【摘 要】 心腦欣膠囊由紅景天、枸杞子、沙棘鮮漿組成，具有益氣養(yǎng)陰，活血化瘀的作用?？汕宄杂苫?、改善微循環(huán)、抗缺氧，臨床報告可用于治療高原反應(yīng)、高原紅細(xì)胞增多癥、抑郁癥、腦缺血、冠心病、心絞痛等疾病。通過查閱近26年國內(nèi)外文獻(xiàn)，對心腦欣膠囊的基本信息、質(zhì)量控制、安全性研究、藥理研究、臨床研究內(nèi)容進(jìn)行描述性綜述，以期為該類制劑上市后研究和同類民族醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)提供參考。

【關(guān)鍵詞】 心腦欣膠囊;毒性研究;藥理作用;臨床應(yīng)用

【中圖分類號】R283.6

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A""" 【文章編號】1007-8517（2024）14-0066-06

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.14.zgmzmjyyzz202414012

Review of Xinnao Xin Capsule Research

XIE Jianrong Sangya Tashi SHEN Zhixiu*

Xizang Cheezheng Zang Medicine Co.， Ltd.Beijing 100102，China

Abstract：Xinnao Xin capsules are composed of Rhodiola rosea， goji berries and sea buckthorn fresh pulp， which have the effect of Yiqi Yangyin and Huoxue Huayu.It can scavenge free radicals， improve microcirculation， anti-hypoxia， and clinical reports can be used to treat altitude sickness， high-altitude polycythemia， depression， cerebral ischemia， coronary heart disease， angina pectoris and other diseases. By reviewing the literature domestic and foreign in the past 26 years， the basic information， quality control， safety research， pharmacological research and clinical research content of Xinnao Xin capsules are descriptively reviewed， in order to provide reference for the post-marketing research of such preparations and the development of similar ethnic pharmaceutical products.

Key words：Xinnao Xin Capsule; Toxicity Studies; Pharmacological Action; Clinical Application

心腦欣膠囊由青海省人民醫(yī)院與青海省老年醫(yī)學(xué)研究所共同開發(fā)，張鑫生教授等歷經(jīng)數(shù)十年研究獲得上市許可（國藥準(zhǔn)字Z20025866）［1］。心腦欣膠囊由藏醫(yī)常用的紅景天、枸杞子和沙棘鮮漿3種藥材組成，收載于2020年版《中華人民共和國藥典》一部，具有益氣養(yǎng)陰，活血化瘀的作用，用于氣陰不足，瘀血阻滯所引起頭暈、頭痛、心悸、氣喘、乏力、缺氧引起的紅細(xì)胞增多癥見上述證候者［2］。心腦欣膠囊上市前后共有2次更名：1996年由“復(fù)方天棘膠囊”改名為“三普紅景天膠囊”，1998年由“三普紅景天膠囊”改名為“心腦欣膠囊”。

研究旨在通過對心腦欣膠囊上市前后26年的應(yīng)用及研究進(jìn)行描述性綜述，全面呈現(xiàn)該藥物的研究規(guī)劃及內(nèi)容，以期為該類制劑上市后研究和同類民族藥產(chǎn)品開發(fā)提供參考。

1 研究資料來源

本研究以“心腦欣膠囊”“三普紅景天膠囊”“復(fù)方天棘膠囊”為關(guān)鍵詞，檢索了中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WanFang）、維普網(wǎng)（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）和PubMed數(shù)據(jù)庫中相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索文獻(xiàn)67篇。檢索時間：1996年至2022年。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：“心腦欣膠囊”“三普紅景天膠囊”“復(fù)方天棘膠囊”的含量、安全性、藥理和藥效、臨床等研究。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)結(jié)局不明確或結(jié)局指標(biāo)無法提??；對于來自同一單位、同一作者的內(nèi)容相同的研究選擇其中一篇。

