通信作者：邰文琳，taiwenlin2685@163.com（ORCID：0000-0002-8278-929X）

摘要：原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種持續(xù)的炎癥性自身免疫性肝病，以肝內(nèi)小膽管炎癥損傷和膽汁淤積為主要特征。目前，PBC的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但一致認(rèn)為PBC是多種因素協(xié)同作用的結(jié)果。而在與PBC相關(guān)的免疫和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，巨噬細(xì)胞作為必不可少的免疫細(xì)胞出現(xiàn)，積極參與對(duì)膽管上皮細(xì)胞的損傷。本文介紹了巨噬細(xì)胞在PBC中的來(lái)源定位及異質(zhì)性變化，綜述了巨噬細(xì)胞在PBC發(fā)病機(jī)制中的潛在作用。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性膽汁性膽管炎；單核細(xì)胞；巨噬細(xì)胞；病理過(guò)程

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（82060385）；昆明醫(yī)科大學(xué)2024年研究生創(chuàng)新基金（2024S091）

Role of macrophages in the development and progression of primary biliary cholangitis

DENG Zongqi，TAI Wenlin.（Department of Clinical Laboratory，The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650101，China）

Corresponding author：TAI Wenlin，taiwenlin2685@163.com（ORCID：0000-0002-8278-929X）

Abstract：Primary biliary cholangitis（PBC）is a persistent inflammatory autoimmune liver disease characterized by inflammatory injury and cholestasis in the small intrahepatic bile ducts.At present，the exact pathogenesis of PBC remains unknown，but a consensus has been reached on the fact that PBC is the result of the synergistic effect of various factors.In the cascade of immune and inflammatory reactions associated with PBC，macrophages appear as essential immune cells and actively participate in the damage to bile duct epithelial cells.This article introduces the origin and heterogeneity of macrophages in PBC and reviews the potential role of macrophages in the pathogenesis of PBC.

Key words：Primary Biliary Cholangitis；Monocyte；Macrophage；Pathologic Processes

Research funding：National Natural Science Foundation of China（82060385）；Innovation Fund for Graduate Students of Kunming Medical University in 2024（2024S091）

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種少見(jiàn)的自身免疫性肝病，其特征是免疫驅(qū)動(dòng)的肝內(nèi)小膽管破壞，涉及免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和膽汁淤積，導(dǎo)致炎癥、纖維化和肝衰竭，甚至進(jìn)展為肝癌［1］。根據(jù)近年來(lái)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，PBC患者數(shù)量在歐洲、北美和亞太地區(qū)不斷上升，尤以澳大利亞和中國(guó)患病率上升最為顯著［2］。然而PBC發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，受到免疫、遺傳、環(huán)境觸發(fā)因素和表觀遺傳學(xué)改變的影響，但目前免疫遺傳是主要研究的方向［3］。在單細(xì)胞測(cè)序分析中發(fā)現(xiàn)與PBC相關(guān)的遺傳信號(hào)在幾種免疫細(xì)胞群中富集，包括樹突狀細(xì)胞（DC）、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。但基于遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)險(xiǎn)基因主要富集在非炎癥性巨噬細(xì)胞和炎性單核/巨噬細(xì)胞。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是自身免疫性疾病中主要參與的先天免疫細(xì)胞，是抵御外來(lái)抗原的第一道防線。PBC的初始階段觀察到強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，其特征是多克隆IgM抗體水平升高，同時(shí)自然殺傷（NK）細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的反應(yīng)性增強(qiáng)。該階段典型的組織病理學(xué)特征是內(nèi)部形成非干酪樣上皮樣肉芽腫門靜脈束，這些肉芽腫由巨噬細(xì)胞簇組成［4-5］。晚期PBC的肝組織中也發(fā)現(xiàn)肝組織特異性巨噬細(xì)胞——Kupffer細(xì)胞增多，且相比于其他肝病，Kupffer細(xì)胞密度僅在門靜脈周圍區(qū)域顯著增加。巨噬細(xì)胞是異質(zhì)性細(xì)胞，受微環(huán)境和肝臟疾病不同階段變化的影響，可以有多種表型和功能，并響應(yīng)細(xì)胞因子和生物信號(hào)而經(jīng)歷各種形式的激活［6］。本文將探討和總結(jié)巨噬細(xì)胞參與PBC發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展。

