【摘 要】原發(fā)性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)增生（primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia，PBMAH）是內(nèi)源性庫欣綜合征的罕見病因。PBMAH的患者中，表現(xiàn)為典型的雙側(cè)腎上腺增生和（或）典型的皮質(zhì)醇增多癥的情況較為罕見，其臨床特征為雙側(cè)腎上腺良性大結(jié)節(jié)樣增生伴不同程度的皮質(zhì)醇增多。多數(shù)患者為影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)，且以輕度皮質(zhì)醇分泌障礙患者較為常見。近年來，對(duì)PBMAH的病理生理學(xué)和遺傳學(xué)研究取得了進(jìn)展，PBMAH的發(fā)生機(jī)制涉及多種基因異常，多表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳并存在家族聚集現(xiàn)象。然而，PBMAH的發(fā)病機(jī)制未明確，對(duì)其臨床特征和診治方法的認(rèn)識(shí)尚未統(tǒng)一，臨床上依舊存在較多誤診和漏診的情況。本文對(duì)國內(nèi)外關(guān)于PBMAH的研究進(jìn)行了綜述，總結(jié)了其定義、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、分子診斷技術(shù)和治療方法。旨在加深臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和關(guān)注，提高診斷準(zhǔn)確率，并為PBMAH的分子診斷研究和治療策略提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)增生；庫欣綜合征；腎上腺偶發(fā)瘤；家族遺傳性疾?。怀Ｈ旧w顯性遺傳病

【中圖分類號(hào)】R586.2 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-11-13

原發(fā)性雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)增生（primary bilateralmacronodular adrenal hyperplasia，PBMAH）是庫欣綜合征（Cushing's syndrome，CS）的罕見病因，由Kirschner MA等[1]于1964年首次描述。該病既往又稱：ACTH-非依賴性雙側(cè)腎上腺巨大疾?。ˋCTH-independent massive bilateral adrenaldisease，AIMBAD）[2]、雙側(cè)大結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)增生[3]、腎上腺巨大結(jié)節(jié)樣增生[4]、腎上腺巨大多結(jié)節(jié)樣增生[5]、ACTH-非依賴性腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生（ACTH-independent macronodularadrenal hyperplasia，AIMAH）[6]、腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生（macronodular adrenal hyperplasia，MAH）[7]、雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生（bilateral macronodular adrenal hyperplasia，BMAH）[8]、原發(fā)性腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生（primary macronodularadrenal hyperplasia，PMAH）[9]，2022 年世界衛(wèi)生組織（world"health organization，WHO）將該病表述為雙側(cè)大結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)疾?。╞ilateral macronodular adrenocortical disease，BMAD）[10]。其特征為雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)大小不等多結(jié)節(jié)增生，直徑gt;1 cm，甚至有g(shù)t;10 cm的報(bào)道[11]，伴有不同程度的皮質(zhì)醇分泌過多的癥狀。結(jié)節(jié)切面呈金黃色，無色素沉著，主要由透明細(xì)胞和致密細(xì)胞組成，為良性病變，目前尚未有該病惡變或轉(zhuǎn)移的報(bào)道[12]。過去一直認(rèn)為PBMAH是非ACTH依賴性的，直到2013年Louiset E等[13]發(fā)現(xiàn)了部分PBMAH是通過腎上腺內(nèi)ACTH旁分泌控制局部類固醇生成，表明該病一部分似乎是ACTH依賴性的，這改變了對(duì)該病以往的認(rèn)知。

1 流行病學(xué)

