摘要 目的：探討海參皂苷（SSC）對糖尿病大鼠血管炎癥的影響及潛在機制。方法：SD大鼠采用高糖高脂飲食和鏈脲佐菌素（STZ）腹腔注射構(gòu)建糖尿病模型。實驗分為對照（Control）組、模型（model）組、二甲雙胍組（600 mg/kg）、SSC組（30 mg/kg）和SSC＋沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）抑制劑EX-527組（SSC 30 mg/kg＋EX-527 5 mg/kg）。給予相應(yīng)的藥物干預(yù)4周后，檢測各組大鼠空腹血糖（FBG）和空腹胰島素（FINS）水平，計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）；酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）、單核細胞趨化因子-1（MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-1β（IL-1β）水平；蘇木精-伊紅（HE）染色觀察主動脈病理學(xué)變化；蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測主動脈SIRT1/核因子-κB（NF-κB）通路相關(guān)蛋白的表達。結(jié)果：與Control組比較，model組大鼠FBG、FINS、HOMA-IR、血清VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-1β水平、胞核NF-κB p65蛋白水平升高（P＜0.05），體質(zhì)量、主動脈SIRT1、核因子κB抑制蛋白α（IκBα）蛋白水平降低（P＜0.05）；與model組比較，SSC組和二甲雙胍組大鼠FBG、FINS、HOMA-IR、血清VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-1β水平、胞核NF-κB p65的蛋白水平降低（P＜0.05），體質(zhì)量、主動脈SIRT1、IκBα蛋白水平升高（P＜0.05）；與SSC組比較，SSC＋EX-527組大鼠FBG、FINS、HOMA-IR、血清VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-1β水平、胞核NF-κB p65蛋白水平升高（P＜0.05），體質(zhì)量、主動脈SIRT1、IκBα蛋白水平降低（P＜0.05）。結(jié)論：SSC可減輕糖尿病大鼠血管炎癥，其作用機制可能與上調(diào)SIRT1表達，抑制NF-κB的活化有關(guān)。

關(guān)鍵詞 糖尿?。谎苎装Y；海參皂苷；沉默信息調(diào)節(jié)因子1；核因子-κB；實驗研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.010

Effect of Sea Cucumber Saponin on Vascular Inflammation in Diabetic Rats by Regulation of SIRT1/NF-κB Signaling Pathway

YANG Zheng¹， ZHANG Liang¹， NIU Haiguang¹， ZHANG Hongguang¹， SUO Qingxia²

1. Baoding Second Hospital， Baoding 071000， Hebei， China; 2. Baoding Maternal and Child Health Hospital， Baoding 071000， Hebei， China

Corresponding Author SUO Qingxia， E-mail： baodingfuyousuo@163.com

Abstract Objective：To investigate the effect of sea cucumber saponin（SSC） on vascular inflammation in diabetic rats and its potential mechanism.Methods：SD rats were treated with high-sugar and high-fat diet，and streptozotocin（STZ） intraperitoneal injection to construct diabetes model.The rats were divided into Control group，model group，metformin group（600 mg/kg），SSC group（30 mg/kg），and SSC＋silencing information regulatory factor 1（SIRT1） inhibitor EX-527 group（SSC 30 mg/kg＋EX-527 5 mg/kg）.After 4 weeks of drug intervention，fasting blood glucose（FBG） and fasting insulin（FINS） levels were detected，and insulin resistance index（HOMA-IR） was calculated.Serum vascular cell adhesion molecule-1（VCAM-1），monocyte chemokine-1（MCP-1），tumor necrosis factor α（TNF-α），and interleukin-1β（IL-1β） levels were detected by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.Hematoxylin-eosin（HE） staining was used to observe the pathological changes of aorta.The expression of SIRT1/ nuclear factor-κB（NF-κB） pathway-related proteins in aorta was detected by Western Blot.Results：Compared with Control group，the levels of FBG，F(xiàn)INS，HOMA-IR，serum VCAM-1，MCP-1，TNF-α，IL-1β，and nuclear NF-κB p65 protein in model group increased（P＜0.05），the levels of body mass，aorta SIRT1 and nuclear factor κB inhibitory protein α（IκBα） decreased（P＜0.05）.Compared with model group，the levels of FBG，F(xiàn)INS，HOMA-IR，serum VCAM-1，MCP-1，TNF-α，IL-1β，and nuclear NF-κB p65 in SSC group and metformin group decreased（P＜0.05），the levels of body mass，aorta SIRT1 and IκBα protein increased（P＜0.05）.Compared with SSC group，the levels of FBG，F(xiàn)INS，HOMA-IR，serum VCAM-1，MCP-1，TNF-α，IL-1β，and nuclear NF-κB p65 protein in SSC＋EX-527 group increased（P＜0.05），the levels of body mass，aortic SIRT1 and IκBα protein decreased（P＜0.05）.Conclusion：SSC can reduce vascular inflammation in diabetic rats，and its mechanism may be related to up-regulation of SIRT1 expression and inhibition of NF-κB activation.