1 PBC巨噬細(xì)胞的來(lái)源及定位

巨噬細(xì)胞在維持肝臟穩(wěn)態(tài)以及各種肝病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著核心作用，是一個(gè)極具吸引力的治療干預(yù)目標(biāo)。由于肝巨噬細(xì)胞不同的來(lái)源及亞型，使其在肝臟中具有不同表型和功能。肝巨噬細(xì)胞由肝臟駐留的Kupffer細(xì)胞和多種浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞組成。Kupffer細(xì)胞起源于胚胎發(fā)生過(guò)程中植入肝組織中的卵黃囊衍生的祖細(xì)胞。生理情況下，Kupffer細(xì)胞維持肝臟穩(wěn)態(tài)，但當(dāng)肝臟病變時(shí)，Kupffer細(xì)胞會(huì)響應(yīng)各種信號(hào)分子而分化為不同表型［7］。在炎癥或免疫相關(guān)過(guò)程中從血流遷移到特定組織或器官的巨噬細(xì)胞則稱為浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞，其包括三類：?jiǎn)魏思?xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞（monocyte derived macrophages，MoMF）、腹膜來(lái)源和脾來(lái)源的巨噬細(xì)胞。值得注意的是，MoMF是浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞的主要亞群，在Kupffer細(xì)胞和造血干細(xì)胞激活后募集，在肝臟病理學(xué)中具有重要地位。另外，在肝損傷時(shí)，腹膜腔中自我更新的巨噬細(xì)胞也會(huì)積聚在包膜下肝組織中。而脾臟巨噬細(xì)胞也會(huì)在肝損傷期間被募集到肝臟并具有免疫調(diào)節(jié)作用［8］。

在PBC外周血檢測(cè)中［9］，作為組織巨噬細(xì)胞前體的外周血單核細(xì)胞CD14highCD16+和CD14lowCD16+顯著增高。CD16+亞群被視為促炎性單核細(xì)胞，其明顯增加是PBC獨(dú)特的細(xì)胞免疫表型，且CD14lowCD16+增高與PBC肝損傷指標(biāo)和血清C反應(yīng)蛋白（CRP）呈正相關(guān)。而在PBC患者肝組織中［10］，免疫組化結(jié)果的半定量分析顯示，PBC患者CD14和Toll樣受體4（TLR4）的表達(dá)顯著增加，且晚期（Ⅲ期：進(jìn)行性肝纖維化期、Ⅳ期：肝硬化期）表達(dá)量高于早期（Ⅰ期：膽管炎期、Ⅱ期：匯管區(qū)周圍炎期）。TLR4是Toll樣受體家族成員，主要在髓系來(lái)源的免疫細(xì)胞中表達(dá)，其中包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC。因此，TLR4在PBC肝組織中主要定位于受損的小葉間膽管和門靜脈周圍的肝細(xì)胞。此外，定量分析表明，PBC患者肝組織中活化的CD68+巨噬細(xì)胞也顯著增加，并浸潤(rùn)在肝內(nèi)膽管周圍［11］。總之，以上研究結(jié)果提示單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞參與PBC的發(fā)生和發(fā)展。

