【摘 要】目的：以溫膽湯為例，構建基于知識圖譜和注意力機制的深度學習模型（SGRN-Trans）預測中醫(yī)經(jīng)典名方中藥效成分與靶點的相互作用，評價其預測效果。方法：首次提出SGRN-Trans（Self-weighted Graph Relational Network-Transformer）預測模型，結合多生物數(shù)據(jù)源構建中醫(yī)經(jīng)典名方溫膽湯知識圖譜（Wendan Decoction Knowledge Graph，WDKG），利用圖神經(jīng)網(wǎng)絡學習知識圖譜中每個實體的低維嵌入表示，引入中藥成分和靶點各自的結構特征，搭載基于注意力機制的Transformer模型進行藥效成分-靶點相互作用的預測，結合分子對接及文獻調研進行驗證。結果：WDKG包含10個類型共14 292個實體，可用于深度學習模型的研究。SGRN-Trans預測模型與TransE、TransR、ComplEx、DistMult、ConvKB等其他知識圖譜嵌入模型的性能相比，效果最優(yōu)。將預測排序前20組的藥效成分與靶點分別進行分子對接和可視化呈現(xiàn)，其中8組的結合能提示其藥效成分與靶點有潛在的相互作用。以溫膽湯中半夏的有效成分soya-cerebroside（大豆腦苷脂）與低密度脂蛋白受體（low density lipoproteinreceptor，LDLR）相互作用為例，結合研究文獻進行討論，可能是溫膽湯治療動脈粥樣硬化的機制之一。結論：本研究提出基于知識圖譜和注意力機制的模型SGRN-Trans，可推廣用于預測中醫(yī)藥經(jīng)典名方復雜網(wǎng)絡體系中成分與靶點的相互作用，為闡明經(jīng)典名方的藥效物質基礎和作用機制提供新的工具。

【關鍵詞】溫膽湯；藥物-靶點相互作用；知識圖譜；圖神經(jīng)網(wǎng)絡；注意力機制

【中圖分類號】R221.2 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2024-05-26

中醫(yī)經(jīng)典名方，泛指至今仍在中醫(yī)臨床被廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑。近年來，我國出臺了一系列方針政策及法律法規(guī)，積極鼓勵研究和開發(fā)經(jīng)典名方，運用現(xiàn)代科學技術揭示其科學內涵。國家中醫(yī)藥管理局辦公室.國家藥品監(jiān)督管理局綜合和規(guī)劃財務司相繼發(fā)布了《古代經(jīng)典名方目錄》第一批目錄[1]和《古代經(jīng)典名方關鍵信息表（7首方劑）[2]，其中收載的經(jīng)典名方溫膽湯來源于古籍《備急千金要方》（唐代孫思邈），由六味中藥組成（半夏、陳皮、枳實、竹茹、生姜、甘草）。具有理氣化痰，和胃利膽的功效；主治膽胃不和，膽郁痰擾證。筆者基于溫膽湯開展了歷史沿革[3]、藥材炮制[4]、基準物質[5]及療效系統(tǒng)評價[6]等研究，提示溫膽湯的臨床應用廣泛，對精神、心腦血管、消化及呼吸等多系統(tǒng)疾病的療效確切，但是其藥效物質基礎及對應的靶點尚不明確。

由于中藥復方通?？梢钥醋骱卸喾N化學成分的中藥藥材的混合，這些化學成分作為藥物分子在藥理上作用于不同的靶點進而調控多個人體內的生物機制[7]。盡管中醫(yī)藥的臨床應用前景廣闊，但其復雜的成分組成很難還原出其潛在的活性成分和生物學靶點之間的作用機制。大多數(shù)的中藥藥材包含大量的化學成分，其中只有一小部分在其療效上發(fā)揮作用。通過實驗來研究中藥的藥理機制需要識別其藥物和靶點相互作用（Drug-TargetInteraction，DTI），然而這個過程耗時且昂貴[8]。

