摘要" 目的：分析缺血性腦卒中后早發(fā)性癲癇發(fā)作的臨床特點及其相關(guān)危險因素。方法：選取同期于山西白求恩醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性腦卒中后早發(fā)性癲癇發(fā)作病人42例為觀察組，不伴癲癇發(fā)作的急性缺血性腦卒中病人42例為對照組，分析缺血性腦卒中后早發(fā)性癲癇發(fā)作病人的臨床特點及危險因素。結(jié)果：早發(fā)性癲癇發(fā)作病人中，發(fā)作類型以全面性發(fā)作為主，占66.7%，部分性發(fā)作占33.3%。單因素分析結(jié)果顯示，兩組缺血性腦卒中亞型、總膽固醇、同型半胱氨酸（Hcy）水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；多因素Logistic回歸分析顯示，同型半胱氨酸為缺血性腦卒中后早發(fā)性癲癇發(fā)作的危險因素（P＜0.001）。結(jié)論：同型半胱氨酸水平是缺血性腦卒中后早發(fā)性癲癇發(fā)作的危險因素。

關(guān)鍵詞" 缺血性腦卒中；早發(fā)性癲癇發(fā)作；臨床特點；危險因素；同型半胱氨酸

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.19.031

目前，全球每10萬人群中就有95人發(fā)生缺血性腦卒中，隨著人口的快速增長和老齡化的加劇，缺血性腦卒中病人也在逐漸增加。雖然隨著治療水平的不斷提升降低了腦卒中死亡率，但越來越多的腦卒中幸存者面臨著各種腦卒中并發(fā)癥，其中包括新發(fā)的癲癇發(fā)作（epileptic seizures，ESS）［1］。腦卒中后癲癇發(fā)作（post-stroke seizures，PSS）可分為早發(fā)性癲癇發(fā)作（early epileptic seizures，EES）和晚發(fā)性癲癇發(fā)作（Late epileptic seizures，LES），既往研究發(fā)現(xiàn)EES與更糟糕的腦卒中結(jié)局［2］、更長的住院時間［3］和LES的風險增加［4］相關(guān)，所以確定EES的危險因素是非常重要的。本研究通過對缺血性腦卒中后EES病人臨床特點進行分析，探討其相關(guān)危險因素，以期為臨床早期防治缺血性腦卒中后EES病人提供依據(jù)。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

本研究為回顧性研究，選取2021年1月1日—2023年12月31日我院神經(jīng)內(nèi)科收治的42例缺血性腦卒中后EES病人作為觀察組，男32例，女10例，年齡（60.52±11.25）歲。選取同期在神經(jīng)內(nèi)科住院的42例不伴癲癇發(fā)作的缺血性腦卒中病人為對照組，男30例，女12例，年齡（61.67±15.59）歲。

1.2 "入選標準

1）缺血性腦卒中的分類和診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］中的急性缺血性腦卒中

作者單位" 1.山西省白求恩醫(yī)院（太原 030032）；2.山西仁安醫(yī)院（太原 030006）

通訊作者" ?？∩?，E-mail：changjunsen35@163.com

引用信息" 張瑜，?？∩?缺血性腦卒中后早發(fā)性癲癇發(fā)作的臨床特點及危險因素［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（19）：3615-3618.

診斷標準，均為首次發(fā)病。2）癲癇發(fā)作診斷與分類標準：依據(jù)病人的臨床表現(xiàn)、腦電圖檢查結(jié)果，參照國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）2001年癲癇發(fā)作分類診斷標準［6］和腦電圖診斷標準。3）缺血性腦卒中后EES的診斷標準：排除代謝性疾病和其他腦部疾病后，發(fā)生在缺血性卒中后的前2周（≤14 d）的癲癇發(fā)作。

1.3" 排除標準

既往有腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、出血性腦卒中、腦靜脈血栓形成、既往有癲癇發(fā)作史或任何其他致癲癇共病的病人。

