【摘要】目的 分析抗心磷脂抗體（ACA）、抗核抗體（ANA）、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體（β2-GP Ⅰ）在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的表達(dá)及預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床復(fù)發(fā)性流產(chǎn)疾病的診斷與防治提供充足的理論支持。方法 回顧性分析2019年12月至2022年12月徐州和平婦產(chǎn)醫(yī)院收治的80例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)后再次妊娠孕婦的臨床資料，將其作為研究組，同期回顧性分析80例體檢健康孕婦的體檢資料，將其作為對(duì)照組，比較對(duì)照組和研究組研究對(duì)象，以及研究組不同病情嚴(yán)重程度患者組間ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ表達(dá)水平；采用多因素Logistic回歸分析模型分析復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的影響因素，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析模型對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 研究組ANA及ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ水平均高于對(duì)照組；重度復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者ANA及ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ水平均高于輕度復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者；多因素Logistic回歸分析顯示，ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ高表達(dá)均為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素；ROC結(jié)果顯示，ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ及3者聯(lián)合檢測(cè)在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.886、0.937、0.888、0.946，且3者聯(lián)合檢測(cè)的AUC最大（均Plt;0.05）。結(jié)論 ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ水平同復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān)，聯(lián)合ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ檢測(cè)對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床診斷價(jià)值更高。

【關(guān)鍵詞】復(fù)發(fā)性流產(chǎn) ; 抗心磷脂抗體 ; 抗核抗體 ; 抗β2糖蛋白Ⅰ抗體

【中圖分類號(hào)】R714.21 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.16.0111.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.16.036

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指同一性伴侶發(fā)生2次及以上次數(shù)妊娠28周之前的妊娠終止，胎兒丟失，是婦產(chǎn)科臨床中最常見的疾病之一。有研究報(bào)道稱，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因中約有一半疾病的發(fā)生與免疫功能異常有關(guān)[1]，臨床在對(duì)免疫異?；颊叩脑\斷中，常伴有自身抗體的檢出，常見有抗心磷脂抗體（ACA）、抗核抗體（ANA）、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體（β2-GP Ⅰ）。ACA是一種具有抗原性的磷脂，可誘導(dǎo)血小板聚集和黏附，誘導(dǎo)血管收縮從而引起胎盤血流量減少和胎兒缺氧，最終導(dǎo)致流產(chǎn)；其中免疫球蛋白G（IgG）型ACA半衰期長(zhǎng)，免疫調(diào)理作用強(qiáng)，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮主要作用[2]，故本研究中主要檢測(cè)ACA-IgG。ANA的存在可能造成機(jī)體中的免疫復(fù)合物沉著于蛻膜血管表面并損傷蛻膜血管組織繼而影響胎盤的發(fā)育。有研究表明，稽留流產(chǎn)和死胎孕婦外周血ANA陽性率較高，主要是因ANA具備RNA多聚酶活性，可作用于RNA轉(zhuǎn)錄期，繼而通過DNA的復(fù)制途徑而阻礙胎兒發(fā)育[3]。抗β2-GP Ⅰ能抑制內(nèi)源性凝集通路和血小板凝血酶原酶活性，導(dǎo)致血栓，引發(fā)流產(chǎn)[5]。但目前臨床研究中，關(guān)于ANA、ACA、抗β2-GP Ⅰ在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中表達(dá)及預(yù)測(cè)價(jià)值的研究相對(duì)較少，難以為臨床復(fù)發(fā)性流產(chǎn)疾病的診斷與防治提供充足的理論支持，基于此，開展本研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年12月至2022年12月徐州和平婦產(chǎn)醫(yī)院收治的80例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)后再次妊娠的孕婦的臨床資料，將其作為研究組，同期回顧性分析80例體檢健康孕婦的體檢資料，將其作為對(duì)照組。研究組孕婦年齡24～38歲，平均（31.02±5.54）歲；BMI 23.67～26.37 kg/m2，平均（24.68±1.01） kg/m2；流產(chǎn)次數(shù)3～7次，平均（4.65±1.52）次；孕周11～24周，平均（17.78±5.05）周。對(duì)照組孕婦年齡24～40歲，平均（31.75±5.11）歲；BMI 23.04～26.50 kg/m2，平均（24.41±1.06） kg/m2；孕周4～30周，平均（17.17±6.27）周。兩組孕婦一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)》 [6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵1個(gè)固定性伴侶，男方精液質(zhì)量正常；⑶外周血染色體正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴生殖解剖異常、生殖道感染；⑵合并腎臟、甲狀腺等內(nèi)科疾??；⑶嚴(yán)重自身免疫功能障礙性疾病、惡性腫瘤。研究獲得徐州和平婦產(chǎn)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 采集對(duì)照組和研究組孕婦清晨空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min后取上層血清，置于-80 ℃的冰柜中進(jìn)行保存，使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ水平；使用間接免疫熒光法檢測(cè)血清ANA水平。其中ACA-IgGgt;48 U/mL為陽性，抗β2-GP Ⅰgt;5 U/mL為陽性[7]。ANA以熒光顯微鏡（Olympus Corporation，型號(hào)：BX53）對(duì)細(xì)胞組織內(nèi)是否存在熒光進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)熒光顯示滴度≥1∶100判斷為陽性[8]。第1次檢測(cè)結(jié)果為陽性者，2周后再次采樣復(fù)檢，仍為陽性者則確診為陽性。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較對(duì)照組和研究組孕婦ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ水平。⑵比較研究組中不同病情嚴(yán)重程度患者組間ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ水平，反復(fù)性流產(chǎn)3次表示為輕度，gt;3次表示為重度[9]。⑶建立影響反復(fù)性流產(chǎn)相關(guān)因素的預(yù)測(cè)模型，采用多因素Logistic回歸分析篩選相關(guān)影響因素，并作受試者工作特征（ROC）曲線分析模型對(duì)疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，用（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的影響因素；采用ROC曲線分析模型預(yù)測(cè)價(jià)值。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組與研究組孕婦ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ水平比較 研究組孕婦ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 研究組不同病情程度患者組間ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ比較 重度復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ水平均高于輕度復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)重度的多因素Logistic回歸分析 以ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ表達(dá)為自變量，連續(xù)變量賦值均原值輸入；將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)程度作為因變量（輕度=0，重度=1），行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ高表達(dá)均為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線結(jié)果顯示，ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ 水平單獨(dú)檢測(cè)及3者聯(lián)合檢測(cè)的AUC分別為0.886、0.937、0.888、0.946，3者聯(lián)合檢測(cè)的AUC最大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表4、見圖1。