在過去的幾十年里，越來越多針對DTI識別的計算方法被用于虛擬篩選，以縮小藥物和候選蛋白質的搜索空間，減少成本并加快藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的效率[9]。一般來說，DTI預測方法可以分為兩類：基于分子對接的方法和基于機器學習的方法，前者將小分子放置在目標蛋白的活性位點，通過不斷改變配體的構象，確定小分子（配體）與目標大分子相互作用的最佳構象，預測它們的結合模式和親和力，這種方法會產(chǎn)生非常大的搜索空間和計算量[10]，對于未知蛋白質的靶點存在一定限制。后者根據(jù)對藥物和靶點數(shù)據(jù)的處理過程可以分為三個子類：基于相似性的方法（Similarity-based），基于特征的方法（Feature-based）和基于網(wǎng)絡的方法（Networkbased）[11]。其中基于網(wǎng)絡的方法近年來得到了快速的發(fā)展。它用網(wǎng)絡圖的形式表示藥物、靶點以及疾病、通路等生物學實體以及它們之間的關系[12]。這些網(wǎng)絡基于知識或使用各種數(shù)據(jù)資源進行計算和推理。除了使用僅包含DTI的單類型網(wǎng)絡進行DTI預測的方法之外[13]，用異質信息（heterogeneous data）構建包含多類實體和關系的網(wǎng)絡圖并基于此進行DTI預測的方法受到了廣泛的推廣和使用[14]。

本研究以中醫(yī)藥經(jīng)典名方溫膽湯為實例開展研究，提出了一種基于異質信息的DTI人工智能預測框架（Self-weighted Graph Relational Network-Transformer，SGRN-Trans）。利用公開數(shù)據(jù)庫以及開放的生物醫(yī)藥知識圖譜，融合異質信息，構建了溫膽湯知識圖譜（Wendan decoction knowledge graph，WDKG），將DTI 預測作為基于WDKG 的鏈路預測任務；該預測框架利用圖神經(jīng)網(wǎng)絡（Graph NeuralNetworks，GNN）學習知識圖譜中每個實體的低維嵌入表示，同時引入藥物和靶點各自的結構特征，并搭載基于注意力機制的Transformer 模型進行DTI預測；通過不同知識圖譜嵌入（Knowledge GraphEmbedding，KGE）模型、不同分類模型和其他DTI預測模型的比較分析，SGRN-Trans在DTI預測任務上具有優(yōu)異的性能；通過分子對接和文獻案例分析獲得了具有潛在相互作用的成分-靶點相互作用對。

1 研究方法

1.1 知識圖譜數(shù)據(jù)構建與可視化

本研究以中草藥數(shù)據(jù)庫TCMSP（Traditional ChineseMedicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）和生物醫(yī)藥知識圖譜DRKG（Drug RepurposingKnowledge Graph，DRKG）為數(shù)據(jù)基礎，構建以“Head-Relation-Tail”（頭-關系-尾）形式的三元組組成的WDKG。首先，從TCMSP中獲取溫膽湯六味中藥（Herb）所包含的藥物分子（compound）和各藥物分子關聯(lián)的靶點或基因，去重并濾除無法在PubChem（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）數(shù)據(jù)庫中查找到的藥物分子和無法在DrugBank（https：//go.drugbank.com/）數(shù)據(jù)庫中查詢得到或者非人類靶點的基因（Gene）。保留下來的藥物和靶點之間的相互作用關系作為一類三元組（Compound：Gene），同時也是本研究的DTI數(shù)據(jù)集。將獲得的基因實體在DRKG提取出包含這些基因實體在內的所有三元組。分析統(tǒng)計WDKG 中不同類實體的數(shù)量、來源、占比。將WDKG中的實體關系通過 Neo4j（ https：//neo4j.com/）圖數(shù)據(jù)庫進行存儲和可視化。

1.2 基于關系圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（relational graph convolutionnetwork，RGCN）的知識圖譜嵌入學習

RGCN是一種適用于擁有多種關系類型的圖數(shù)據(jù)的圖神經(jīng)網(wǎng)絡，其可以令不同類型的關系通過不同的信息率進行聚合。本研究使用RGCN來聚合知識圖譜中的節(jié)點信息，以通過知識圖譜的多關系類型的拓撲信息，學習出各實體以及各類關系的嵌入表示。