1.4" 方法

回顧性收集病人既往資料，特殊情況采用隨訪形式。包括：一般情況（性別、年齡）；腦卒中危險因素［高血壓病史、糖尿病病史、血清總膽固醇、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）］；腦卒中相關(guān)情況［缺血性腦卒中亞型、梗死部位、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NHISS）評分］；癲癇相關(guān)情況（癲癇發(fā)作類型）；腦電圖資料；頭部磁共振成像資料等。采用NIHSS評估病人入院時神經(jīng)功能缺損情況，NIHSS評分＜16分為輕中度神經(jīng)功能缺損，≥16分為重度神經(jīng)功能缺損。

1.5" 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；定性資料以例數(shù)或百分比（%）表示，采用χ2檢驗。采用二元Logistic回歸分析缺血性腦卒中后EES的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" 結(jié)" 果

2.1" 缺血性腦卒中EES病人的臨床特點

觀察組部分性發(fā)作14例（33.3%），全面性發(fā)作28例（66.7%）；缺血性腦卒中類型：心源性腦梗死8例（19.0%），非心源性腦梗死34例（81.0%）；梗死部位分布：皮質(zhì)病灶27例（64.3%），皮質(zhì)下病灶15例（35.7%）。皮質(zhì)受累27例病人中，部分性發(fā)作4例，全面性發(fā)作23例；皮質(zhì)下受累15 例病人中，部分性發(fā)作6例，全面性發(fā)作9例。

2.2" 缺血性腦卒中的影響因素

2.2.1" 單因素分析

兩組缺血性腦卒中亞型、總膽固醇、Hcy水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、梗死部位、NIHSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2.2" 多因素分析

以EES為因變量（是＝1，否＝0），將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的指標作為自變量，進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，Hcy為缺血性腦卒中后EES的危險因素（P＜0.001）。詳見表2。

3" 討" 論

因為潛在病理機制及發(fā)展為癲癇風險的不同，腦卒中后癲癇發(fā)作可分為EES和LES。EES可能是由急性神經(jīng)元損傷和隨后的谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性、離子通道功能障礙和血屏障破壞引起的［7］。對于早發(fā)和晚發(fā)的時間界定，目前沒有統(tǒng)一的標準，但通常是腦卒中后1周或2周。因為EES和LES定義不同使得不同研究得出兩者的發(fā)病率、危險因素、臨床特點和治療選擇存在明顯差異。到目前為止，還沒有關(guān)于缺血性腦卒中EES病人可靠的臨床實踐指南。

針對缺血性腦卒中后ESS的研究相對甚少，報道的發(fā)病率差距較大。部分以2周為界限的研究發(fā)病率為0.5%～5.4%2023年的一項研究顯示發(fā)病率為6.6%［8］。而以1周為界限的研究發(fā)病率為1.0%～13.6%［1］。但是，腦卒中后癲癇發(fā)作主要有兩個高峰期，分別在腦卒中后的第1天和6～12個月［9］。

大部分研究并未發(fā)現(xiàn)特定年齡或性別與缺血性腦卒中后ESS發(fā)生率增加有關(guān)［4］。然而Zollner等［10］在2020年進行了一項大樣本研究，涉及約14萬例病例，發(fā)現(xiàn)老年和女性是ESS的危險因素。各研究結(jié)果不統(tǒng)一可能與研究對象來源、研究方法、卒中亞型、癲癇診斷等有關(guān)。