Keywords diabetes; vascular inflammation; sea cucumber saponin; silencing information regulatory factor 1; nuclear factor-κB; experimental study

基金項目 保定市科學(xué)技術(shù)局 2019年科技項目（No.1951ZF009）

作者單位 1.保定市第二醫(yī)院（河北保定 071000）；2.保定市婦幼保健院（河北保定 071000）

通訊作者 索青霞，E-mail：baodingfuyousuo@163.com

引用信息 楊錚，張亮，牛海光，等.海參皂苷調(diào)節(jié)SIRT1/NF-κB信號通路對糖尿病大鼠血管炎癥的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3913-3918.

2型糖尿病（T2DM）是常見的代謝性疾病之一，其并發(fā)癥會降低病人的生活質(zhì)量^［1-2］。糖尿病血管炎癥是糖尿病病人心血管事件風(fēng)險增加的重要原因^［3-4］。

核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）是炎癥的重要調(diào)節(jié)因子，抑制NF-κB的活化，可減輕糖尿病血管炎癥^［5-6］。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（sirtuin 1，SIRT1）是一種重要的NAD^＋依賴性脫乙酰酶，可調(diào)節(jié)多種代謝途徑，包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、胰島素分泌和敏感性以及細胞凋亡。研究表明，SIRT1在糖尿病中下調(diào)，上調(diào)SIRT1表達可通過減少氧化應(yīng)激和炎癥來預(yù)防糖尿病^［7-8］；且SIRT1的過度表達可降低胰島素抵抗^［9］。SIRT1和NF-κB在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和代謝紊亂方面具有拮抗作用，據(jù)報道，SIRT1可通過抑制NF-κB活化發(fā)揮抗炎作用，改善糖尿病大鼠血管炎癥^［10］。海參皂苷（sea cucumber saponin，SSC）是從海參中分離出的一類生物活性成分，具有免疫調(diào)節(jié)^［11］、降血糖^［12］、改善胰島素抵抗^［13］和抗糖尿病的作用^［14］；還可通過減少促炎細胞因子的釋放和巨噬細胞浸潤來有效緩解脂肪組織炎癥^［15］。然而，SSC在糖尿病血管炎癥中的作用與機制尚不清楚。本研究旨在探究SSC對糖尿病大鼠血管炎癥的影響，并探討其潛在機制。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

72只無特定病原體（SPF）級雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠購自浙江維通利華實驗動物技術(shù)有限公司［生產(chǎn)許可證號為SCXK（浙）2020-0002］，6周齡，體質(zhì)量200～220 g，質(zhì)量合格證號1107261911000115。在溫度（22±2）℃、濕度（55±5）%、12 h/12 h光/暗循環(huán)的條件下飼養(yǎng)。本研究通過倫理委員會審批，編號：1951ZF009。

1.2 主要藥物與試劑

從革皮氏海參中分離出SSC的風(fēng)干體壁研磨成粉末，用60%乙醇70 ℃回流萃取3次；合并濾液并真空除去乙醇；蒸發(fā)后，將樣品加入HP20樹脂柱上，依次用水、80%乙醇和100%乙醇洗脫。SSC的純度為80.4%，主要成分為棘豆苷A和海參素A。鏈脲佐菌素（streptozocin，STZ）（美國Sigma-Aldrich公司，純度≥98%，批號：S0130）；SIRT1抑制劑EX-527（美國Med Chem Express公司，純度98.41%，批號：HY-15452）；大鼠空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、單核細胞趨化因子-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司，批號：ml302840、ml002888、ml002960、ml003057、ml002859）；兔源一抗SIRT1、核因子κB抑制蛋白α（IκBα）、NF-κB p65、β-actin、Lamin B1和二抗山羊抗兔IgG（H＋L）/HRP（北京博奧森生物技術(shù)有限公司，批號：bs-20393R、bs-1287R、bs-23216R、bs-0061R、bs-55118R、bs-40295G）。

