通信作者：王曉東，wangxd2003@pku.edu.cn（ORCID：0000-0003-4727-9742）

摘要：肝細胞癌是臨床中最常見的惡性腫瘤之一。由于早期缺乏典型的臨床表現(xiàn)，我國大多數(shù)患者確診時已達中晚期，錯失手術切除機會，預后較差。因此通過相關治療手段將不可切除肝細胞癌轉(zhuǎn)化為可切除肝細胞癌的探索十分必要。近年來，隨著經(jīng)動脈介入治療、放射治療技術等局部治療的不斷進步完善、新的靶向及免疫藥物的臨床應用，為肝細胞癌的轉(zhuǎn)化治療模式帶來了新的機遇和挑戰(zhàn)，而局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療產(chǎn)生更好聯(lián)合治療作用，提高手術轉(zhuǎn)化率。本文旨在對目前局部聯(lián)合系統(tǒng)治療在肝細胞癌轉(zhuǎn)化治療中的價值，為不可切除肝細胞癌的臨床治療提供參考。

關鍵詞：癌，肝細胞；轉(zhuǎn)化治療；介入治療；系統(tǒng)治療；聯(lián)合治療

基金項目：國家自然科學基金面上項目（82172039）；北京市醫(yī)院管理中心臨床醫(yī)學發(fā)展專項經(jīng)費資助（ZYLX202117）；北京市自然科學基金面上項目（7212198）

Value of local treatment combined with systemic therapy in conversion therapy for hepatocellular carcinoma

ZHU Chaofan，WANG Xiaodong.（Key Laboratory of Pathogenesis and Transformation of Malignant Tumors，Ministry of Education，Department of Interventional Therapy，Peking University Cancer Hospitalamp;Institute，Beijing 100142，China）

Corresponding author：WANG Xiaodong，wangxd2003@pku.edu.cn（ORCID：0000-0003-4727-9742）

Abstract：Hepatocellular carcinoma（HCC）is one of the most common malignant tumors in clinical practice.Due to the lack of typical clinical manifestations in the early stage，most patients in China are in the advanced stage at the time of confirmed diagnosis and thus lose the opportunity for surgical resection，which leads to a poor prognosis.Therefore，it is necessary to explore related therapies for converting unresectable HCC into resectable HCC.In recent years，the improvement in local therapy such as transarterial interventional therapies and radiation therapy technology，together with the clinical application of new targeted therapies and immune checkpoint inhibitors，has brought new opportunities and challenges in the conversion therapy for advanced HCC，and local therapy combined with systemic therapy may have a good synergistic effect，improve the conversion rate of surgery.This article investigates the value of local therapy combined with systemic therapy in the conversion therapy for HCC，in order to provide a basis for the clinical treatment of unresectable HCC.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Conversion Therapy；Interventional therapy；Systemic therapy；Combination Therapy

Research funding：General Project of National Natural Science Foundation of China（82172039）；Beijing Hospitals Authority Clinical Medicine Development of Special Funding Support（ZYLX202117）；Beijing Natural Science Foundation General Project（7212198）

肝細胞癌是最常見的惡性腫瘤之一，占全世界所有癌癥新發(fā)病例的4.7%，所有癌癥相關死亡的8.3%，分別居發(fā)病率及死亡率的第六位和第三位［1］。根據(jù)我國國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，2022年肝細胞癌發(fā)病率在所有腫瘤中位居第四位，死亡率位居第二位［2］。外科手術（手術切除、射頻消融及肝移植）是肝細胞癌的首選治療方式，但因肝細胞癌起病隱匿，我國大多數(shù)肝細胞癌患者在初診時已屬于中晚期（CNLC-Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期），從外科學（不能實施安全的R0手術切除）及腫瘤學（切除后的療效未能超越其他治療方式）角度，此類患者不宜首選手術治療，傾向于選擇非手術局部治療及系統(tǒng)治療以延長生存期［3］。為改善不可切除肝細胞癌患者的預后，轉(zhuǎn)化治療作為一種新的治療方式應運而生，即通過前期治療使不可行手術切除的患者腫瘤降期獲得手術切除機會［4］。研究［5］表明，不可切除肝細胞癌患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療行手術切除，其5年生存率與初始接受手術的患者生存率相似。