關(guān)于腦卒中病灶位置與缺血性腦卒中后ESS的關(guān)系仍未明確。Ouerdiene 等［11］發(fā)現(xiàn)大腦中動脈腦卒中與ESS 的發(fā)病率較高有關(guān)，而Ferreira等［4］發(fā)現(xiàn)與大腦后動脈卒中相關(guān)，而有研究發(fā)現(xiàn)，前后循環(huán)發(fā)生ESS的概率是相同的［8］。一些研究發(fā)現(xiàn)，顳葉或額葉中風具有更高的ESS發(fā)生風險［12-13］。然而，大多數(shù)研究表明，大腦皮層的病變無論其位置如何，都會增加ESS發(fā)生的風險［11，13］。Labovitz等［14］及Ayush 等［15］研究認為，病灶累及皮質(zhì)是缺血性腦卒中后ESS的危險因素，位于皮層的腦卒中病人更易出現(xiàn)癲癇發(fā)作。本研究因樣本量較小，未對前后循環(huán)進行分類，且未發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)相關(guān)性的證據(jù)，尚需進一步研究證實。本研究表明，腦梗死病灶部位可能與ESS的類型有關(guān)，皮質(zhì)受累者以全面性發(fā)作為主，皮質(zhì)下受累者以部分性發(fā)作為主，這與國內(nèi)劉志峰等［16］的研究結(jié)果是一致的。

腦卒中嚴重程度（入院時NIHSS評分）與缺血性腦卒中后ESS的發(fā)生存在相關(guān)性［15，17］，但各研究的NIHSS評分標準不一致；所用的評分也不同，如軀體化癥狀自評量表（SSS）評分、加拿大神經(jīng)評分（CNS）、入院時改良Rankin評分（mRS）。2023年立陶宛發(fā)表的一項研究中，將神經(jīng)功能缺損的嚴重程度分為NIHSS≤8分組、NIHSS評分＞8分且＜16分組和NIHSS≥16分組，并未發(fā)現(xiàn)NHISS評分與ESS的相關(guān)性［8］。2020年的一項大規(guī)模和基于人群的隊列研究，對NIHSS評分與缺血性腦卒中后急性癥狀性ESs的相關(guān)性進行了研究，發(fā)現(xiàn)急性癥狀性ESs的風險隨著入院時NIHSS評分的增加而增加，每增加1分，急性癥狀性ESs的概率增加9.2%［10］。

缺血性腦卒中危險因素與ESS的關(guān)系研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。英國的一項大型研究顯示，心肌梗死史、周圍血管疾病、高血壓、血清總膽固醇和左心室肥厚與晚發(fā)性卒中后癲癇相關(guān)［18］。2014年發(fā)表的一項薈萃分析也支持上述觀點。大多數(shù)研究認為心房顫動與EES有關(guān)［19-20］。在一些研究中，由糖尿病或其他原因引起的高血糖與EES的風險增加有關(guān)［21］。而有研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中危險因素心房顫動、糖尿病、血脂異常沒有增加ESS的發(fā)生率，而入院時的高血壓對缺血性腦卒中后EES有保護作用，可以預(yù)防EES的發(fā)生［8］；Hundozi等［9］得出了同樣的結(jié)論，推測較高的血壓會引起腦灌注增加，但高血壓可引起缺血性腦卒中出血轉(zhuǎn)化使得EES的風險增加［8］。血脂異常很少被認為是一個獨立的危險因素。本研究未發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病與EES有相關(guān)性。而Ma等［22］通過系統(tǒng)回顧和薈萃分析得出，高血壓不是腦卒中后EES的獨立危險因素。因此，需要進一步研究高血壓對腦卒中后EES可能的神經(jīng)保護作用。

對于哪種缺血性腦卒中亞型與EES之間有關(guān)聯(lián)性仍不確定。國外前期較多研究顯示，心源性腦栓塞較其他的缺血性腦梗死類型更易出現(xiàn)ESS，是ESS的獨立危險因素［23-24］，但較大的前瞻性/多中心卒中后癲癇發(fā)作研究（Seizures After Stroke Study，SASS）［25］顯示，心源性腦栓塞ESS的風險和其他類型的缺血性腦卒中無明顯差異；本研究也得出了同樣的結(jié)論，未發(fā)現(xiàn)心源性腦栓塞與EES的相關(guān)性。2021年的一項專門針對缺血性腦卒中后EES的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，大動脈疾病和心源性動脈栓塞亞型在EES病人中更為常見，經(jīng)多因素回歸分析顯示，大動脈卒中亞型是EES的獨立危險因素［15］。