1.3 主要儀器

Accu-Chek Active型羅氏活力血糖儀（羅氏血糖健康醫(yī)護公司）；iMark680多功能酶標(biāo)儀（美國Bio-Rad公司）；NanoDrop 2000分光光度計（美國Thermo Scientific）；ABI 7500實時熒光定量PCR儀（美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司）；BX61電動顯微鏡（日本Olympus公司）。

1.4 實驗方法

1.4.1 模型制備、分組與給藥

造模前，用血糖儀測定尾靜脈血血糖濃度篩選合格大鼠進行實驗。采用隨機數(shù)字表法從合格大鼠中選取12只作為對照（Control）組，其余大鼠（60只）給予高糖高脂飼料（基礎(chǔ)飼料67%、豬油10%、糖20%、膽固醇2.5%和膽酸鈉0.5%）喂養(yǎng)4周，然后一次性腹腔注射50 mg/kg STZ制備糖尿病模型^［16］。注射STZ 7 d后尾靜脈采血檢測大鼠空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）水平；當(dāng)FBG＞16.7 mmol/L時，說明存在高血糖，造模成功^［17］。STZ是在檸檬酸鹽緩沖液（0.1 mmol/L，pH 4.5）中新鮮制備的。Control組大鼠在喂食4周普通飼料后腹腔注射檸檬酸鹽緩沖液。在造模過程中有7只大鼠死亡，3只大鼠FBG＜16.7 mmol/L，共50只造模成功，造模成功率為83.33%。取48只造模成功大鼠分為4組：模型（model）組、SSC組、SSC＋EX-527組、二甲雙胍組（600 mg/kg），每組12只。SSC組和二甲雙胍組大鼠給予30 mg/kg的SSC和600 mg/kg的二甲雙胍灌胃^［18］，SSC＋EX-527組大鼠在灌胃30 mg/kg SSC的同時腹腔注射5 mg/kg EX527^［19］，Control組和model組大鼠給予等量生理鹽水灌胃，每日1次，連續(xù)4周。

1.4.2 觀察大鼠一般狀態(tài)及體質(zhì)量變化

實驗過程中，觀察大鼠精神狀態(tài)、毛色、飲食、飲水量以及尿量的變化；并于造模后（給藥前）、給藥結(jié)束后稱量大鼠的體質(zhì)量并記錄，比較給藥前后大鼠的體質(zhì)量變化。

1.4.3 大鼠FBG和血清FINS水平檢測

給藥結(jié)束后，大鼠禁食12 h，尾部采血，血糖儀檢測FBG水平；麻醉大鼠，腹主動脈取血，分離血清（4 ℃、2 000×g離心5 min），采用ELISA法檢測血清FINS水平，計算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）。HOMA-IR＝FBG×FINS/22.5。

1.4.4 大鼠血清炎性因子水平檢測

通過ELISA法檢測血清VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-1β含量。

1.4.5 大鼠主動脈組織病理學(xué)變化觀察

取血完成后，迅速剝離胸腹主動脈，一部分于－80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆茫涣硪徊糠种鲃用}用4%多聚甲醛室溫固定、梯度乙醇脫水、二甲苯透明并包埋在石蠟中。取石蠟包埋切片（5 μm厚）經(jīng)烘烤、二甲苯脫蠟、梯度乙醇脫水后，用蘇木精染色5 min，1%鹽酸乙醇分色，1%氨水返藍，伊紅染色2 min。封片后，光學(xué)顯微鏡下觀察主動脈病理學(xué)變化。

1.4.6 大鼠主動脈SIRT1/NF-κB通路相關(guān)蛋白表達水平檢測

采用蛋白免疫印跡法（Western Blot）法檢測大鼠主動脈SIRT1/NF-κB通路相關(guān)蛋白表達水平。于RIPA裂解液中勻漿提取組織總蛋白，用于檢測SIRT1、IκBα蛋白水平；另取部分組織，提取細胞核總蛋白，用于檢測NF-κB p65蛋白水平。十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）分離等量樣品（30 μg）并轉(zhuǎn)膜，5%脫脂奶粉將膜封閉1 h后，加入相應(yīng)一抗（SIRT1、IκBα、NF-κB p65 1∶1 000，Lamin B1、β-actin 1∶2 000）在4 ℃下孵育24 h，室溫下與羊抗兔IgG二抗（1∶4 000）孵育1 h后，顯影，采用Image J軟件分析條帶灰度值，計算目的蛋白的相對表達量，以Lamin B1、β-actin為內(nèi)參。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（xˉ±s）表示，采用單因素方差分析和SNK-q檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組大鼠的一般狀態(tài)比較