2 知識產(chǎn)權(quán)概況

2.1 心腦欣膠囊知識產(chǎn)權(quán) 心腦欣膠囊屬于國家專利創(chuàng)新產(chǎn)品，分別獲得提取、制劑技術(shù)，在制備學(xué)習(xí)記憶障礙改善、在制備抗抑郁藥等十二項國家專利。國家專利：①紅景天、枸杞子、沙棘鮮漿粉提取物組合制備專利［3-4］（專利號：CN103316151A、CN103316151B），專利建立3種成份提取物工藝流程，組合方法，每一劑量單位中含有效成分含量限定，為心腦欣膠囊質(zhì)量穩(wěn)定可控提供科學(xué)方法和依據(jù)；②在抗抑郁藥中的應(yīng)用［5-8］（專利號：CN103494946A、CN104257695A、CN103494946B、CN104107270A），專利公開了心腦欣膠囊能減少行為絕望等模型小鼠的抑郁樣行為，具有抗抑郁作用，可能與通過改善突觸間隙內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，降低一氧化氮（NO）水平，抑制細(xì)胞凋亡等有關(guān)；③在治療腦缺血和腦缺血再灌注損傷藥物中的應(yīng)用［9-10］（專利號：CN103520363A、CN104257877A），能夠增加小鼠在缺氧條件下生存時間，降低腦缺血小鼠的腦含水量、腦指數(shù)，降低腦梗死率，改善血液流變動力學(xué)指標(biāo)等；④在改善學(xué)習(xí)記憶障礙和改善老年記憶力方面的應(yīng)用［11-13］（專利號：CN103520362A、CN103520362B、CN104095990A），改善小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，可能是通過M受體的作用，抑制東莨菪堿的活性等；減少老齡小鼠跳臺實驗和水迷宮測試的錯誤次數(shù)；⑥在制備治療帕金森藥物中的應(yīng)用［14］（專利號：CN104257876A），能提高腦紋狀體內(nèi)多巴胺及其代謝產(chǎn)物的含量，改善小鼠的運動癥狀。

2.2 穩(wěn)定性研究 青海省人民醫(yī)院藥劑科開展復(fù)方天棘膠囊初步穩(wěn)定性研究［15］，研究考察了5個批次藥品在常溫下0個月、1個月、2個月、3個月的性狀、鑒別、水分等項目。研究顯示心腦欣膠囊質(zhì)量穩(wěn)定，在常溫3個月穩(wěn)定性考察中：膠囊內(nèi)容物為褐色粉末，氣微、味淡，水分未超過9.0%，0～3個月裝量差異檢驗結(jié)果一致，符合《中國藥典》的規(guī)定；可以測得心腦欣膠囊有效成分紅景天甙的含量最低為0.91%，高于衛(wèi)生部頒布的《藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》所規(guī)定的0.7%；維生素C的含量為最低為8.36 mg/mL，高于《 青海省藥品標(biāo)準(zhǔn) 》所規(guī)定的不少于5.0 mg/mL。

3 安全性研究

3.1 急性毒性研究 急性毒性研究［16］選用的是昆明種小鼠20只，雌雄各半，7 h內(nèi)分3次灌服復(fù)方天棘膠囊溶液，每次0.7 mL/20 g體重，觀察7 d。結(jié)果顯示復(fù)方天棘膠囊最大耐受量為35 g（復(fù)方天棘膠囊 ）/kg體重（臨床成人擬日服劑量的875倍），動物外觀狀態(tài)、行為活動、精神狀態(tài)等未出現(xiàn)任何毒性反應(yīng)及死亡現(xiàn)象。

3.2 長期毒性研究 長期毒性研究［17］選用健康Wistar大鼠，每組20只共4組。給藥組分別給予 4.0 g、2.0 g、0.8 g （復(fù)方天棘膠囊 ）/kg/d，對照組給予等體積蒸餾水，給藥6次/周，連續(xù)給藥90 d。觀察大鼠的一般形態(tài)，動物的血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)等血液學(xué)指標(biāo)，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮，心、肝、脾等重要器官組織的病理形態(tài)學(xué)變化。實驗結(jié)果表明，用復(fù)方天棘膠囊較大劑量（成人用量的20倍、50倍、100倍）連續(xù)口服90 d，動物的血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞分類計數(shù)、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮等各項指標(biāo)與對照組比較差異無統(tǒng)學(xué)意義（Pgt;0.05），心、肝、脾、肺、腎、腦等器官組織沒有發(fā)生炎癥、壞死、水腫等毒性損害，表明在研究劑量下，復(fù)方天棘膠囊無明顯的毒副作用，口服安全。