關(guān)于PBMAH的流行病學(xué)數(shù)據(jù)非常少。PBMAH患者被診斷以檢查中發(fā)現(xiàn)腎上腺偶發(fā)瘤（adrenal incidentalomas，AI）為主，臨床表現(xiàn)為明顯的皮質(zhì)醇增多癥的患者很少見，并且許多AI患者未接受手術(shù)治療，從而缺乏確診PBMAH的病理學(xué)依據(jù)。AI的發(fā)病率占所有尸檢人群的1.0%～8.7%[14]，占無惡性腫瘤病史人群的4%～5%[15]。當(dāng)前15%～20%的AI患者為雙側(cè)病變，且以良性為主[16]；良性大結(jié)節(jié)AI患者中雙側(cè)病變的發(fā)病率高達(dá)22%，輕度皮質(zhì)醇分泌異常的患者中雙側(cè)病變者占26%～30%[17-18]。AI的患病率隨著年齡的增長而增加，從50歲左右的3%到70歲以上的10%[16]，大多數(shù)PBMAH患者在這個(gè)年齡范圍內(nèi)被診斷。由于以上原因，當(dāng)前確診的PBMAH患者可能僅占全部患者的一小部分，其真實(shí)的患病率可能被低估了。CS的年發(fā)病率為（2～5）/106，可發(fā)生于任何年齡，高發(fā)年齡為20～40歲[19]，ACTH非依賴性CS中，腎上腺皮質(zhì)腺瘤約占60%，腎上腺皮質(zhì)癌約占40%，原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生是皮質(zhì)醇增多癥的罕見病因[20]，WHO 公布的最新數(shù)據(jù)表明，在CS 患者中PBMAH占不到2%的病例[10]。

2 臨床表現(xiàn)

成年人中，表現(xiàn)為明顯皮質(zhì)醇分泌異常的PBMAH患者被診斷年齡通常在45～65歲[6-7，21]，男女發(fā)病率無差異[9]?；颊叩呐R床表現(xiàn)與皮質(zhì)醇分泌水平相關(guān)，包含：無癥狀的PBMAH、輕度皮質(zhì)醇過多征象和明顯的皮質(zhì)醇增多癥。典型皮質(zhì)醇增多癥的臨床體征：滿月臉、體質(zhì)量增加伴向心性肥胖、鎖骨上和背部脂肪墊、皮下紫紋、皮膚脆性增加易瘀傷等。也可觀察到高雄激素血癥的臨床體征（多毛、痤瘡）[22]。部分PBMAH患者可表現(xiàn)為抑郁和/或精神病[23]。PBMAH患者中30%～40%患有糖尿病，65%～85%患有高血壓[21]。PreteA等[17]研究表明，雙側(cè)腎上腺偶發(fā)瘤患者的合并癥比單側(cè)腎上腺偶發(fā)瘤患者更多見。據(jù)報(bào)道，至少20%的PBMAH患者有骨質(zhì)疏松，其中一些伴有骨折[21]。靜脈血栓栓塞也可能是PBMAH中皮質(zhì)醇過多的并發(fā)癥。約10%的PBMAH患者存在低鉀血癥，可能是嚴(yán)重皮質(zhì)醇過多導(dǎo)致的[24-25]，臨床表現(xiàn)因增生的程度和皮質(zhì)醇分泌量的多少而呈現(xiàn)出異質(zhì)性。

PBMAH也可能是遺傳性多發(fā)性腫瘤綜合征的表現(xiàn)，如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）[26]、家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）[27]以及遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌（hereditaryleiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）[28]，但在這些疾病中很少檢出PBMAH。例如，在一項(xiàng)包含715 例MEN1患者的大型隊(duì)列研究中，只有6%的患者報(bào)告腎上腺病變（包括少數(shù)PBMAH病例）是第一種腫瘤，而33%的病例與MEN1診斷同時(shí)被診斷，61%隨后被診斷為MEN1[29]。PBMAH已經(jīng)明確是常染色體顯性遺傳?。?013年的ARMC5導(dǎo)致了大約80%的明確的PBMAH家族性表現(xiàn)[30]，2021年的KDM1A導(dǎo)致了與GIP依賴性CS相關(guān)的PBMAH[31-32]，PBMAH患者臨床表現(xiàn)各異，隨著對(duì)該病的深入研究，該病不斷有新的合并癥被報(bào)道，這進(jìn)一步提升了對(duì)該病異質(zhì)性的認(rèn)知。

