曹萌，博士，高級工程師，上海藥品審評核查中心創(chuàng)新與監(jiān)管科學(xué)發(fā)展部副部長，主審審評員，國家藥品檢查員。東南大學(xué)和美國馬里蘭大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)生物醫(yī)學(xué)工程博士、公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)博士后。曾主持承擔(dān)國家藥典委員會標(biāo)準(zhǔn)提高課題、中國上海市藥監(jiān)局專項(xiàng)課題、中國博士后基金；曾參與973、863、國家自然科學(xué)基金國際合作重點(diǎn)項(xiàng)目等多項(xiàng)研究課題。長期從事藥品數(shù)字技術(shù)審評、先進(jìn)制造、先進(jìn)治療產(chǎn)品等領(lǐng)域監(jiān)管科學(xué)研究工作。

2020年1月，在上海藥品審評核查中心召開的數(shù)字技術(shù)賦能藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范研討會上，陳桂良主任首次提出藥品GMP需要數(shù)字QA技術(shù)輔助防控風(fēng)險(xiǎn)的理念，倡導(dǎo)上海的企業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作開展標(biāo)準(zhǔn)研究、先行先試。2021年8月，上海藥品審評核查中心牽頭細(xì)胞治療企業(yè)和跨國大型制藥公司，聯(lián)合上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會共同編制的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證技術(shù)要求》（T/SHPPA010—2021）在全國團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)信息平臺發(fā)布。此標(biāo)準(zhǔn)填補(bǔ)了國內(nèi)藥品數(shù)字化質(zhì)量保證相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)領(lǐng)域的空白，率先以團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的形式明確了DQA的概念和技術(shù)要求，加速生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)型，服務(wù)建設(shè)具有國際影響力的產(chǎn)業(yè)集群及其進(jìn)一步現(xiàn)代化。

1編制背景

“四個(gè)最嚴(yán)”是建立食品藥品安全體系的基本要求，對于藥品生產(chǎn)來說，GMP符合性是企業(yè)必須遵守的底線。在藥品上市許可持有人新政實(shí)施背景下，存在企業(yè)合規(guī)焦慮和監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)焦慮的實(shí)際問題。事實(shí)上，我國大多數(shù)藥害事件是由故意或技術(shù)原因造成的，這表明持有人的履職盡責(zé)能力與監(jiān)管部門的高期望值之間仍然存在差距。修訂后的《藥品管理法》于2019年頒布，上市許可持有人的藥品質(zhì)量關(guān)鍵責(zé)任得到了進(jìn)一步明確，但尚未得到充分落實(shí)，其中一個(gè)重要的原因很可能是缺乏現(xiàn)代化的技術(shù)輔助。

數(shù)字化正以不可逆轉(zhuǎn)的趨勢改變?nèi)祟惿鐣?，并越來越成為推動?jīng)濟(jì)社會發(fā)展的核心驅(qū)動力。國家藥品監(jiān)督管理局《藥品監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)安全與信息化建設(shè)“十四五”規(guī)劃》以及上海市藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合上海市經(jīng)濟(jì)和信息化委員會發(fā)布的《上海市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)型實(shí)施方案》等文件多次強(qiáng)調(diào)，要進(jìn)一步強(qiáng)化藥品全生命周期數(shù)字化管理，推動藥品監(jiān)管體系和能力邁上新臺階。

因此，充分借助數(shù)字技術(shù)開展藥品智慧監(jiān)管是提升藥品安全治理水平和監(jiān)管效能的重要手段，是加快藥品監(jiān)管現(xiàn)代化進(jìn)程的關(guān)鍵抓手。

2主要技術(shù)內(nèi)容

本標(biāo)準(zhǔn)圍繞DQA系統(tǒng)構(gòu)建、藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)獲取、數(shù)字化的合規(guī)管理和預(yù)警這3個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)形成了一個(gè)特定于制藥生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)。本標(biāo)準(zhǔn)對系統(tǒng)構(gòu)建提出了更全面、更具操作性的要求，明確要求系統(tǒng)之間能夠互聯(lián)、允許QA各方訪問相應(yīng)的數(shù)據(jù)以避免因接口不開放問題而導(dǎo)致數(shù)據(jù)孤島，并明確指出構(gòu)建過程應(yīng)當(dāng)規(guī)范并遵循基于質(zhì)量的一致、獲益大于風(fēng)險(xiǎn)等的代碼原則。本標(biāo)準(zhǔn)明確了需要采集的生產(chǎn)工藝關(guān)鍵數(shù)據(jù)和質(zhì)量管理核心數(shù)據(jù)，其要求更為清晰全面，對QA的管理和監(jiān)管方對風(fēng)險(xiǎn)的評判更為直接有效。

