，吸入性支氣管擴(kuò)張劑可改善肺功能，減輕癥狀和惡化，因此是該類患者藥物管理的主要手段。茚達(dá)特羅格隆溴銨作為LABA/LAMA雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑，被報(bào)道在治療COPD的臨床效果方面優(yōu)于沙美特羅氟替卡松，且肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低[18]。但茚達(dá)特羅格隆溴銨在治療硅沉著病合并COPD患者中的效果如何并不明確。

LABA/LAMA雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑治療已證明可改善COPD肺功能和健康相關(guān)生活質(zhì)量，并減少了既往使用單一支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行維持治療的患者的搶救藥物的使用[19]。茚達(dá)特羅主要通過激活支氣管平滑肌細(xì)胞膜表面的特異性β2腎上腺素受體，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，并能減輕氣道水腫，抑制肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞的功能，減少炎性介質(zhì)的釋放，從而緩解氣道痙攣，舒張支氣管平滑肌[20]。格隆溴銨通過高選擇性阻斷支氣管平滑肌上的M3受體，從而抑制膽堿遞質(zhì)所介導(dǎo)的支氣管痙攣，其還能降低迷走神經(jīng)的興奮性，并進(jìn)而使支氣管舒張[21]。肺功能檢查是判斷氣流受限的敏感指標(biāo)，對COPD患者的診斷、預(yù)后及治療反應(yīng)、評(píng)價(jià)嚴(yán)重程度有重要意義，F(xiàn)EV1、FVC是判斷COPD患者肺功能變化的常用指標(biāo)[22]。本研究結(jié)果顯示觀察組在改善肺功能方面明顯優(yōu)于對照組，其對FEV1和FVC的改善在3個(gè)月時(shí)達(dá)到最大效應(yīng)，且觀察組一年急性加重率和肺炎發(fā)生率均低于對照組，表明茚達(dá)特羅格隆溴銨可明顯改善硅沉著病合并COPD患者的肺功能，并具有較高的安全性，不良事件發(fā)生率可能與吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）成分有關(guān)，與Rodrigo等[23]研究結(jié)果一致。分析原因在于茚達(dá)特羅格隆溴銨在阻斷支氣管平滑肌M3受體的同時(shí)可激動(dòng)β2腎上腺素受體，二者在擴(kuò)張支氣管方面具有強(qiáng)大的協(xié)同作用，且茚達(dá)特羅對受體的減敏作用低于福莫特羅。mMRC是臨床上常用于評(píng)估COPD患者呼吸困難程度的評(píng)分系統(tǒng)，BODE指數(shù)可綜合評(píng)估COPD患者的健康狀況，預(yù)測病情進(jìn)展及預(yù)后，并與COPD患者的呼吸癥狀相關(guān)性較強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示觀察組mMRC評(píng)分和BODE指數(shù)均略優(yōu)于對照組，雖然差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），但有改善趨勢，表明茚達(dá)特羅格隆溴銨能有效改善硅沉著病合并COPD患者肺功能和呼吸困難癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量，可能需要更大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。

茚達(dá)特羅格隆溴銨雙支擴(kuò)劑治療硅沉著病合并COPD患者的效果顯著，且安全性更高，但該研究樣本量較少，未來可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，為臨床提供可靠的科學(xué)數(shù)據(jù)。

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（收稿日期：2023-12-11） （本文編輯：白雅茹）

*基金項(xiàng)目：潤物有聲-白求恩·中青年醫(yī)生慢阻肺科研發(fā)展基金之支擴(kuò)劑合理應(yīng)用科研項(xiàng)目（BJ-RW2020021J）

①徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸重癥醫(yī)學(xué)科 江蘇 徐州 221006

通信作者：朱輝