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指女性和同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)情況，且每次流產(chǎn)都發(fā)生在妊娠28周以前。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)不僅對(duì)身體造成傷害，還可能給女性帶來沉重的心理負(fù)擔(dān)。盡早預(yù)測(cè)并解釋復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的原因，可以幫助女性緩解焦慮、恐懼等負(fù)面情緒，增強(qiáng)應(yīng)對(duì)能力，同時(shí)可以幫助醫(yī)師及時(shí)采取干預(yù)措施，如調(diào)整治療方案、加強(qiáng)孕期監(jiān)測(cè)等，以降低再次流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

ANA是一組針對(duì)自身細(xì)胞核內(nèi)不同成分的自身抗體的總稱，可對(duì)細(xì)胞核內(nèi)的DNA、RNA蛋白及其分子復(fù)合體產(chǎn)生的自身抗體，是臨床最常見用于自身抗體疾病篩查的指標(biāo)。相關(guān)研究認(rèn)為，免疫失衡是臨床中導(dǎo)致患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要原因之一，患者機(jī)體免疫功能的失調(diào)，導(dǎo)致自身抗體的抗原抗體復(fù)合物增多，ANA水平高提示自身免疫激活，免疫復(fù)合物會(huì)于患者蛻膜血管表面沉積，損傷患者蛻膜血管，導(dǎo)致胎盤血流灌注量下降，容易導(dǎo)致血栓的形成，在缺血和缺氧的環(huán)境下，阻礙胎盤的早期發(fā)展，最終引發(fā)流產(chǎn)[10]。DAS等[11]研究認(rèn)為，ANA通過阻礙內(nèi)膜發(fā)育，影響胚胎的著床和發(fā)育也是臨床導(dǎo)致出現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的原因之一。通過研究明確，臨床在對(duì)孕婦診斷中，若出現(xiàn)ANA水平表達(dá)上升情況時(shí)，需警惕復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生，ANA水平檢測(cè)能為臨床復(fù)發(fā)性疾病的診斷與治療提供一定的理論依據(jù)。本研究中，研究組孕婦ANA水平高于對(duì)照組，且病情越重，其表達(dá)越高；且以ANA表達(dá)為自變量，連續(xù)變量賦值均原值輸入；將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)程度作為因變量（輕度=0，重度=1），行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ANA高表達(dá)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，這提示ANA水平越高越容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了ANA在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的重要作用，提示臨床醫(yī)師在面對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者時(shí)，應(yīng)關(guān)注其ANA水平，加強(qiáng)ANA自身抗體的檢測(cè)。