4 藥理作用機制研究

4.1 抗抑郁作用 楊水金等［18］采用冷水游泳、禁食、噪音等應(yīng)激方式建立不可預(yù)知慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠，隨機分為空白組（給予蒸餾水）、模型組（給予蒸餾水）、鹽酸氟西汀組（10 mg/kg）和心腦欣膠囊低（100 mg/kg）、中（200 mg/kg）、高（400 mg/kg）劑量組，連續(xù)給藥21 d，觀察給藥3 min內(nèi)大鼠自發(fā)活動的差異，大鼠血清皮質(zhì)酮含量、海馬組織單胺氧化酶（MAO）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、NO 含量等。研究發(fā)現(xiàn)與模型組相比，心腦欣膠囊能夠增加大鼠水平穿格次數(shù)、直立次數(shù)，增加糖水消耗量，降低大鼠血清皮質(zhì)酮、大鼠海馬組織MAO、iNOS、NO 含量（P＜0.01），具有抗抑郁作用。心腦欣膠囊發(fā)揮抗抑郁作用機制可能是抑制應(yīng)激過程下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度激活，降低大鼠血清皮質(zhì)酮含量；抑制iNOS的活性，降低NO水平，抑制細(xì)胞凋亡；抑制海馬組織MAO的活性進(jìn)而提高中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量。

4.2 清除自由基 徐麗星等［19］研究發(fā)現(xiàn)心腦欣膠囊能夠降低急性不完全性腦缺血模型小鼠腦內(nèi)NO和丙二醛（MDA）含量，降低NOS和乙酰膽堿酯酶（AChE）活力以及提高超氧化物歧化酶（SOD）的活力，能夠清除腦內(nèi)自由基以及保護(hù)膽堿能神經(jīng)元，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用。

呂雪梅等［20］給老齡小鼠灌服不同劑量復(fù)方天棘膠囊（相當(dāng)于成人劑量的50倍、25倍、12.5倍），連續(xù)給藥6 d，發(fā)現(xiàn)能夠提高SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的含量，降低MDA含量，具有提高機體清除自由基的能力。

4.3 改善微循環(huán) 李軍茹等［21］研究發(fā)現(xiàn)心腦欣膠囊能夠提高高原氣虛血瘀證大鼠紅細(xì)胞的變形能力，降低血漿粘度，全血粘度，提高血液在微動脈、微靜脈的流速。降低血栓素B2（TXB2） 含量，增加血漿6-酮-前列腺素 F1α （ 6-Keto-PGF）含量，T/K 比值相應(yīng)降低，具有改善微循環(huán)作用。

4.4 抗缺氧作用 研究［22-23］發(fā)現(xiàn)給老齡鼠灌服不同劑量（相當(dāng)于成人日服劑量的50倍、25倍、12.5倍）的復(fù)方天棘膠囊，各劑量組均可不同程度的升高PaO2、SaO2，其中高劑量組升高的作用最為明顯（P＜0.01）。研究者又給小鼠灌服不同劑量復(fù)方天棘膠囊，發(fā)現(xiàn)可明顯延長窒息小鼠存活時間，與紅參組相比差異顯著（P＜0.01），且呈現(xiàn)劑量正相關(guān)。呂雪梅等研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方天棘膠囊可提高小鼠游泳耐力，延長游泳時間與蒸餾水對照組相比（P＜0.01）［24］。

4.5 對彌漫性腎間質(zhì)損傷保護(hù)作用 α-SMA是肌纖維母細(xì)胞（MFB）較好的標(biāo)志物，其在腎臟中表達(dá)增加，預(yù)示腎纖維化的發(fā)展。王亞軍等［25］研究發(fā)現(xiàn)，三普紅景天膠囊對于單側(cè)輸尿管梗阻所致的腎間質(zhì)纖維化動物模型，能夠減少腎小管上皮細(xì)胞及間質(zhì)α-SMA表達(dá)，而起到腎間質(zhì)損傷的保護(hù)作用。

5 臨床研究

本次共檢索到心腦欣的臨床研究39項；研究內(nèi)容涉冠心病、腦缺血、腦梗死、腦血流灌注異常、血管性頭痛、線粒體腦肌病、紅細(xì)胞增多癥、高原反應(yīng)等病癥。現(xiàn)分述如下。

5.1 心腦血管系統(tǒng)疾病

5.1.1 冠心病、心絞痛 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，冠脈的供血與心肌需血產(chǎn)生矛盾，不能滿足心肌代謝的需要，引起心肌缺血缺氧，可引起心絞痛，嚴(yán)重的可引起心肌梗死［26］，血液黏度高、血液瘀積、炎癥是影響冠狀動脈供血重要因素。孫立群等［27］在適當(dāng)休息、限制體力活動等常規(guī)治療方法上聯(lián)合心腦欣膠囊治療45例冠心病患者，治療30 d后發(fā)現(xiàn)心腦欣膠囊能夠改善胸悶、心悸、氣急等癥狀，臨床治療總有效率為96%，可降低全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容等血液流變學(xué)指標(biāo)。陳凌等［28］應(yīng)用心腦欣膠囊治療冠心病心絞痛患者，共101例，治療4周后發(fā)現(xiàn)患者每周心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，持續(xù)時間縮短， 全血黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容等血液流變學(xué)指標(biāo)降低，硝酸甘油停減率達(dá)84.4%，臨床治療總有效率91.1% 高于諾迪康膠囊組87.5%。黃紹湘等［29］ 采用常規(guī)治療（魯南欣康、倍他樂克等）聯(lián)合心腦欣膠囊治療不穩(wěn)定型心絞痛患者發(fā)現(xiàn)，在改善心電圖的同時能夠降低高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和IL-6（P＜0.05）。