2巨噬細(xì)胞在PBC發(fā)病中的異質(zhì)性

巨噬細(xì)胞是先天免疫中重要的免疫細(xì)胞，具有異質(zhì)性和極化性。在病理狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞會(huì)被募集到病變部位，并在微環(huán)境中各種因素的刺激下極化為各種表型，從而發(fā)揮不同作用和功能，但主要是M1型（經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞）和M2型（交替活化巨噬細(xì)胞）。目前普遍認(rèn)為M1是促炎性巨噬細(xì)胞，由脂多糖（LPS）和干擾素γ（IFN-γ）誘導(dǎo)，分泌大量促炎因子，如白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，iNOS）、腫瘤壞死因子α（TNF-α），介導(dǎo)組織損傷［12］。相反，M2是抗炎性巨噬細(xì)胞，由IL-4和IL-13激活，產(chǎn)生抗炎因子，如IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）、精氨酸酶1（arginase1，Arg1），維持組織穩(wěn)態(tài)和下調(diào)炎癥［8］。了解巨噬細(xì)胞在PBC中的作用關(guān)鍵在于識(shí)別巨噬細(xì)胞亞群的表型和功能。用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)PBC外周血單核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)［13］，單核細(xì)胞極化動(dòng)態(tài)發(fā)生，在PBC患者早期階段主要向M1極化，而晚期主要向M2極化。另一項(xiàng)研究［14］也表明，PBC患者巨噬細(xì)胞向M1分化，分泌大量的細(xì)胞因子和趨化因子，且晚期M2型巨噬細(xì)胞明顯減少。此外，在PBC小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)［15］，雖然M1型Kupffer細(xì)胞占大多數(shù)，但Kupffer細(xì)胞的極化可被梭狀芽孢桿菌代謝物對(duì)甲酚硫酸鹽治療逆轉(zhuǎn)。在肝病研究中，巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性使其具有促進(jìn)炎癥或抑制炎癥的雙重作用。因此，基于巨噬細(xì)胞功能的研究可以為PBC治療提供新思路。

3巨噬細(xì)胞參與PBC的發(fā)病機(jī)制

3.1巨噬細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞是必不可少的效應(yīng)細(xì)胞，能夠響應(yīng)細(xì)胞因子和各種生物信號(hào)而經(jīng)歷各種形式的激活。巨噬細(xì)胞激活可能導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞（biliary epithelial cell，BEC）的直接損傷，這可能是由于巨噬細(xì)胞活化分泌高水平的TNF-α或TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL），兩者都屬于TNF細(xì)胞因子家族，通過(guò)含有細(xì)胞質(zhì)死亡結(jié)構(gòu)域的受體發(fā)出信號(hào)，從而誘導(dǎo)BEC損傷［16］。另一項(xiàng)研究表明，PBC晚期血清IL-2和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）水平升高，巨噬細(xì)胞活化，肝細(xì)胞進(jìn)一步損傷。GM-CSF是淋巴細(xì)胞和炎癥細(xì)胞侵入組織的門戶，通過(guò)與異二聚體受體結(jié)合，GM-CSF激活Janus激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子5（JAK2/STAT5）信號(hào)通路，以及絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）通路并啟動(dòng)下游反應(yīng)，從而激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致大量組織損傷［17］。因此，巨噬細(xì)胞是可以通過(guò)多種方式參與PBC的損傷進(jìn)展。

由于肝巨噬細(xì)胞活化在慢性肝損傷（包括炎癥和纖維化）的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作用，因此，針對(duì)巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志物的研究十分重要。據(jù)報(bào)道［18］，早期PBC患者的巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志物可溶性CD163（soluble CD163，sCD163）和甘露糖受體（mannose receptor，sMR）水平升高，在LPS刺激下釋放到循環(huán)系統(tǒng)中。并且sCD163和sMR隨著ALP的增加而增加，是PBC患者肝相關(guān)性死亡或肝移植的預(yù)后標(biāo)志物。另外，在PBC患者中觀察到腸道細(xì)菌譜的改變和腸道通透性升高，活化的巨噬細(xì)胞在TLR作用后將sCD163排出到腸肝循環(huán)中，從而促進(jìn)免疫反應(yīng)并提高循環(huán)內(nèi)毒素水平。這些發(fā)現(xiàn)表明，巨噬細(xì)胞活化還參與了腸肝循環(huán)軸中的炎癥過(guò)程［19］。

另一方面，膽汁酸也被證明是肝臟巨噬細(xì)胞的激活信號(hào)。熊去氧膽酸（UDCA）治療目前是PBC的一線療法［20］。UDCA是一種親水性膽汁酸，可以減少膽汁對(duì)肝細(xì)胞的毒性。TNF-α轉(zhuǎn)化酶又稱解整合素和金屬蛋白酶17（ADAM17），其負(fù)責(zé)巨噬細(xì)胞中sCD163和TNF-α的脫落，而UDCA可抑制ADAM17調(diào)控巨噬細(xì)胞中TNF-α的脫落［21-22］。這些研究表明UDCA具有抗炎作用，部分是通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞活化介導(dǎo)的。另外，Bossen等［23］研究發(fā)現(xiàn)sCD163與PBC疾病嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)，UDCA治療6個(gè)月后，sCD163和TNF-α水平降低，并且UDCA不完全反應(yīng)者的sCD163水平高于反應(yīng)者。因此，未來(lái)可以根據(jù)巨噬細(xì)胞的激活信號(hào)來(lái)精準(zhǔn)描述巨噬細(xì)胞群，協(xié)調(diào)肝臟損傷的反應(yīng)，這將是新的治療切入點(diǎn)。