3 影像學(xué)檢查

正常腎上腺屬于腹膜后腺體，位于每個(gè)腎臟的內(nèi)上極，呈倒V形或倒Y形，分為體部、內(nèi)側(cè)支和外側(cè)支[33]，男性腎上腺體積較女性大，且與體質(zhì)量呈正相關(guān)[34]。PBMAH的影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺腫大，有多個(gè)直徑gt;1 cm大小不一的結(jié)節(jié)。最初，結(jié)節(jié)間腎上腺皮質(zhì)萎縮的存在被認(rèn)為是識(shí)別PBMAH 的標(biāo)準(zhǔn)，后來有文章描述了PBMAH 伴結(jié)節(jié)間皮層增生的病例，現(xiàn)在可以確定存在兩種不同的組織學(xué)亞型[35]：PBMAH伴結(jié)節(jié)間組織萎縮（1型）和PBMAH伴結(jié)節(jié)間組織增生（2型）。由于PBMAH的高度異質(zhì)性，目前仍不能僅靠單一的影像學(xué)檢查來確診，確診該病主要依據(jù)病理學(xué)結(jié)果綜合影像學(xué)及臨床表現(xiàn)。當(dāng)臨床醫(yī)生檢查發(fā)現(xiàn)單側(cè)多結(jié)節(jié)增生時(shí)應(yīng)當(dāng)提醒患者注意隨訪，因?yàn)樵赑BMAH的自然病程中一些患者經(jīng)過幾年的隨訪，雙側(cè)性增生更加明顯。

計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是區(qū)別PBMAH和其他腎上腺腫物的常用成像技術(shù)，兩者都可以提供病變的大小、形狀及脂肪含量信息。與MRI相比，CT掃描更普遍、省時(shí)、經(jīng)濟(jì)，因此應(yīng)用更廣泛、可重復(fù)性更高。腫塊越大惡性可能性越大，腫塊≤4 cm惡性率約2%，4～6 cm惡性率約6%，≥6 cm惡性率約25%[14]，但這卻不適用于PBMAH 的患者，2015年Espiard S等[24]報(bào)道的98例PBMAH患者影像學(xué)檢查可有10～130 mm不等大小的腎上腺腫塊，而無任何一例惡變，進(jìn)一步證實(shí)了PBMAH是一種良性病變。

3.1 CT成像

正常腎上腺在注射造影劑后近似肝臟的衰減值，表現(xiàn)為均勻地增強(qiáng)[36]。在CT平掃中，腎上腺腺瘤的典型特征是密度低于10 HU（hounsfield units，HU），這與其豐富的脂肪含量有關(guān)。這一特征的特異度高達(dá)98%，而靈敏度為71%[37]。值得注意的是，約有30%的腺瘤屬于缺脂性，因此在平掃中的衰減值會(huì)大于10 HU。CT對(duì)腎上腺皮質(zhì)增生診斷的靈敏度為83%，特異度為81.5%[38]，CT技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展使得腎上腺腫瘤的早期診斷成為可能。然而，盡管目前存在公認(rèn)的單側(cè)腎上腺腫物的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)雙側(cè)腎上腺腫物尤其是PBMAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未得到統(tǒng)一。在PBMAH中典型的特征是雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增大，并包含至少2個(gè)直徑gt;1 cm的結(jié)節(jié)。PBMAH的表現(xiàn)具有異質(zhì)性，腎上腺的形態(tài)學(xué)變化很大，從無明顯結(jié)節(jié)的彌漫性增生、雙側(cè)腎上腺多發(fā)大小不一的結(jié)節(jié)增生，到最大可達(dá)10 cm或以上的巨大增生結(jié)節(jié)，并伴有大量結(jié)節(jié)[6]。少數(shù)病例報(bào)告描述了PBMAH的衰減值，CT掃描的衰減各不相同，其值低于和高于10 HU都有報(bào)道，造影劑增強(qiáng)成像后，可在結(jié)節(jié)或腎上腺外圍發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)[39]。PBMAH增生結(jié)節(jié)可融合呈“生姜樣”改變，結(jié)節(jié)呈均勻低密度，CT值-2.7～22 HU。增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期CT值28.8～49.8 HU，靜脈期CT 值23.9～57.5 HU，延遲期CT 值19.2～40.6 HU[40]。但以上這些表現(xiàn)并非特異性的，PBMAH患者的CT表現(xiàn)異質(zhì)性較大，目前尚未形成統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，仍需更大隊(duì)列的研究進(jìn)一步探究以待提高該病的診斷率。