整個知識圖譜是一個圖結構的數(shù)據(jù)，本課題組用G = （V， T，X ）來表示，其中V表示圖中所有節(jié)點，也即知識圖譜中所有實體的集合；T 表示圖中所有邊，也即知識圖譜中所有三元組的集合；X ∈ ?N × C 是所有實體的嵌入表示組成的特征矩陣，N 即實體的個數(shù)|V|，每個實體的嵌入長度為C。對于一個輸入的圖G中的節(jié)點i，RGCN按照如下公式聚合節(jié)點信息。

1.3 藥物及靶點的特征處理

通過KGE得到的藥物分子和靶點基因的嵌入表示僅包含了來自知識圖譜的拓撲信息，并不具有藥物分子和靶點基因各自獨有的特征，為了使特征更加豐富，我們引入藥物分子和靶點基因各自的結構特征與其嵌入表示相融合。藥物分子的特征為由RDKit 計算得到的摩根分子指紋（MorganFingerprints）[15]，靶點的特征為由PyBioMed[16] 計算得到的CTD描述符[17]。

1.4 基于Transformer的藥物-靶點相互作用預測

在按上述過程對Drug和Target的嵌入特征和結構特征進行處理后，我們構造了一個基于Transformer的分類器，該分類器主要由編碼器、解碼器以及全連接層組成。對于一對藥物-靶點（Di， Tj ），我們將該藥物降維后的嵌入eDi 以及變換后的特征pDi 作為編碼器的輸入，將靶點降維后的嵌入eTj 和變換后的特征pTj 作為解碼器的輸入。編碼器將對輸入的特征進行學習，并將信息傳遞給解碼器，解碼器將其與輸入解碼器的特征進行融合，并最終由全連接層進行預測分類。每層編碼器和解碼器的結構如圖2所示，每層編碼器由Self-Attention層，Normalization層和Feed Forward層組成，而每層解碼器相對于編碼器多了一個Encoder-Decoder Attention層。

1.5 模型評估及比較

本研究所提出的DTI預測框架SGRN-Trans主要由KGE模型SGRN和分類器Transformer組成，我們將基于WDKG數(shù)據(jù)集，分步驗證該框架各部分的優(yōu)越性：首先比較不同特征（嵌入特征和結構特征）方案對模型預測性能的影響；其次，將SGRN與不同類型的經(jīng)典主流KGE算法TransE，TransR，ComplEx，DistMult 和ConvKB 進行比較；接著將Transformer與：①在各場景下都取得優(yōu)異表現(xiàn)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（convolutionalneural network，CNN），②在推薦系統(tǒng)中表現(xiàn)突出的NFM模型（neural factorization machines），③經(jīng)典機器學習算法隨機森林（random forest，RF）進行比較。最后，評估SGRN-Trans的整體性能，將其與其他各類型的最先進的關聯(lián)預測算法進行比較，包括：DeepDTA[18]、RF 和NFM、KGRN、KGE_NFM[19]。

在評估知識圖譜嵌入的性能時，本課題組計算每個真實三元組的得分并將它們降序排列，得到每個三元組在其中的排名，并計算它們的平均倒數(shù)排名（mean reciprocal rank，MRR）以及排名前N 的三元組所占的比例（Hits@N，N=1，3，10，50，100）。這些評估指標適用于評估知識圖譜嵌入的整體性能，卻并不適用于針對知識圖譜中特定關系類型的下游任務。在DTI預測任務中，將其處理為一個二分類任務，為了評估其效果，引入了AUROC（area under the receiver operatingcharacteristic curve，AUROC）和AUPR（area under precisionrecallcurve，AUPR）這2個在分類任務中應用廣泛的評價指標，同時還引入了F1-score，其能夠評估分類模型在不平衡數(shù)據(jù)集（在本研究中正樣本和負樣本的比例為1∶4）上的綜合性能。

1.6 模型參數(shù)設置

模型使用Adam（Adaptive Moment Estimation）算法作為訓練所有模型時的優(yōu)化算法，在分別訓練SGRN 與Transformer時預先對以下超參數(shù)進行調整并最終設置見表1。