3.2巨噬細(xì)胞抗原呈遞、免疫互作巨噬細(xì)胞是一種多功能細(xì)胞，還可以充當(dāng)專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）。APC是一類能表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子和共刺激分子，具有強(qiáng)大抗原呈遞能力的免疫細(xì)胞，其包括巨噬細(xì)胞、DC和B淋巴細(xì)胞。而單核細(xì)胞是DC的重要前體，Ly-6C單核細(xì)胞的表型更類似于DC，并且Ly-6C單核細(xì)胞在體外具有DC的行為［24］。在2-辛炔酸-牛血清白蛋白（2-octynoic acid-bovine serum albumin，2OA-BSA）誘導(dǎo)的PBC模型小鼠研究［11］中發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞和MoMF是PBC小鼠肝臟單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的主要亞群，該研究還證明了Ly-6Chi單核細(xì)胞向肝臟的浸潤(rùn)對(duì)PBC的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要，抑制這些細(xì)胞的募集可以改善疾病的各個(gè)方面。PBC是一種器官特異性自身免疫性疾病，靶向損傷肝內(nèi)BEC，其特點(diǎn)是存在抗線粒體抗體（AMA）與2-含氧酸脫氫酶復(fù)合物（特別是丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2亞基（pyruvate dehydrogenase complex E2 subunit，PDC-E2）成分發(fā)生反應(yīng)。超過(guò)90%的PBC患者體內(nèi)存在抗PDC-E2反應(yīng)的識(shí)別［25］。這對(duì)于理解PBC發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。PDC-E2在細(xì)胞凋亡過(guò)程中產(chǎn)生新的或隱藏的表位，通過(guò)DC的交叉呈遞激活T淋巴細(xì)胞，觸發(fā)免疫反應(yīng)并引起免疫耐受性的崩潰。通常將DC分為髓樣DC（mDC）和漿細(xì)胞樣DC（pDC）。mDC與單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞譜系在個(gè)體遺傳學(xué)上相關(guān)，并且具有捕獲抗原的強(qiáng)活性。朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans cell，LC）被歸類為mDC亞群，并且越來(lái)越多的證據(jù)表明其譜系起源于巨噬細(xì)胞。而在PBC受損膽管周圍或內(nèi)部發(fā)現(xiàn)LC聚集，并且LC的數(shù)量與BEC中巨噬細(xì)胞炎癥蛋白3α（macrophage inflammatory protein 3 alpha，MIP-3α）的表達(dá)程度呈顯著的正相關(guān)［26-27］。MIP-3α又名CCL20，是在上皮中表達(dá)的主要趨化因子，在吸引和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞方面發(fā)揮重要作用，其可以將LC募集到黏膜表面并活化巨噬細(xì)胞。