有效降期的轉(zhuǎn)化治療方案包含以下2個因素：（1）高客觀緩解率（objective response rate，ORR）。高ORR與提高手術轉(zhuǎn)化率密切相關，以保證腫瘤縮小和病理壞死的程度，為后續(xù)的R0手術切除創(chuàng)造機會；（2）肝功能損傷小，不良反應小。由于我國肝細胞癌患者多有肝炎病史或肝硬化等基礎疾病，因此轉(zhuǎn)換治療方案肝功能損傷小，不良反應相對小，從而確保轉(zhuǎn)化治療后手術的順利進行和圍手術期的安全性［6］。既往單純局部治療的手術轉(zhuǎn)化率較低，限制了轉(zhuǎn)化治療的應用和推廣。近年來，抗血管生成為主的靶向藥，如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、大分子貝伐珠單抗，與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應用，將客觀反應率提高了24.1%～27.3%［7-9］，為轉(zhuǎn)化治療帶來了新的希望，使轉(zhuǎn)化率升高到15.9%～30.6%［10-11］。

介入等局部治療聯(lián)合靶向藥或聯(lián)合靶向和免疫治療具有很好的理論聯(lián)合基礎，3種治療方式的聯(lián)合可產(chǎn)生更好的協(xié)同抗腫瘤作用，近年來在不可切除的肝細胞癌中應用越來越多，客觀反應率不斷攀升，陸續(xù)有報道達40%～60%，為手術轉(zhuǎn)化成功帶來更多的可能性，雖然尚無隨機對照的轉(zhuǎn)化治療臨床研究，但已有多個單臂研究和大樣本的回顧研究報道介入聯(lián)合系統(tǒng)藥物治療的最新數(shù)據(jù)。本文旨在探討介入等局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療在肝細胞癌轉(zhuǎn)化治療中的價值。

1經(jīng)動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合系統(tǒng)治療

TACE通過腫瘤的供血動脈注射液體或顆粒性栓塞劑到達腫瘤末梢血管，使腫瘤缺血壞死，在栓塞材料中攜載化療藥，在栓塞的同時在腫瘤滋養(yǎng)血管中釋放高濃度的化療藥，實現(xiàn)化療栓塞的雙重目的，更大程度地導致腫瘤細胞的壞死和凋亡。TACE一直被認為是中期肝細胞癌的標準治療，但是隨著腫瘤負荷的增大，TACE治療效果明顯下降，對于中期肝細胞癌（BCLC B期）（Ⅱb期），有報道［12］腫瘤負荷（腫瘤大小+數(shù)目）gt;7的B2期TACE治療的效果明顯低于腫瘤負荷lt;7的B1期，總生存期（overall survival，OS）從42.3個月降至29.3個月，TACE進展時間從9.5個月降低至5.3個月。Wang等［13］報道，腫瘤負荷gt;12對比腫瘤負荷6～12，TACE治療后生存期從32.6個月降低至16.8個月。雖然TACE對于合并Vp1/2門靜脈癌栓患者有較好的治療效果，但對于門靜脈重大癌栓的肝細胞癌患者治療效果有限，有報道［14］單純TACE對于Vp3/4門靜脈癌栓的晚期肝細胞癌，ORR僅為22.7%。因此，多數(shù)需要轉(zhuǎn)化治療的B2期患者或者腫瘤負荷比較大的Ⅱb期，以及合并Vp3/4門靜脈癌栓的Ⅲa期患者難以從單純TACE獲得持久有效的轉(zhuǎn)化治療效果。TACE聯(lián)合系統(tǒng)藥物治療提高了抗腫瘤治療效果，擴大了轉(zhuǎn)化治療的人群和轉(zhuǎn)化成功率。