實驗前，通過采集尾靜脈血篩選合格大鼠，結(jié)果顯示所有大鼠血糖在4～6 mmol/L，均合格。造模后，Control組大鼠精神良好，毛色有光澤，飲食正常，體質(zhì)量平穩(wěn)增加；model組大鼠精神萎靡，活動減少，毛色枯黃，出現(xiàn)多飲、多食、多尿、體質(zhì)量減少的癥狀；給予SSC和二甲雙胍干預(yù)后，大鼠一般狀態(tài)明顯改善，體質(zhì)量增加；SSC＋EX-527組大鼠一般狀態(tài)較SSC組加重。給藥后，與Control組比較，model組大鼠體質(zhì)量降低（P＜0.05）；與model組比較，SSC組和二甲雙胍組大鼠體質(zhì)量升高（P＜0.05）；與SSC組比較，SSC＋EX-527組大鼠體質(zhì)量降低（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 各組大鼠FBG、FINS和HOMA-IR比較

與Control比較，model組大鼠FBG、FINS和HOMA-IR升高（P＜0.05）；與model組比較，SSC組和二甲雙胍組大鼠FBG、FINS和HOMA-IR降低（P＜0.05）；與SSC組比較，SSC＋EX-527組大鼠FBG、FINS和HOMA-IR升高（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 各組大鼠血清炎性因子水平比較

與Control比較，model組大鼠血清VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-1β水平升高（P＜0.05）；與model組比較，SSC組和二甲雙胍組大鼠上述指標(biāo)水平降低（P＜0.05）；與SSC組比較，SSC＋EX-527組大鼠血清VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-1β水平升高（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 各組大鼠主動脈組織病理學(xué)變化比較

蘇木精-伊紅（HE）染色結(jié)果顯示，Control組血管內(nèi)側(cè)壁較光滑，內(nèi)皮細胞完整，平滑肌細胞排列整齊；與Control組比較，model組血管內(nèi)膜較為粗糙，內(nèi)皮細胞有脫落現(xiàn)象，炎性細胞浸潤明顯，且平滑肌細胞排列紊亂；與model組比較，SSC組和二甲雙胍組血管病變程度減輕；與SSC組比較，SSC＋EX-527組大鼠主動脈上述血管病變程度加重。詳見圖1。

2.5 各組大鼠主動脈SIRT1/NF-κB通路相關(guān)蛋白表達水平比較

與Control比較，model組大鼠主動脈胞核NF-κB p65的蛋白表達水平升高（P＜0.05），SIRT1、IκBα蛋白表達水平降低（P＜0.05）；與model組比較，SSC組和二甲雙胍大鼠主動脈胞核NF-κB p65的蛋白表達水平降低（P＜0.05），SIRT1、IκBα蛋白表達水平升高（P＜0.05）；與SSC組比較，SSC＋EX-527組大鼠主動脈胞核NF-κB p65的蛋白表達水平升高（P＜0.05），SIRT1、IκBα蛋白表達水平降低（P＜0.05）。詳見表4和圖2。

3 討 論

慢性炎癥和胰島素抵抗是糖尿病的主要病理特征。炎癥標(biāo)志物IL-1β、IL-6和TNF-α是糖尿病病人胰島素抵抗的主要原因。研究表明，TNF-α和IL-6可以通過觸發(fā)胰島素信號通路中的不同關(guān)鍵步驟來改變胰島素敏感性。IL-6通過上調(diào)SOCS-3（一種胰島素信號傳導(dǎo)抑制劑）表達，使胰島素受體和胰島素受體底物1的磷酸化減弱，導(dǎo)致胰島素抵抗^［20］。TNF-α可通過參與活性氧的產(chǎn)生和各種轉(zhuǎn)錄途徑的激活來誘導(dǎo)組織炎癥；并且升高的TNF-α水平可通過導(dǎo)致T2DM發(fā)展的絲氨酸磷酸化損害胰島素信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)脂肪細胞和外周組織中的胰島素抵抗^［21］。此外，胰島內(nèi)產(chǎn)生胰島素的β細胞特別容易受到IL-1β誘導(dǎo)的破壞和功能喪失，引發(fā)炎癥和胰島素抵抗^［22］。