此外，巨噬細(xì)胞與膽管細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞相互作用的能力使其成為膽管病變進(jìn)展中的重要角色。Guillot等［28］研究表明，在PBC肝臟活躍的導(dǎo)管細(xì)胞積聚區(qū)域表現(xiàn)出離子鈣結(jié)合適配分子1（ionic calcium binding adaptor 1，IBA1）陽(yáng)性巨噬細(xì)胞的顯著積聚，IBA1陽(yáng)性巨噬細(xì)胞起源于MoMF。IBA1是巨噬細(xì)胞存活所必需的，也是促炎過(guò)程的關(guān)鍵分子，其發(fā)揮誘導(dǎo)靶向性肝門區(qū)局部炎癥和BEC直接損傷的作用。另外，有趣的是，AMA本身不具有致病性，但與來(lái)自PBC患者的MoMF和BEC的凋亡小體一起孵育時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量IL-6和TNFα等促炎細(xì)胞因子［29］。另一項(xiàng)研究［30］則發(fā)現(xiàn)，在2OA-BSA誘導(dǎo)的PBC小鼠模型中提取分離NK細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，Kupffer細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生NK細(xì)胞活化配體核糖核酸出口1并分泌炎癥因子，從而激活NK細(xì)胞，引發(fā)BEC改變和應(yīng)激，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致PBC免疫激活特征?？傊?，在不同的條件下，肝巨噬細(xì)胞會(huì)與肝臟中多種細(xì)胞相互作用。在正常生理?xiàng)l件下，肝巨噬細(xì)胞維持組織穩(wěn)態(tài)，而在損傷或疾病條件下，響應(yīng)不同生物信號(hào)的異質(zhì)性巨噬細(xì)胞與肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的串?dāng)_會(huì)導(dǎo)致組織損傷加劇。

3.3巨噬細(xì)胞吞噬凋亡的BEC巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的高效吞噬作用是炎癥過(guò)程中的重要調(diào)控過(guò)程。CD16+單核細(xì)胞可以浸潤(rùn)到肝臟中，然后分化為巨噬細(xì)胞，參與肝損傷過(guò)程。在PBC患者中檢測(cè)到CD16+單核細(xì)胞數(shù)量上調(diào)，并且其表達(dá)水平與吞噬效率呈負(fù)相關(guān)［31］。巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的吞噬功能受損似乎是PBC患者的共同特征，并可能增強(qiáng)肝臟內(nèi)的促炎反應(yīng)。在健康對(duì)照組中，巨噬細(xì)胞快速有效地清除凋亡物質(zhì)，細(xì)胞成分不增加。而PBC患者的凋亡細(xì)胞清除受損導(dǎo)致未修飾的線粒體抗原暴露和繼發(fā)性壞死物質(zhì)積累，從而引發(fā)炎癥和自身免疫反應(yīng)。PBC中凋亡BEC的清除率低可能是其發(fā)病機(jī)制的一個(gè)核心問(wèn)題。

3.4巨噬細(xì)胞促進(jìn)纖維化研究［32-33］發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞來(lái)源的肝組織蛋白酶S（cathepsin S，CTSS）可以將沉積的膠原切割成活性肽，促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化和肝纖維化發(fā)生。在PBC患者中發(fā)現(xiàn)血清總CTSS增高且與ALP和GGT有相關(guān)性。IL-1b和TNF-α在mRNA和蛋白質(zhì)水平上可以促進(jìn)CTSS的表達(dá)，但CTSS耗竭可以降低IL-1b和TNF-α的轉(zhuǎn)錄水平，并且CTSS的藥理學(xué)抑制可以改善小鼠模型中的肝纖維化進(jìn)展，這為研究肝巨噬細(xì)胞對(duì)抗肝纖維化和炎癥提供了新思路。但目前，巨噬細(xì)胞調(diào)控肝纖維化的確切機(jī)制尚未完全清楚，需要更多的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)闡明巨噬細(xì)胞對(duì)PBC纖維化的影響。

4小結(jié)與展望

綜上所述，巨噬細(xì)胞參與PBC的發(fā)病和進(jìn)展是值得注意的，其在早期活化使得大量炎癥因子釋放、抗原呈遞、免疫互作（圖1），到后期的肝組織纖維化也發(fā)揮了多種效應(yīng)功能。然而，由于巨噬細(xì)胞是一類異質(zhì)性的細(xì)胞群，其起源、表型和功能具有復(fù)雜性和可變性，這對(duì)理解其在PBC中的免疫機(jī)制提出了挑戰(zhàn)。因此，深入研究巨噬細(xì)胞在肝臟微環(huán)境中的作用及其分子機(jī)制，對(duì)于開(kāi)發(fā)新的PBC臨床干預(yù)措施具有重要意義。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：鄧宗柒負(fù)責(zé)收集資料及文章撰寫；邰文琳負(fù)責(zé)文章修改及定稿。

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收稿日期：2024-01-09；錄用日期：2024-03-07

本文編輯：劉曉紅

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