1.1 TACE聯(lián)合靶向治療TACE聯(lián)合單純靶向治療應用于轉(zhuǎn)化治療時，多數(shù)聯(lián)合客觀反應率比較高的TKI類靶向藥，如侖伐替尼。TACE+侖伐替尼對比單用侖伐替尼作為一線治療晚期肝細胞癌患者療效的Ⅲ期臨床LAUNCH研究［15］中，其中70%患者有門靜脈癌栓，55%有肝外轉(zhuǎn)移；TACE+侖伐替尼組患者具有更高的ORR［54.1%（92/170）vs 25.0%（42/168），Plt;0.001］（mRECIST），其中有26例（15.3%）患者因分期降低而行根治性手術切除，2例患者病理完全緩解，而單用侖伐替尼組僅有3例（1.8%）患者接受了根治性手術，且均未出現(xiàn)病理完全緩解。生存獲益方面，TACE+侖伐替尼組的中位OS顯著長于侖伐替尼組（17.8個月vs 11.5個月，HR=0.45，Plt;0.001），這顯示出晚期肝細胞癌在使用侖伐替尼的基礎上加用TACE可提高療效及手術轉(zhuǎn)化率，并改善生存。1.2 TACE聯(lián)合靶向治療和免疫治療越來越多的研究發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合TKI類靶向藥的同時再聯(lián)合免疫治療，比TACE單純聯(lián)合靶向治療能帶來更多療效，更高的客觀反應率，且安全性可接受，帶來更高的轉(zhuǎn)化率。Chen等［16］回顧性收集了3個臨床中心的數(shù)據(jù)，對比了在PD-L1表達陽性的初始不可切除的肝細胞癌患者中TACE+侖伐替尼與TACE+侖伐替尼+派姆單抗的療效。三聯(lián)治療的ORR［47.1%（33/70）vs 27.8%（20/72）］、疾病控制率（disease control rate，DCR）［70.0%（49/70）vs 52.8%（38/72）］、手術轉(zhuǎn)化率［25.7%（18/70）vs 11.1%（8/72）］顯著高于二聯(lián)治療。另外，與二聯(lián)治療相比，三聯(lián)治療顯著延長了中位OS（18.1個月vs 14.1個月，HR=0.56，95%CI：0.38～0.83，P=0.004），將死亡風險降低了44%。對PD-L1表達量進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，高CPS組更推薦在TACE+侖伐替尼的基礎上聯(lián)合免疫治療以改善OS。該回顧性研究初步顯示出在特定人群中局部聯(lián)合靶免三聯(lián)治療的優(yōu)越性。復旦大學中山醫(yī)院的一項研究［17］顯示三聯(lián)治療（TACE+侖伐替尼+特瑞普利單抗）較二聯(lián)治療（TACE+侖伐替尼）取得了更高的ORR（mRECIST）（76.7%vs 47.6%），DCR（mRECIST）（90.0%vs 57.1%），手術轉(zhuǎn)化率［50.0%（15/30）vs 19.0%（4/21）］。安全性方面，在三聯(lián)治療組ALT/AST升高是最常見的3級不良反應，在藥物干預下可耐受。一項多中心前瞻性單臂臨床試驗［18］共納入55例患者行TACE+侖伐替尼+卡瑞麗珠單抗三聯(lián)治療，ORR達到76.4%（42/55，完全緩解率為16.4%，部分緩解率為60.0%），DCR為85.5%（47/55）（mRECIST標準）。29例（52.7%）患者轉(zhuǎn)化為可切除，病理緩解（major pathologic response，MPR）率和病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率分別為65.5%（19/29）和20.7%（6/29），中位OS和無進展生存期（progression free survival，PFS）未達到。另有一項多中心回顧性研究［19］觀察了187例接受TACE+侖伐替尼+抗PD-1抗體治療的不可切除肝細胞癌患者，其中抗PD-1抗體包括：卡瑞麗珠單抗、信迪力單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、派安普利單抗和派姆單抗。該研究中，77例患者最終達到可切除標準，70例患者接受了手術，轉(zhuǎn)化率為38.7%。29例（41.4%）患者達到了pCR，59例（84.3%）患者達到了MPR。2例（4.3%）患者發(fā)生了圍手術期死亡，16例（22.9%）患者出現(xiàn)肝切除術后肝衰竭，是最常見的嚴重并發(fā)癥，大多數(shù)可通過藥物干預改善。Li等［20］同樣關注了TACE+侖伐替尼+抗PD-1抗體（卡瑞麗珠單抗/信迪力單抗）在轉(zhuǎn)化治療中治療效果，在94例接受治療的患者中ORR為87.2%，DCR為93.6%（mRECIST），32例（34.0%）患者轉(zhuǎn)化成功。研究者進一步將患者分為有早期腫瘤反應者（n=68，72.3%）和無早期腫瘤反應者（n=26，27.7%）。通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，有早期腫瘤反應的患者的轉(zhuǎn)換手術率明顯高于無早期腫瘤反應的患者（44.1%vs 7.7%，P=0.001），且早期腫瘤反應可預測轉(zhuǎn)化治療的成功（OR=10.296，95%CI：2.076～51.063，P=0.004），具有早期腫瘤反應的患者可獲得更長的PFS及OS（15.4個月vs 7.8個月，P=0.005；23.1個月vs 12.5個月，P=0.004）。有研究者［21］將TACE+侖伐替尼+抗PD-1抗體應用于預后較差的具有門靜脈血栓的患者，ORR和DCR分別為69.8%（74/106）和84.0%（89/106），手術轉(zhuǎn)化率為31.1%（33/106）。中位OS長于24個月，中位PFS是12.53個月。20.8%（22/106）的患者出現(xiàn)3/4級治療相關不良反應，無治療相關死亡發(fā)生。