5.1.2 腦血管病 腦血管病是由于各種原因?qū)е履X血管病變引起短暫或永久性腦功能障礙，分為缺血性和出血性腦血管病，測定全血黏度、血漿黏度等了解血液的流動性，對于評價微循環(huán)障礙程度具有重要意義［30-31］。有研究［32-33］顯示紅細(xì)胞壓積（HTC）會導(dǎo)致全血黏度升高，對腦血流量和微循環(huán)灌注有影響，當(dāng)HTC在0.46～0.5時，腦梗塞的發(fā)病率為43.6%。蒙蘭青等［34］將118例慢性腦供血不足患者隨機分為心腦欣膠囊治療組和尼莫地平治療組，治療4周后發(fā)現(xiàn)心腦欣能降低大腦前動脈（ACA）、中動脈（MCA）、后動脈（PCA）、雙側(cè)椎動脈、基底動脈血流速度，降低高切變率、低切變率、全血比黏度、血漿比黏度和纖維蛋白原等，減輕眩暈、頭痛癥狀，提高臨床治療有效率（治療組有效率88.3%優(yōu)于對照組的70.7%，P＜0.05）。牛曉亞等［35］在血壓、血糖控制良好的基礎(chǔ)上聯(lián)合心腦欣膠囊治療33例椎-基底動脈供血不足導(dǎo)致眩暈的患者，研究顯示能夠提高左椎、右椎動脈和基底動脈平均血流速度，改善眩暈癥狀，總有效率達(dá)91％。曹玉山［36］應(yīng)用心腦欣膠囊治療短暫性腦缺血患者，研究發(fā)現(xiàn)心腦欣膠囊能夠改善眩暈、嘔吐等癥狀，提高臨床治療有效率。羅嫻等［37］ 應(yīng)用心腦欣膠囊治療焦慮障礙腦血流灌注異常者發(fā)現(xiàn)，能夠升高腦血流圖流入容積速度且與治療前相比具有統(tǒng)計學(xué)意義。凌小林［38］在控制血壓及血糖、指導(dǎo)患者功能鍛煉基礎(chǔ)上應(yīng)用心腦欣膠囊治療45例恢復(fù)期腦梗死患者，治療8周后發(fā)現(xiàn)能夠降低全血比黏度，紅細(xì)胞壓積，纖維蛋白原等指標(biāo)，臨床治療有效率達(dá)93.3%明顯高于復(fù)方丹參片組77.8%（P＜0.05）。

5.1.3 頭痛 偏頭痛是一種慢性神經(jīng)血管性疾病，病情反復(fù)發(fā)作，有研究［39-40］顯示偏頭痛患者紅細(xì)胞沉降率降低，血液流變學(xué)指標(biāo)升高，加重頭暈癥狀。葉鳳［41］應(yīng)用心腦欣膠囊聯(lián)合全天麻膠囊治療74例偏頭痛患者，能夠降低患者頭痛次數(shù)、頭痛強度、腦血管平均血流速度，臨床治療總有效率達(dá)95.95%高于應(yīng)用鹽酸氟桂利嗪片組的75.68%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。艾偉真等［42］在應(yīng)用心腦欣膠囊聯(lián)合尼莫地平治療48例血管性頭痛同樣發(fā)現(xiàn)能夠改善患者頭痛癥狀，提高臨床總治療率，且停藥半年未復(fù)發(fā)。

5.1.4 紅細(xì)胞增多癥 高原紅細(xì)胞增多癥是在高原低壓、低氧環(huán)境下由于血液粘滯、血流緩慢導(dǎo)致各臟器缺氧損傷，以紅細(xì)胞增多、低氧血癥等為特征，頭痛、頭暈、心悸等是最常見的癥狀［43］。樊凌沁［44］觀察心腦欣膠囊治療129例高原紅細(xì)胞增多癥發(fā)現(xiàn)，能夠降低紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白，升高SOD，降低MDA，提示心腦欣膠囊具有抗高原缺氧作用。有研究［45-50］表明采用復(fù)方天棘膠囊治療高原紅細(xì)胞增多癥，能夠改善患者頭暈、乏力、睡眠、精神、等癥狀，提高記憶功能；提高PaO2、SaO2，改善缺氧狀況；降低全血比黏度、血漿比黏度，改善微循環(huán)；升高SOD和GSH-Px的含量，降低MDA含量，具有提高機體清除自由基的能力［51］；同時研究還發(fā)現(xiàn)對肝、腎功能無明顯毒害影響，且能降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）含量，可能具有肝保護(hù)的功能。