在糖尿病中，高血糖引起的血管炎癥和隨后的內(nèi)皮功能障礙在血管疾病的發(fā)展中起重要作用^［3-4］。STZ通過破壞胰腺β細胞、減少胰島素分泌和組織對葡萄糖的攝取來誘發(fā)糖尿病。本研究結(jié)果也證實，模型大鼠體內(nèi)存在明顯的高血糖和胰島素抵抗癥狀。長期高血糖和胰島素抵抗均可促進炎癥介質(zhì)的釋放，誘發(fā)血管炎癥；且IL-1β、TNF-α等炎性因子還可進一步激活內(nèi)皮細胞炎癥信號，促使下游炎癥和細胞黏附分子的釋放，加劇血管炎癥^［23］。VCAM-1為血管炎癥的重要指標(biāo)，MCP-1可誘導(dǎo)炎性細胞向血管炎癥部位遷移^［24］。因此，本研究比較了血清炎性相關(guān)因子水平的組間差異。結(jié)果顯示，模型大鼠血清IL-1β、TNF-α、VCAM-1和MCP-1水平均高于正常大鼠，且HE組織病理染色證實血管內(nèi)皮細胞有明顯損傷，炎性細胞浸潤增加。提示糖尿病大鼠有明顯的血管炎癥。因此，有必要控制糖尿病血管炎癥的發(fā)展。

從海參中分離出的生物活性物質(zhì)SSC是重要的次生代謝產(chǎn)物，具有抗炎和改善糖脂代謝的作用^［25］，還可增強胰島素敏感性^［13］。先前的研究已經(jīng)證實，糖尿病病人的胰島素抵抗與血清炎癥介質(zhì)（包括IL-1β、IL-6和TNF-α）水平呈正相關(guān)^［26］。基于以上研究，本研究推測SSC可能具有調(diào)控糖尿病血管炎癥的潛力，并對此展開了分析。結(jié)果顯示，SSC能有效降低糖尿病大鼠血糖、血清FINS和炎性因子（VCAM-1、MCP-1、IL-1β、TNF-α）水平以及HOMA-IR；組織學(xué)染色發(fā)現(xiàn)SSC可減輕血管炎癥病變程度。提示SSC可改善糖尿病大鼠的胰島素抵抗和血管炎癥。

SIRT1/NF-κB通路在糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥（包括血管炎癥）的發(fā)展中有重要作用^［9-10］。研究表明，IκB激酶（IKK）通過降解IκBα激活NF-κB的核易位，抑制IκBα的降解，可使NF-κB p65核易位減少，減輕糖尿病db/db小鼠的血管炎癥^［27］。SIRT1是NF-κB的上游調(diào)節(jié)因子，可抑制NF-κB活性，是細胞炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)劑。研究表明，SIRT1基因轉(zhuǎn)錄因高血糖而下調(diào)，SIRT1的缺失可加速DNA損傷誘導(dǎo)的血管鈣化^［28］。Guo等^［29］的報道顯示，SIRT1激活劑白藜蘆醇可降低糖尿病小鼠主動脈中NF-κB活性，抑制血清中的ICAM-1、VCAM-1和MCP-1水平，改善糖尿病血管炎癥。本研究檢測了糖尿病大鼠腹主動脈中SIRT1/NF-κB信號通路中相關(guān)蛋白的表達水平，結(jié)果顯示，胞核NF-κB p65蛋白水平在糖尿病大鼠中上調(diào)，SIRT1、IκBα蛋白水平降低，但其蛋白水平都被SSC逆轉(zhuǎn)了。由此推測，SSC對糖尿病血管炎癥的抑制作用可能與SIRT1/NF-κB信號通路有關(guān)。為了進一步驗證此推測，本研究在SSC干預(yù)的基礎(chǔ)上使用SIRT1抑制劑EX-527抑制SIRT1表達，結(jié)果顯示，EX-527消除了SSC對NF-κB活性的抑制作用，并減弱了SSC對糖尿病大鼠血管炎癥的抑制作用；提示SSC可能通過調(diào)節(jié)SIRT1/NF-κB信號通路發(fā)揮抗炎作用，改善糖尿病大鼠血管炎癥。

綜上所述，SSC可減輕糖尿病大鼠血管炎癥，其作用機制可能與上調(diào)SIRT1表達，抑制NF-κB的活化有關(guān)。在后續(xù)的研究中擬結(jié)合體外細胞實驗深入驗證SSC的作用與機制。此外，未來的研究將對SSC的毒性和安全性進行深入的分析，為促進藥物臨床前研究和實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2023-02-17）

（本文編輯 鄒麗）