TACE聯(lián)合貝伐珠單抗和免疫檢查點抑制劑也帶來很好的聯(lián)合治療效果，2024年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會剛剛報道的全球、多中心、隨機對照Ⅲ期研究EMERALD-1［22］，入組中期肝細胞癌和（Vp1和Vp2型）的晚期肝細胞癌，按照1∶1∶1隨機分為3組，A組為TACE+度伐利尤單抗（D+TACE）；B組治療方案為TACE+度伐利尤單抗+貝伐珠單抗（D+B+TACE）；C組治療方案為TACE+安慰劑。主要觀察終點為B組對比C組的PFS（RECIST1.1）。研究達到了主要終點，D+B+TACE的中位PFS為15.0個月，而TACE的中位PFS為8.2個月（HR=0.77，95%CI：0.61～0.98，P=0.032）。次要終點方面D+TACE較TACE未能改善PFS（10.0個月vs 8.2個月，HR=0.94，95%CI：0.75～1.19，P=0.638）。上述結果提示TACE聯(lián)合貝伐珠單抗和PD-L1免疫檢查點抑制劑有望成為有效的轉(zhuǎn)化治療方案。

2肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）聯(lián)合系統(tǒng)治療

HAIC是在影像引導下經(jīng)皮將導管留置于肝動脈行長期持續(xù)灌注化療，提高腫瘤局部藥物濃度，提高化療效果的介入技術，應用于肝細胞癌的動脈化療方案為奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶、順鉑、順鉑+5-氟尿嘧啶、干擾素+5-氟尿嘧啶等方案。目前在國內(nèi)多采用奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶方案。HAIC技術：推薦采用改良式肝動脈藥盒植入方式，也可以采用一次性留管的方式，術中均需完成肝內(nèi)血流再分布術和肝外血流再分布術，保護胃腸道黏膜的同時，保證全肝的藥物灌注。HAIC主要用于Ⅲa期肝細胞癌（尤其是伴有Vp3/Vp4型門靜脈癌栓者），或者腫瘤負荷大、邊界不清的Ⅱb期肝細胞癌。