3.2 磁共振成像

MRI 是評(píng)估腎上腺病變的次選成像方式，與CT 相似MRI能可靠地評(píng)估腎上腺腫塊的大小和脂肪含量。定性和定量方法在鑒別富含脂質(zhì)或缺乏脂質(zhì)的腺瘤方面同樣準(zhǔn)確[41]。對(duì)于CT值在10～20 HU不確定的腎上腺腫塊，MRI對(duì)判斷脂肪含量有一定價(jià)值，但對(duì)于CT值在20 HU以上的腫塊，MRI對(duì)腺瘤檢出的敏感性低于CT[42]。在使用MRI成像的PBMAH研究中，大結(jié)節(jié)在T1WI序列中相對(duì)于肌肉是等信號(hào)，在T2WI序列中相對(duì)于肝臟是高信號(hào);相比之下，垂體依賴性大結(jié)節(jié)增生的結(jié)節(jié)在T2WI圖像上的信號(hào)強(qiáng)度與肝臟相似[43]。受限于醫(yī)療條件、費(fèi)用、時(shí)限、可重復(fù)性等原因，使用MRI 對(duì)PBMAH 患者成像的大隊(duì)列研究并不常見，但MRI成像可以提供比CT成像更細(xì)致的信息，因此對(duì)研究該病的應(yīng)用前景也更為廣泛。

4 PBMAH的內(nèi)分泌檢查

4.1 皮質(zhì)醇測定

血清皮質(zhì)醇值晝夜失調(diào)且高于正常值，對(duì)診斷CS有重要價(jià)值[44]。激素檢查與其他庫欣綜合征的檢查方法相似：24 h尿游離皮質(zhì)醇（urinary free cortisol，UFC）至少2次，午夜血漿或唾液皮質(zhì)醇至少2次，過夜1 mg小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（dexamethasone suppression test，DST）。DST 是基于午夜口服1 mg地塞米松后的早晨皮質(zhì)醇測定，現(xiàn)在認(rèn)為該試驗(yàn)對(duì)于評(píng)估疑似內(nèi)源性CS患者至關(guān)重要，它被認(rèn)為是檢測腎上腺偶發(fā)瘤患者輕度皮質(zhì)醇過多的最敏感工具[16]。由于皮質(zhì)醇的分泌可能依賴食物，因此在早晨空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行的研究可能會(huì)導(dǎo)致假陰性檢測結(jié)果。24 h-UFC是推薦用于診斷CS的一線測定方法之一[45]，游離皮質(zhì)醇的測定不受轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白變化的影響，受許多疾病和治療（如外源性激素）的影響，因此避免了測定血清皮質(zhì)醇的誤差。但UFC受腎功能影響，當(dāng)肌酐清除率低于60 mL/min時(shí)，UFC值會(huì)出現(xiàn)假降低[46]。盡管UFC在臨床疑似明顯CS的調(diào)查中具有重要的診斷價(jià)值，但只有25%～46%的PBMAH患者的UFC升高[11，24]，多達(dá)63%的輕度CS患者的UFC正常[47]，因此有必要重復(fù)進(jìn)行UFC測定（至少2次），并將其與評(píng)估皮質(zhì)醇分泌的其他方法（如地塞米松抑制或午夜唾液皮質(zhì)醇）相互補(bǔ)充。