KGE 的嵌入向量的長度被設置為200，主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）降維后的主成分個數(shù)被設置為120，Transformer 的feed-forward 層的維度被設置為512。為了防止過擬合，本課題組采用了早停機制（EarlyStopping），即當測試集上的損失連續(xù)7個epoch沒有得到降低時，則結束訓練過程。本研究中所有訓練過程都在Ubuntu 16.04.7 LTS上進行。CPU 芯片是Intel（R） Xeon（R）CPU E5-2640 v3@2.60GHz，具有32個邏輯CPU。GPU的型號為GeForce GTX 1070，具有8G內存。本研究中所有模型都使用GPU 訓練。使用的Python版本為Python 3.8.3，Pytorch的版本為1.8.0。

2 結果

2.1 SGRN-Trans深度學習預測框架概述

藥物與靶點之間的相互作用往往具有高度復雜性，涉及多種生物學特征和結構特征。Transformer模型的多頭自注意力機制能夠同時關注輸入序列中的不同部分，從而捕捉全局信息和局部依賴關系，并動態(tài)調整權重，使模型更好地理解藥物和靶點之間的相互作用，適用于處理復雜的生物數(shù)據(jù)。本研究提出了一種基于知識圖譜異質信息和注意力機制的藥物-靶點相互作用預測框架：SGRN-Trans，由3部分組成：①基于RGCN圖神經(jīng)網(wǎng)絡進行知識圖譜嵌入學習以得到每個實體的低維嵌入表示；②利用PCA將藥物和靶點的嵌入表示進行特征降維，引入藥物和靶點各自的結構特征信息；③利用Transformer模型進行藥物-靶點相互作用預測。整個預測框架的示意圖見圖1。

2.2 WDKG的構建和可視化

本研究將從DRKG中提取得到的關系類型進行歸納整理和重新命名，最終WDKG共有169 165個三元組，包含26類關系，并涉及包含10個類型的共14 292個實體。表2顯示了WDKG中不同類實體的數(shù)量及來源；表3展示了對收集數(shù)據(jù)進行關系歸納后的所有關系類型、各關系類型所要求的頭實體和尾實體的類型以及各關系類型所占的百分比。圖2展示了在Neo4j存儲的知識圖譜中都有哪些類型的節(jié)點以及它們之間是如何連接的。

2.3 模型性能評價分析

在SGRN-Trans中，將SGRN習得的嵌入特征以及藥物和靶點自身的結構特征同時作為分類器的輸入。分別只用“知識圖譜嵌入特征（以Transformer-e表征）”及“藥物和靶點的結構特征（以Transformer-s表征）”作為Transformer的輸入，以比較這兩部分特征對于預測的影響。表4顯示了上述3 種情況十折交叉驗證下的AUROC 和AUPR 值，當使用SGRN-Trans時，在兩個評價指標上的分值都是最高的，使其特征更加豐富，從而進一步提升模型預測的魯棒性。

表5展示了不同知識圖譜嵌入模型在本研究數(shù)據(jù)集上的性能比較結果。在MRR 上，SGRN 取得了最好的分值（0.0554），優(yōu)于其他模型；在Hits@1，Hits@3 以及Hits@10上，SGRN均為最高分且高于其他模型。分析表明，SGRN在本數(shù)據(jù)集上的整體性能最好，且可以為事實三元組賦予相對更高的分值。

圖3展示了SGRN搭載不同分類算法時的評估結果，對于DTI預測任務，Transformer 和NFM 用于分類的性能更優(yōu)秀，兩者在AUROC和AUPR這兩項指標上相當，但在可以體現(xiàn)模型整體的分類性能的F1-score 上，SGRN-Trans 優(yōu)于SGRN+NFM。將SGRN-Trans 與其他研究人員提出的關聯(lián)預測算法進行對比（圖4），從箱型圖中可以看出，SGRNTrans（AUROC=0.9785，AUPR=0.913 5，F(xiàn)1-score=0.856 1）在各項指標上的表現(xiàn)都是最好的，在本研究任務中相對其他先進算法具有一定的優(yōu)勢。