ACA的靶抗原是存在于細(xì)胞膜和線粒體膜中帶負(fù)電荷的心磷脂，為甘油磷脂類結(jié)構(gòu)。抗心磷脂抗體陽性常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他自身免疫性疾病。丁書軍等[12]研究中發(fā)現(xiàn)，ACA與女性不孕癥之間具有密切關(guān)系，且在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，患者機(jī)體ACA水平顯著高于正常值。ACA免疫學(xué)分型包括抗心磷脂抗體免疫球蛋白A（ACA-IgA）、抗心磷脂抗體免疫球蛋白G（ACA-IgG）及抗心磷脂抗體免疫球蛋白M（ACA-IgM），不同ACA免疫球蛋白中，對(duì)患者免疫系統(tǒng)的免疫應(yīng)答作用不一，但ACA-IgG具有更為重要的臨床意義。ACA導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生，主要與ACA在患者機(jī)體內(nèi)能誘導(dǎo)血小板聚集、黏附，從而引起微血栓，患者血管收縮，在機(jī)體運(yùn)作中，微血栓狀態(tài)及血管收縮會(huì)導(dǎo)致胎盤血流量較少，血流中輸送氧氣能力下降，胎兒出現(xiàn)缺氧，最終引發(fā)流產(chǎn)[13]。本研究中，研究組孕婦ACA-IgG水平高于對(duì)照組，且病情越重，其表達(dá)越高；且以ACA-IgG表達(dá)為自變量，連續(xù)變量賦值均原值輸入；將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)程度作為因變量（輕度=0，重度=1），行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ACA-IgG高表達(dá)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，這提示ACA水平越高越容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了ACA在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的重要作用，臨床醫(yī)師在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)ACA抗體的篩查，以便及早發(fā)現(xiàn)潛在的免疫因素，為治療提供有力依據(jù)。

抗β2-GP Ⅰ主要以β2糖蛋白Ⅰ為靶抗原的自身抗體，是抗心磷脂抗體與心磷脂結(jié)合的輔助因子[14]。陳華干等[15]研究中證實(shí)，抗β2-GP Ⅰ高水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)疾病之間呈正相關(guān)關(guān)系，抗β2-GP Ⅰ水平升高引起流產(chǎn)的發(fā)生主要與抗β2-GP抑制內(nèi)源性凝集通路和血小板凝血酶原酶活性有關(guān)，導(dǎo)致血管血栓的產(chǎn)生。同時(shí)，抗β2-GP Ⅰ通過損傷滋養(yǎng)細(xì)胞，機(jī)體微血栓狀態(tài)下干擾受精卵的著床，因此導(dǎo)致生化妊娠情況的發(fā)生，抗β2-GP Ⅰ陽性率增高，是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者免疫指標(biāo)檢測(cè)中的重要表現(xiàn)之一，且患者流產(chǎn)的次數(shù)越多，機(jī)體抗β2-GP Ⅰ水平就越高[16-17]。本研究中，研究組孕婦抗β2-GP Ⅰ水平高于對(duì)照組，且病情越重，其表達(dá)越高；且以抗β2-GP Ⅰ表達(dá)為自變量，連續(xù)變量賦值均原值輸入；將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)程度作為因變量（輕度=0，重度=1），行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，抗β2-GP Ⅰ高表達(dá)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，這提示抗β2-GP Ⅰ水平越高越容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。這一結(jié)論說明了抗β2-GP Ⅰ高表達(dá)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)之間存在顯著的關(guān)聯(lián)，是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，對(duì)于有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)抗β2-GP Ⅰ抗體的篩查，以便及早發(fā)現(xiàn)潛在的免疫因素并進(jìn)行干預(yù)。

另外，本研究中，ANA、ACA-IgG、抗β2-GP Ⅰ檢測(cè)AUC分別為0.886、0.937、0.888，3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)AUC為0.946，這說明在對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的預(yù)測(cè)和篩查中，采用3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的方式，能降低單一檢測(cè)的誤差，提高臨床檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確率。3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)能夠顯著提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷準(zhǔn)確性，有助于臨床醫(yī)師更準(zhǔn)確地判斷患者的病情和制定治療方案。對(duì)于抗體陽性的患者，臨床醫(yī)師可以根據(jù)抗體的類型和水平制定個(gè)體化的治療方案，如抗凝治療、免疫抑制劑治療等，以降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，ANA、ACA、抗β2-GP Ⅰ水平同復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān)，3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷價(jià)值更高；聯(lián)合檢測(cè)能夠更全面地評(píng)估患者的免疫狀態(tài)，提高診斷的準(zhǔn)確性和可靠性，減少漏診和誤診的可能性；同時(shí)，聯(lián)合檢測(cè)還有助于臨床醫(yī)師更準(zhǔn)確地判斷患者的病情，制定個(gè)體化的治療方案，并評(píng)估患者的預(yù)后，從而為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的預(yù)防和治療提供更加精準(zhǔn)和有效的指導(dǎo)。

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