2.1 HAIC聯(lián)合靶向治療在HAIC+索拉非尼對比單用索拉非尼治療存在門靜脈侵犯的肝細胞癌患者的Ⅲ期臨床研究［23］中，HAIC+索拉非尼組的中位OS為13.37個月，而單用索拉非尼組的中位OS為7.13個月。HAIC+索拉非尼組的ORR高于索拉非尼組［51例（40.8%）vs 3例（2.46%），Plt;0.001］，手術轉(zhuǎn)化率同樣較高［12.8%（16/125）vs 0.8%（1/122），Plt;0.001］。在另一項對比HAIC+索拉非尼與單用索拉非尼在治療肝細胞癌合并Vp3/4門靜脈瘤栓的Ⅱ期隨機對照臨床研究［24］中，HAIC+索拉非尼組同樣獲得了更長的中位生存期（16.3個月vs 6.5個月）及ORR［41%（13/32）vs 3%（1/32），Plt;0.001］，但只有HAIC+索拉替尼組的2例（6%）患者獲得了手術機會，其中1例獲得pCR。

2.2 HAIC聯(lián)合靶向治療和免疫治療在一項研究HAIC+信迪力單抗+貝伐珠單抗類似物（IBI305）的前瞻性單臂研究［25］中，ORR為58.6%（17/29）（mRECIST），共" 14例（48.3%）患者完成手術切除，其中1例（5.3%）達到pCR，5例（26.3%）達到了MPR。Zhang等［26］回顧性研究了HAIC+TKI（阿帕替尼/侖伐替尼/索拉非尼）+抗PD-1抗體（卡瑞麗珠單抗/信迪力單抗）的轉(zhuǎn)化治療效果，該三聯(lián)治療組合的最佳ORR為96.0%（24/25），手術轉(zhuǎn)化率為60%（15/25），其中7例（28%）患者達到了pCR。在另一項大樣本量（n=145）的回顧性研究［27］中HAIC+TKI（阿帕替尼/侖伐替尼/索拉非尼）+抗PD-1抗體（卡瑞麗珠單抗/信迪力單抗/替雷利珠單抗）的ORR為57.2%（83/145），手術轉(zhuǎn)化率為18.6%（27/145），其中7例達到了pCR。

2.3 TACE+HAIC聯(lián)合靶向和免疫TACE或HAIC與侖伐替尼及抗PD-1抗體聯(lián)用取得了較好的ORR，有研究［28］進一步觀察使用TACE-HAIC這2種局部治療+侖伐替尼+抗PD-1抗體的轉(zhuǎn)化效果，總體ORR為64.3%（18/28），DCR為89.3%（25/28），經(jīng)2個周期的聯(lián)合治療后，35.7%（10/28）的患者可實現(xiàn)R0切除。

3經(jīng)動脈放射栓塞（transarterial radioembolization，TARE）聯(lián)合系統(tǒng)治療

TARE經(jīng)肝動脈灌注放射性核素標記的栓塞微球，實現(xiàn)腫瘤近距離內(nèi)照射治療一種經(jīng)動脈介入治療方式，通常使用釔-90作為標記核素。選擇性內(nèi)照射放療（selective internal radiation therapy，SIRT）通過肝葉和肝段動脈注射，腫瘤局部可以達到更高的吸收劑量，提高治療效果。TARE對于腫瘤負荷比較大的Ⅱb期肝細胞癌和合并門靜脈癌栓的Ⅲa期肝細胞癌顯示出優(yōu)于TACE的療效。在歐美國家，TARE更多的被應用于肝移植的降期轉(zhuǎn)化方式。一項單中心隨機對照研究［29］顯示，對于不能手術切除的中期肝細胞癌，TARE較D-TACE有更長的疾病進展時間（17.1個月vs 9.5個月，P=0.002）和更長的OS（30.2個月vs 15.6個月，P=0.006），TARE組中38例中有10例降期轉(zhuǎn)化為肝移植，而對照組TACE組34例中，僅有4例降期轉(zhuǎn)化為肝移植。放射性肝段切除是近年來提出的新概念，采用選擇性SIRT技術在腫瘤所在肝實現(xiàn)高劑量內(nèi)照射，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤gt;400 Gy的吸收劑量與病理完全壞死密切相關。放射性肝葉切除在腫瘤組織內(nèi)實現(xiàn)高劑量照射的同時，在腫瘤所在正常肝葉組織也實時有效的照射劑量（gt;88 Gy），可剩余肝組織的代償性增生，有助于轉(zhuǎn)化為手術切除［30］。TARE聯(lián)合靶向藥的研究目前尚少，隨機對照SORAMIC研究［31］顯示，對于中晚期肝細胞癌，索拉非尼聯(lián)合SIRT較單純索拉非尼未顯示出更長的生存獲益。TARE聯(lián)合PD-1免疫治療的Ⅱ期臨床研究顯示出一定的聯(lián)合獲益。CA209-67研究［32］顯示，TARE聯(lián)合納武利尤單抗的ORR為30.6%，肝內(nèi)腫瘤ORR為43.5%，OS為16.9個月。Lee等［33］報道的Ⅰ/Ⅱa研究，TARE聯(lián)合度伐利尤單抗，ORR為83.3%，疾病進展時間為15.2個月。