高水平的Hcy可能是腦卒中后癲癇發(fā)作的一個獨立危險因素［26-27］，但大部分研究未對腦卒中類型進行細分。2016年的一項前瞻性觀察性研究得出，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocystinemia，HHcy）是所有腦卒中亞型EES的重要危險因素［28］。本研究得出了同樣的結(jié)論，多因素Logistic回歸分析顯示，Hcy水平是EES的獨立危險因素［OR＝1.340，95%CI（1.170，1.534），P＜0.001］。高濃度Hcy可引起癇性發(fā)作，增加癇性發(fā)作的次數(shù)及程度［29］。原因可能是高濃度的Hcy水平通過N-甲基-D-天冬氨酸受體介導(dǎo)的神經(jīng)元一氧化氮合酶激活，引起神經(jīng)元細胞死亡率升高，從而影響了中樞神經(jīng)系統(tǒng)［30］。有研究表明，HHcy也是癲癇合并腦萎縮、偏頭痛、妊娠期高血壓疾病、癡呆等合并癥的重要危險因素；較多的抗癲癇藥物可以增加Hcy水平，影響了癲癇及合并癥的康復(fù)［29］。進一步研究Hcy與癲癇的發(fā)生、治療以及合并癥的關(guān)系是非常重要的。

本研究的局限性在于為回顧性研究，可能存在信息偏倚；其次，樣本量相對較小，未能對所有可能的危險因素進行充分分析。未來研究可以采用前瞻性隊列研究，擴大樣本量，進一步探討缺血性腦卒中后發(fā)作的危險因素，為臨床防治提供更為精確的依據(jù)。

參考文獻：［1］" WANG J Z，VYAS M V，SAPOSNIK G，et al.Incidence and management of seizures after ischemic stroke：systematic review and meta-analysis［J］.Neurology，2017，89（12）：1220-1228.

［2］" BRYNDZIAR T，SEDOVA P，KRAMER N M，et al.Seizures following ischemic stroke：frequency of occurrence and impact on outcome in a long-term population-based study［J］.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases，2016，25（1）：150-156.

［3］" ZHANG L R，ZHENG W S，CHEN F，et al.Associated factors and prognostic implications of non-convulsive status epilepticus in ischemic stroke patients with impaired consciousness［J］.Frontiers in Neurology，2021，12：795076.

［4］" FERREIRA-ATUESTA C，DHLER N，ERDLYI-CANAVESE B，et al.Seizures after ischemic stroke：a matched multicenter study［J］.Annals of Neurology，2021，90（5）：808-820.

［5］" 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2018［J］.中華神經(jīng)科雜志，2018，51（9）：666-682.

［6］" ENGEL J Jr，INTERNATIONAL LEAGUE AGAINST EPILEPSY （ILAE）.A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy：report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology［J］.Epilepsia，2001，42（6）：796-803.

［7］" TANAKA T，IHARA M.Post-stroke epilepsy［J］.Neurochemistry International，2017，107：219-228.

［8］" MIGELSKYT A，GELINIEN G，JURKEVICIEN G.Early epileptic seizures after ischemic stroke：their association with stroke risk factors and stroke characteristics［J］.Medicina，2023，59（8）：1433.

［9］" HUNDOZI Z，SHALA A，BOSHNJAKU D，et al.Hypertension on admission is associated with a lower risk of early seizures after stroke［J］.Seizure，2016，36：40-43.

［10］" ZLLNER J P，MISSELWITZ B，KAPS M，et al.National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） on admission predicts acute symptomatic seizure risk in ischemic stroke：a population-based study involving 135，117 cases［J］.Scientific Reports，2020，10（1）：3779.

［11］" OUERDIENE A，MESSELMANI M，DERBALI H，et al.Post-stroke seizures：risk factors and management after ischemic stroke［J］.Acta Neurologica Belgica，2023，123（1）：145-152.

［12］" CONRAD J，PAWLOWSKI M，DOGAN M，et al.Seizures after cerebrovascular events：risk factors and clinical features［J］.Seizure，2013，22（4）：275-282.