本標(biāo)準(zhǔn)明確了數(shù)據(jù)傳輸?shù)?種形式，要求企業(yè)制定規(guī)程劃分?jǐn)?shù)據(jù)傳輸類別，并列舉了相應(yīng)時(shí)效類別下的數(shù)據(jù)示例，相關(guān)內(nèi)容更清晰明確，提高了企業(yè)時(shí)效性實(shí)施要求，降低潛在風(fēng)險(xiǎn)，具有創(chuàng)新性。本標(biāo)準(zhǔn)還明確了風(fēng)險(xiǎn)管控由高到底的3個(gè)級別，在不同級別下，根據(jù)數(shù)字質(zhì)量采取相應(yīng)的不同類型干預(yù)措施，并明確了違規(guī)／超時(shí)、風(fēng)險(xiǎn)、評估3個(gè)級別下的具體項(xiàng)目，更加有利于有區(qū)別、精細(xì)化地控制風(fēng)險(xiǎn)，提升質(zhì)量保證措施的響應(yīng)效率，優(yōu)化措施響應(yīng)的粒度和力度。

在信息暢通性方面，強(qiáng)調(diào)可訪問性、可追溯性：明確要求在能夠安全訪問的同時(shí)，應(yīng)具備接口或二次開發(fā)能力；要求企業(yè)打通條塊化的孤立系統(tǒng)，打破只能各自訪問系統(tǒng)的局面。在風(fēng)險(xiǎn)可控方面，強(qiáng)調(diào)可控性、易于分析、通用和標(biāo)準(zhǔn)化：明確系統(tǒng)安裝應(yīng)不影響業(yè)務(wù)運(yùn)轉(zhuǎn)，并且獲益大于風(fēng)險(xiǎn)；兼顧孤立數(shù)據(jù)和整體數(shù)據(jù)，注重海量數(shù)據(jù)的挖掘；明確要求代碼審核的規(guī)范，并提出了對前沿技術(shù)連續(xù)制造的支持。在數(shù)據(jù)采集方面，強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)數(shù)據(jù)、關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)據(jù)、關(guān)鍵物料數(shù)據(jù)，以及偏差數(shù)據(jù)、放行操作記錄、關(guān)鍵授權(quán)記錄、其他重要要素：關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)數(shù)據(jù)6項(xiàng)，關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)據(jù)7項(xiàng)，關(guān)鍵物料數(shù)據(jù)4項(xiàng)；偏差數(shù)據(jù)6項(xiàng)，放行操作記錄4項(xiàng)，關(guān)鍵授權(quán)記錄8項(xiàng)，其他重要要素2項(xiàng)。在數(shù)據(jù)時(shí)效方面，強(qiáng)調(diào)相應(yīng)范圍應(yīng)有明確的書面要求：關(guān)鍵值和異常值要求實(shí)時(shí)顯示，監(jiān)測或記錄類的數(shù)據(jù)可以周期性提供，個(gè)別紙質(zhì)記錄上的數(shù)據(jù)、無傳輸功能設(shè)備產(chǎn)生的相關(guān)數(shù)據(jù)、尚未聯(lián)網(wǎng)設(shè)備產(chǎn)生的相關(guān)數(shù)據(jù)按風(fēng)險(xiǎn)規(guī)定延遲時(shí)間發(fā)布。在相應(yīng)措施方面，強(qiáng)調(diào)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級加以明確：違規(guī)4、超時(shí)5項(xiàng)情形限制違規(guī)操作；風(fēng)險(xiǎn)3項(xiàng)情形提示質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；回顧4項(xiàng)情形評估質(zhì)量體系。

3標(biāo)準(zhǔn)亮點(diǎn)

3.1創(chuàng)新引領(lǐng)藥品質(zhì)量管理轉(zhuǎn)型

DQA作為一種自動化的GMP符合性評估工具，對主導(dǎo)GMP數(shù)字化具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，可以加快國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的高質(zhì)量現(xiàn)代化發(fā)展，有利于更加精準(zhǔn)而且自動化的事前預(yù)警、事中控制、事后分析評價(jià)，對藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)防控具有積極意義。