4放射治療聯(lián)合系統(tǒng)治療

肝細胞癌對于放射治療敏感，中等劑量的放療即可獲得較好的腫瘤緩解率。對于不適合手術切除的肝細胞癌患者，接受放療后如能轉(zhuǎn)化為手術切除，可獲得更長的生存時間。近期一項前瞻性研究［34］探索了TACE+立體定向放療+抗PD-L1抗體治療不可切除肝細胞癌的結局，12%（4/33）的患者經(jīng)過三聯(lián)療法后獲得了根治性治療。另一項回顧性研究［35］中共納入23例接受放療+派姆單抗+貝伐珠單抗的不可切除肝細胞癌患者，其治療ORR和DCR分別為34.8%和91.3%。2例（8.7%）局部晚期不可切除的肝細胞癌患者在這種三聯(lián)治療后最終接受了根治性腫瘤切除術。

5小結與展望

單一局部治療或者藥物治療不可切除肝細胞癌的ORR及手術轉(zhuǎn)化率低，現(xiàn)有文獻數(shù)據(jù)已表明局部治療方式聯(lián)合系統(tǒng)藥物治療可發(fā)揮協(xié)同作用，提高ORR及手術轉(zhuǎn)化率。TACE作為中期肝細胞癌的標準治療，對于Ⅱb期和/或合并Vp1/2瘤栓的Ⅲa期肝細胞癌，TACE聯(lián)合靶向和免疫治療可提高抗腫瘤治療效果，提高手術轉(zhuǎn)化成功率。對于腫瘤負荷大、腫瘤邊界不清的Ⅱb期、Ⅲa期肝細胞癌（尤其是伴有Vp3/Vp4型門靜脈癌栓者），HAIC聯(lián)合系統(tǒng)靶免治療轉(zhuǎn)化效果或許更佳。TARE對于Ⅱb期和Ⅲa期肝細胞癌患者有可能產(chǎn)生比TACE更高的手術轉(zhuǎn)化率，但TARE聯(lián)合靶免的數(shù)據(jù)不充分，有待于研究證實?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)局部聯(lián)合靶免優(yōu)于局部聯(lián)合靶向治療，ORR及手術轉(zhuǎn)化率的提高，未來有待于對免疫治療獲益人群進一步精準篩選，除了PD-L1表達，需發(fā)掘更多更有效的生物標志物。另外，目前現(xiàn)有的臨床研究多為小樣本回顧性研究，仍需設計嚴謹?shù)拇髽颖劲笈R床試驗提供更高級別證據(jù)以確定最佳的局部聯(lián)合系統(tǒng)治療方案、聯(lián)合時機、最佳獲益人群等。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：朱超凡負責文獻檢索和分析及文章的撰寫；王曉東負責文章的思路設計，文獻深度分析及文章修改。

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收稿日期：2024-07-15；錄用日期：2024-07-30

本文編輯：王亞南

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