2.4 對接結果分析

為了探究SGRN-Trans的實際預測效果，我們用訓練好的SGRN-Trans模型對所有藥物-靶點對進行預測打分，并剔除訓練集中出現(xiàn)過的組合，對首次發(fā)現(xiàn)未經(jīng)報道的8組藥物-靶點對進行分子對接以進一步驗證。從PubChem數(shù)據(jù)庫中得到藥物分子的3D結構，并從PDB數(shù)據(jù)庫（https：//www.rcsb.org/）中選取靶點蛋白的3D結構，使用AutoDock進行分子對接。分子對接結合能結果見表6，對接構象見圖5。8組分子對接的平均結合能為-8.445 kcal/mol，其中6組的結合能均在-7 kcal/mol 以下，更有3 組結合能在-10 kcal/mol 以下，表明這些藥物分子和靶點蛋白之間可能存在潛在的相互作用。

3 討 論

在現(xiàn)代中醫(yī)證候臨床研究中，血脂代謝異常是中醫(yī)痰證的物質基礎之一[20]，也是動脈粥樣硬化性病變的重要因素。溫膽湯作為化痰的經(jīng)典代表方劑，在治療動脈粥樣硬化性病變顯示出良好療效[21-22]。研究表明，溫膽湯能夠有效降低血甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，有效抑制ox-LDL誘導的巨噬細胞泡沫化[23]，改善動脈粥樣硬化性心臟病患者臨床癥狀及預后[24]。然而，其作用機制尚未明確。

低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）的主要作用是通過受體內吞作用降解低密度脂蛋白（LDL）[25]。通過抑制LDLR的合成，減少LDL攝取，可以防止膽固醇過度積聚。因此，LDLR在維持體內LDL水平和膽固醇穩(wěn)態(tài)中起到至關重要的作用。當血漿中LDL和自由基的含量增多時，就會導致oxLDL（oxidized LDL）增多，從而增加動脈粥樣硬化的風險[25]。此外，動脈粥樣硬化的另一個特征是動脈壁中富含脂質的巨噬細胞泡沫細胞的積累[26]。Soya-cerebroside（大豆腦苷脂）是溫膽湯中半夏的有效成分，能抑制FAK（Focal adhesionkinase）-Src信號通路的效應，但其作用的機制尚不明確[27]。FAK-Src信號通路是oxLDL影響巨噬細胞遷移的機制中的重要部分，而oxLDL由LDL與血漿中自由基氧化而得，血漿中LDL的水平會影響FAK-Src信號通路的表達[28]。

在本研究中，模型預測和分子對接結果顯示soya-cerebroside 和LDLR 之間存在相互作用，結合上述相關的文獻調研，推測可能存在以下機制：soya-cerebroside與LDLR相互作用，通過調控LDLR的蛋白功能，調節(jié)LDL 的水平，進而抑制FAK-Src信號通路，抑制oxLDL誘導的細胞遷移，達到緩解動脈粥樣硬化的效果。soya-cerebroside 具有作為治療動脈粥樣硬化等血管疾病藥物的潛力。

中醫(yī)經(jīng)典名方中活性成分的作用靶點及機制研究，對揭示其生物學基礎和中藥藥效的現(xiàn)代科學內涵至關重要。本研究首次將人工智能深度學習技術應用于中藥經(jīng)典名方溫膽湯，提出了基于知識圖譜和Transformer 的DTI 預測框架SGRN-Trans。研究利用多生物數(shù)據(jù)源構建溫膽湯知識圖譜（WDKG），通過GNN學習知識圖譜中每個實體的低維嵌入表示，同時引入藥物和靶點的結構特征，并基于注意力機制的Transformer模型進行DTI預測。實驗結果表明，與其他先進的DTI預測模型對比，SGRN-Trans具有一定的性能優(yōu)勢。對接實驗和文獻研究表明，溫膽湯中半夏的有效成分soyacerebroside和LDLR 存在潛在的相互作用，對溫膽湯治療動脈粥樣硬化的科學內涵提供重要的支持。本研究為溫膽湯的藥效成分及作用機制提供了新的研究思路，未來，仍需在其他優(yōu)質DTI數(shù)據(jù)集上對SGRN-Trans 進行應用，以評估該模型的泛化性。進一步通過科學、規(guī)范的動物及細胞生物學實驗進行驗證。

參 考 文 獻

[1] 國家中醫(yī)藥管理局. 古代經(jīng)典名方目錄（第一批）[EB/OL].