3.2賦能質(zhì)量管理能力提升

DQA以藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制為抓手，借助技術(shù)的進(jìn)步，特別是數(shù)字化手段的運(yùn)用，結(jié)合藥品生產(chǎn)全鏈條計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的應(yīng)用，將生產(chǎn)經(jīng)營活動整體納入更可靠的數(shù)據(jù)管理架構(gòu)，從技術(shù)上推動藥品生產(chǎn)質(zhì)量全鏈條風(fēng)險(xiǎn)防控。

3.3賦能行業(yè)智慧監(jiān)管

DQA有效提升藥品生產(chǎn)管理自查自檢水平，促進(jìn)了疫情期間遠(yuǎn)程監(jiān)管的探索和效率提升。在藥品遠(yuǎn)程檢查方面，已服務(wù)研發(fā)、生產(chǎn)許可、GMP、流通、臨床等領(lǐng)域的20余項(xiàng)檢查。相關(guān)自主創(chuàng)新技術(shù)已經(jīng)申請了7項(xiàng)知識產(chǎn)權(quán)。在科學(xué)監(jiān)管實(shí)踐過程中，將繼續(xù)推動創(chuàng)新成果的不斷轉(zhuǎn)化，以DQA為抓手，以遠(yuǎn)程智慧監(jiān)管為導(dǎo)向，服務(wù)生物醫(yī)藥質(zhì)量數(shù)字化創(chuàng)新驅(qū)動轉(zhuǎn)變，促進(jìn)科技進(jìn)步與產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展相結(jié)合，促進(jìn)效益和影響力增倍放大。同時(shí)在監(jiān)管能力、時(shí)效性、有效性等方面得到全面提升，檢查范圍廣且追溯快、風(fēng)險(xiǎn)畫像更精準(zhǔn)、評價(jià)工具更先進(jìn)；日常監(jiān)督頻次更高、審評審批速度更快。

3.4助推醫(yī)療健康水平提升

DQA持續(xù)推進(jìn)企業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，使創(chuàng)新品種不斷落地，同時(shí)引導(dǎo)企業(yè)圍繞腫瘤及免疫調(diào)節(jié)、代謝及消化系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等重點(diǎn)疾病領(lǐng)域重點(diǎn)布局小分子創(chuàng)新藥、抗體藥物、細(xì)胞治療技術(shù)，并積極探索RNA、溶瘤病毒、基因治療、靶向蛋白降解等前沿技術(shù)在數(shù)字化方面的運(yùn)用。上述各方面的進(jìn)展已經(jīng)大幅度提升了藥品的可及性。

4實(shí)施意義

本標(biāo)準(zhǔn)填補(bǔ)了國內(nèi)對于藥品生產(chǎn)GMP體系下質(zhì)量保證的數(shù)字化要求方面的空白，為進(jìn)一步細(xì)化到細(xì)胞治療、疫苗、藥械組合產(chǎn)品等的管理奠定基礎(chǔ)。本標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布后，對藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的重要數(shù)據(jù)助推藥品生產(chǎn)質(zhì)量關(guān)鍵數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)應(yīng)采盡采、應(yīng)用盡用、應(yīng)管盡管、應(yīng)控盡控。在未來的制藥生產(chǎn)中，會采用很多先進(jìn)的技術(shù)，這就需要更現(xiàn)代化的DQA工具。例如，要驗(yàn)證連續(xù)制造中使用的過程分析技術(shù)系統(tǒng)，應(yīng)提供連續(xù)質(zhì)量保證；對于自體細(xì)胞治療產(chǎn)品，需要數(shù)字化的材料追溯系統(tǒng)。因此DQA技術(shù)必將在這些新興技術(shù)領(lǐng)域發(fā)揮更重要的作用，為人民用上創(chuàng)新藥、優(yōu)質(zhì)藥、放心藥作出新貢獻(xiàn)。隨著本標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施，新技術(shù)、新方法的加持將不斷提升藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)防控能力。通過服務(wù)產(chǎn)業(yè)探索可復(fù)制、可推廣的應(yīng)用成果，以數(shù)字技術(shù)守護(hù)藥品安全，可以為人民健康提供更強(qiáng)有力的保障。