腎移植后紅細(xì)胞增多癥是術(shù)后一種常見的并發(fā)癥，與促紅細(xì)胞生成素水平不正常有關(guān)，血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積高于正常值，導(dǎo)致血液黏度增加，患者出現(xiàn)頭暈、嗜睡等癥狀［52］。劉彥斌、高建等［53］ 予以心腦欣膠囊治療腎移植術(shù)后紅細(xì)胞增多癥，療程4個月，治療后血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積降低，頭暈、頭痛等臨床癥狀緩解，臨床總治療有效率為86.6%。

6.1 高原反應(yīng) 人體急速進(jìn)入海拔3000 m以上高原后，暴露于低壓低氧環(huán)境會產(chǎn)生心率加快、頭痛、頭暈、失眠等癥狀，會出現(xiàn)心理緊張恐懼狀態(tài)［54］。郭利華等［55］對平原進(jìn)駐海拔3000 m以上的官兵服用三普紅景天膠囊發(fā)現(xiàn)，能夠降低急性高原反應(yīng)的發(fā)生。馬勇等［56］ 研究發(fā)現(xiàn)三普紅景天膠囊能夠改善海拔 5380 m高原的睡眠呼吸紊亂患者睡眠呼吸質(zhì)量，提高SaO2含量。張紅武等［57］應(yīng)用心腦欣膠囊治療觀察高原老年抑郁癥患者顯示，能夠降低抑郁量表評分，治療后（10.45±4.73）與治療前（26.41±5.05 ）相比明顯降低（P＜0.05），進(jìn)一步分析顯示心腦欣膠囊在改善焦慮／軀體化因子、改善認(rèn)知障礙和遲滯因子評分方面差異有顯著性（P＜0.05）；不良反應(yīng)量表（TESS）評分顯示，心腦欣在改善行為毒性、植物神經(jīng)和心血管毒性因子方面均較單用氟西汀組顯著（P＜0.05）。

7 研究總結(jié)

心腦欣膠囊自上市前后26年來，共獲得12項專利；發(fā)表藥物研究、基礎(chǔ)研究、臨床研究相關(guān)文章等56項。經(jīng)對以上研究內(nèi)容進(jìn)行分析可見，心腦欣膠囊的研究具有如下特點。

7.1 整體研究內(nèi)容具有系統(tǒng)性 研究內(nèi)容涵蓋了藥品質(zhì)量穩(wěn)定性、動物安全性、動物及人體有效性、作用機制等藥品評價的主要環(huán)節(jié)。

7.2 研究周期跨度大 雖產(chǎn)品歷經(jīng)2次更名，但自上市前、后未間斷研究，且上市后對產(chǎn)品在不同病種中的臨床應(yīng)用挖掘進(jìn)行了多項研究探索。

7.3 產(chǎn)品臨床特點總結(jié) 心腦欣膠囊臨床應(yīng)用病種廣泛，但其作用特點主要圍繞：①提高動脈血氧分壓和血氧含量，升高PaO2、SaO2水平，用于高原反應(yīng)、高原紅細(xì)胞增多癥患者；②提高紅細(xì)胞變形能力，改善微循環(huán)，增加血流量，改善腦缺血、冠心病、心絞痛、偏頭痛等血管性疾病的臨床癥狀及血液流變學(xué)指標(biāo)。

綜上，心腦欣膠囊上市前后研究內(nèi)容比較全面地反應(yīng)了國家對藥品管理的核心內(nèi)容：安全、有效、質(zhì)量可控，可為同類產(chǎn)品研究規(guī)劃提供參考。未來可結(jié)合ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會）后，國家藥品監(jiān)督管理局出臺的多項臨床研究、藥理研究技術(shù)指南與指導(dǎo)原則要求，在真實世界環(huán)境中持續(xù)觀察藥品的安全性，進(jìn)一步更新研究數(shù)據(jù)、提升研究質(zhì)量。

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（收稿日期：2023-10-07 編輯：杜玲玉珊）