［13］" YAMADA S，NAKAGAWA I，TAMURA K，et al.Investigation of poststroke epilepsy （INPOSE） study：a multicenter prospective study for prediction of poststroke epilepsy［J］.Journal of Neurology，2020，267（11）：3274-3281.

［14］" LABOVITZ D L，HAUSER W A，SACCO R L.Prevalence and predictors of early seizure and status epilepticus after first stroke［J］.Neurology，2001，57（2）：200-206.

［15］" AGARWAL A，SHARMA J，PADMA SRIVASTAVA M V，et al.Early post-stroke seizures in acute ischemic stroke：a prospective cohort study［J］.Annals of Indian Academy of Neurology，2021，24（4）：580-585.

［16］" 劉首峰.缺血性腦卒中后癲癇的臨床、影像及電生理研究［D］.天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2010.

［17］" PITKNEN A，ROIVAINEN R，LUKASIUK K.Development of epilepsy after ischaemic stroke［J］.The Lancet Neurology，2016，15（2）：185-197.

［18］" CLEARY P，SHORVON S，TALLIS R.Late-onset seizures as a predictor of subsequent stroke［J］.Lancet，2004，363（9416）：1184-1186.

［19］" CASTRO-APOLO R，HUANG J F，VINAN-VEGA M，et al.Outcome and predictive factors in post-stroke seizures：a retrospective case-control study［J］.Seizure，2018，62：11-16.

［20］" BRIGO F，SCHNEIDER M，WAGENPFEIL G，et al.Intravenous thrombolysis with tPA and cortical involvement increase the risk of early poststroke seizures：results of a case-control study［J］.Epilepsy amp; Behavior，2020，104（Pt B）：106312.

［21］" SHI Z S，LEI Z G，WU F，et al.Increased Sestrin3 contributes to post-ischemic seizures in the diabetic condition［J］.Frontiers in Neuroscience，2020，14：591207.

［22］" MA S T，F(xiàn)AN X X，ZHAO X P，et al.Risk factors for early-onset seizures after stroke：a systematicreview and meta-analysis of 18 observational studies［J］.Brain and Behavior，2021，11（6）：e02142.

［23］" SO E L，ANNEGERS J F，HAUSER W A，et al.Population-based study of seizure disorders after cerebral infarction［J］.Neurology，1996，46（2）：350-355.

［24］" KRAUS J A，BERLIT P.Cerebral embolism and epileptic seizures：the role of the embolic source［J］.Acta Neurologica Scandinavica，1998，97（3）：154-159.

［25］" CAMILO O，GOLDSTEIN L B.Seizures and epilepsy after ischemic stroke［J］.Stroke，2004，35（7）：1769-1775.

［26］" CHANDRASEKARAN S，PATIL S，SUTHAR R，et al.Hyperhomocysteinaemia in children receiving phenytoin and carbamazepine monotherapy：a cross-sectional observational study［J］.Archives of Disease in Childhood，2017，102（4）：346-351.

［27］" 楊春水，聶荔，談慶華，等.腦卒中后癲癇發(fā)作的臨床特點、腦電圖表現(xiàn)及危險因素分析［J］.江西醫(yī)藥，2019，54（7）：769-771;813.

［28］" TURAGA S P，CHAITHANYA R L，KOHAT A K，et al.Frequency and predictors of early seizures following first acute stroke：data from a university hospital in South India［J］.Neurology India，2021，69（4）：847-855.

［29］" 居春陽，王琳晶，朱雨嵐.高同型半胱氨酸血癥在癲癇患者中的研究進展［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2012，11（4）：428-430.

［30］" SHIN J Y，AHN Y H，PAIK M J，et al.Elevated homocysteine by levodopa is detrimental to neurogenesis in Parkinsonian model［J］.PLoS One，2012，7（11）：e50496.

（收稿日期：2024-03-18）

（本文編輯郭懷?。?/p>