（2018-04-13）[2024-05-26]. http：//www.natcm.gov.cn/kejisi/zhengcewenjian/

2018-04-16/7107.html.

State Administration of Traditional Chinese Medicine. Catalogue of Ancient

Classic Prescriptions（First Batch） [EB/OL]（. 2018-04-13）[2024-

05-26]. http：//www. natcm. gov. cn/kejisi/zhengcewenjian/2018-04-16/

7107.html.

[2] 國家中醫(yī)藥管理局辦公室. 國家藥品監(jiān)督管理局綜合和規(guī)劃財

務司關于發(fā)布《古代經(jīng)典名方關鍵信息考證原則》《古代經(jīng)典名方關

鍵信息表（7 首方劑）》的通知[EB/OL].（2020-11-11）[2024-05-26].

https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20201111091109170.

html.

Notice of the Office of the State Administration of Traditional Chinese

Medicine and the Comprehensive and Planning Finance Department of

the State Medical Products Administration on Issuing the“Key Information

Research Principles for Ancient Classic Famous Prescriptions”and

“Key Information Table for Ancient Classic Famous Prescriptions（7

Prescriptions）”[EB/OL]. （2020-11-11） [2024-05-26]. https：//www.

nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20201111091109170.html.

[3] 王婧，董麗萍，時歆未，等. 溫膽湯歷史沿革研究進展[J]. 世界

中醫(yī)藥，2020，15（14）：2193-2198．

Wang J，Dong LP，Shi XW，et al. Study on the progress of historical evolution

of Wendan Decoction[J]. World Chin Med，2020，15（14）：2193-

2198．

[4] 董麗萍，趙家瑩，詹梁，等. 經(jīng)典名方溫膽湯中枳實模擬古法

的炮制工藝與質量控制研究[J]. 上海中醫(yī)藥雜志，2019，53（10）：

90-96．

Dong LP，Zhao JY，Zhan L，et al. Technology and quality control for processing

Fructus Aurantii Immaturus simulating ancient method in classic

recipe Wendan Decoction[J]. Shanghai J Tradit Chin Med，2019，53

（10）：90-96．

[5] 楊思雨，董麗萍，譚紅勝，等. 溫膽湯基準樣品量值傳遞研究[J].

中成藥，2023，45（6）：1788-1794．

Yang SY，Dong LP，Tan HS，et al. Quality value transmitting of Wendan

Decoction reference samples[J]. Chin Tradit Pat Med，2023，45（6）：

1788-1794．

[6] Yang YT，Chen R，Li CX，et al. A synthetic external control study

comparing the clinical efficacy of Wendan Decoction and 19 antidepressants[

J]. Int J Neuropsychopharmacol，2023，26（10）：739-746．

[7] Wang N，Li P，Hu XC，et al. Herb target prediction based on representation

learning of symptom related heterogeneous network[J]. Comput

Struct Biotechnol J，2019，17：282-290．

[8] Xu ZG. Modernization：one step at a time[J]. Nature，2011，480

（7378）：90-92．

[9] Bagherian M，Sabeti E，Wang K，et al. Machine learning approaches

and databases for prediction of drug-target interaction：a survey

paper[J]. Brief Bioinform，2021，22（1）：247-269．

[10] Ru XQ，Ye XC，Sakurai T，et al. Current status and future prospects

of drug-target interaction prediction[J]. Brief Funct Genomics，

2021，20（5）：312-322．

[11] Ding H，Takigawa I，Mamitsuka H，et al. Similarity-based machine

learning methods for predicting drug-target interactions：a brief

review[J]. Brief Bioinform，2014，15（5）：734-747．

[12] Wan FP，Hong LX，Xiao A，et al. NeoDTI：neural integration of

neighbor information from a heterogeneous network for discovering new

drug-target interactions[J]. Bioinformatics，2019，35（1）：104-111．

[13] Cheng FX，Liu C，Jiang J，et al. Prediction of drug-target interactions

and drug repositioning via network-based inference[J]. PLoS Comput

Biol，2012，8（5）：e1002503．

[14] Chen X，Liu MX，Yan GY. Drug-target interaction prediction by

random walk on the heterogeneous network[J]. Mol Biosyst，2012，8（7）：

1970-1978．

[15] Morgan HL. The generation of a unique machine description for

chemical structures-a technique developed at chemical abstracts service

[J]. J Chem Doc，1965，5：107-113．

[16] Dong J，Yao ZJ，Zhang L，et al. PyBioMed：a python library for

various molecular representations of chemicals，proteins and DNAs and

their interactions[J]. J Cheminform，2018，10（1）：16．

[17] Dubchak I，Muchnik I，Holbrook SR，et al. Prediction of protein

folding class using global description of amino acid sequence[J]. Proc

Natl Acad Sci U S A，1995，92（19）：8700-8704．

[18] ?ztürk H，?zgür A，Ozkirimli E. DeepDTA：deep drug-target

binding affinity prediction[J]. Bioinformatics，2018，34（17）：i821-i829．

[19] Ye Q，Hsieh CY，Yang ZY，et al. A unified drug-target interaction

prediction framework based on knowledge graph and recommendation

system[J]. Nat Commun，2021，12（1）：6775．

[20] 陳玄晶，徐丹蘋，陳小光，等. 冠心病中醫(yī)痰證與客觀化指標關

系研究概述[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（7）：3089-3092．

Chen XJ，Xu DP，Chen XG，et al. Overview of the relationship between

phlegm syndrome and objective indexes in coronary heart disease[J].

China J Tradit Chin Med Pharm，2017，32（7）：3089-3092．

[21] Xu JH，Huang YM，Ling W，et al. Wen Dan Decoction for hemorrhagic

stroke and ischemic stroke[J]. Complement Ther Med，2015，23

（2）：298-308．

[22] 何皓颋. 加味溫膽湯對氣虛痰瘀型冠狀動脈粥樣硬化性心臟

病多支病變不完全血運重建患者心絞痛的影響[J]. 中醫(yī)臨床研究，

2019，11（10）：73-75．

He HT. Effects of the Wendan Decoction on angina of incomplete revascularization

patients with coronary heart disease of the Qixu Tanyu type

[J]. Clin J Chin Med，2019，11（10）：73-75．

[23] 陳玄晶，鐘碧瑩，吳煥林，等. 溫膽湯抑制氧化低密度脂蛋白誘

導的巨噬細胞泡沫化[J]. 中國病理生理雜志，2020，36（11）：1952-

1959．

Chen XJ，Zhong BY，Wu HL，et al. Inhibitory effect of Wendan Decoction

on formation of foam cells induced by ox-LDL[J]. Chin J Pathophysiol，

2020，36（11）：1952-1959．

[24] 陳玄晶，陳小光，徐丹蘋，等. 溫膽湯調節(jié)血脂異常系統(tǒng)評價

[J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志，2017，24（8）：93-98．

Chen XJ，Chen XG，Xu DP，et al. Systematic assessment on effects of

Wendan Decoction on dyslipidemia[J]. Chin J Inf Tradit Chin Med，

2017，24（8）：93-98．

[25] Jeon H，Blacklow SC. Structure and physiologic function of the

low-density lipoprotein receptor[J]. Annu Rev Biochem，2005，74：

535-562．

[26] Chen YL，Kennedy DJ，Ramakrishnan DP，et al. Oxidized LDLbound

CD36 recruits an Na?/K?-ATPase-Lyn complex in macrophages

that promotes atherosclerosis[J]. Sci Signal，2015，8（393）：ra91．

[27] Lee HP，Wang SW，Wu YC，et al. Soya-cerebroside inhibits

VEGF-facilitated angiogenesis in endothelial progenitor cells[J]. Food

Agric Immunol，2020，31：193-204．

[28] Park YM，F(xiàn)ebbraio M，Silverstein RL. CD36 modulates migration

of mouse and human macrophages in response to oxidized LDL and may

contribute to macrophage trapping in the arterial intima[J]. J Clin Invest，

2009，119（1）：136-145．

（責任編輯：周一青）