4.2 類固醇代謝譜測定

類固醇代謝組學(xué)是指利用LC-MS/MS質(zhì)譜技術(shù)對(duì)血漿類固醇代謝物進(jìn)行研究。1項(xiàng)研究專門評(píng)估了36例PBMAH患者同19例其他病因的腎上腺CS和健康對(duì)照之間的不同血漿類固醇譜的生化特征及其與疾病相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)了四種類固醇（脫氫表雄甾酮，11-脫氧皮質(zhì)醇，18-氧代皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮）具有最大的區(qū)分組之間的能力，顯示了PBMAH患者獨(dú)特的類固醇代謝譜[48]。Hsiao HP 等[49] 在2009 年表明，PBMAH患者的17-oh-皮質(zhì)類固醇尿排泄高于其他腎上腺CS 病因，而UFC 值相差不大。德國的最新1 項(xiàng)研究17 例PBMAH患者腎上腺靜脈采血和外周血樣品中類固醇代謝譜表明了PBMAH患者的異質(zhì)性類固醇分泌模式，發(fā)現(xiàn)了脫氫表雄酮可作為皮質(zhì)醇分泌的高效參考激素，并且攜帶ARMC5 突變的患者中雄激素通路失調(diào)明顯[50]。目前對(duì)于PBMAH患者的類固醇代謝的研究較少，具體的分泌機(jī)制和致病通路仍未闡明，隨著類固醇代謝譜測定的技術(shù)逐步走向成熟及檢測費(fèi)用的下調(diào)，有待更大隊(duì)列、多中心對(duì)類固醇代謝作更深入剖析。

5 PBMAH的miRNA測定

微小RNA（miRNA）是一種長度為16～24個(gè)核苷酸的成熟單鏈小分子非編碼RNA。超過50%的人類蛋白編碼基因被預(yù)測由miRNA調(diào)控，作為表觀遺傳調(diào)控因子，主要參與基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。2009 年Iliopoulos D 等[51]首次研究PPNAD的miRNA表達(dá)譜及其臨床意義，通過對(duì)10例PPNAD患者的術(shù)后樣本及4例正常腎上腺皮質(zhì)樣本作為對(duì)照進(jìn)行了microRNA微陣列分析，發(fā)現(xiàn)了PPNAD患者的let-7b表達(dá)和皮質(zhì)醇水平呈負(fù)相關(guān)，PKA通過microRNA調(diào)控影響Wnt信號(hào)通路。2010 年Bimpaki EI 等[52]發(fā)現(xiàn)37 個(gè)microRNA 在MMAD和正常組織之間差異表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)miR-130a和miR-382是推定的診斷MMAD標(biāo)志物。2022年Tan XG等[53]確定了家族性和散發(fā)性PMAH患者組織樣本的特定miRNA譜，過表達(dá)miR-17、miR-20a和miR-130b可能抑制PMAH發(fā)病過程中糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。最近，Hara K等[54]首次報(bào)道了PBMAH 患者的血漿樣本循環(huán)miRNA 譜，闡明了PBMAH患者與其他形式的腎上腺皮質(zhì)腫瘤（NFA和CPA）中循環(huán)miRNA特異性的特征，并發(fā)現(xiàn)了PBMAH可根據(jù)miRNA表達(dá)譜分為兩種亞型，亞型1表達(dá)譜與腺瘤相似，亞型2表達(dá)譜與腺瘤不同。

6 PBMAH的基因組測序

全外顯子測序（whole exome sequencing，WES）覆蓋整個(gè)編碼區(qū)（外顯子組），占基因組的2%。WES涉及基因組編碼區(qū)、調(diào)控區(qū)和其他功能注釋區(qū)，已成功用于識(shí)別神經(jīng)系統(tǒng)疾病[55]、智力障礙和孤獨(dú)癥譜系障礙[56]等的遺傳原因。WES被廣泛應(yīng)用是因?yàn)椋孩俪杀镜?；②蛋白質(zhì)編碼區(qū)致病性突變相對(duì)豐富；③數(shù)據(jù)易于存儲(chǔ)及處理。1項(xiàng)對(duì)PBMAH家系的3例患者和1 名正常成員進(jìn)行全外顯子測序，只得到1 個(gè)位于ARMC5基因上的點(diǎn)突變c.1085 Ggt;A，對(duì)家系其他成員進(jìn)行該突變位點(diǎn)的Sanger測序驗(yàn)證呈現(xiàn)出基因型與疾病表型分離[57]。由于WES只針對(duì)外顯子組（占基因組的2%），因此無法捕獲發(fā)生于其余98%的致病性變異[58]。1項(xiàng)WES和全基因組測序（whole genome sequencing，WGS）的比較研究發(fā)現(xiàn)，WES捕獲技術(shù)在充分覆蓋編碼外顯子方面存在局限性，尤其是GC富集區(qū)域，只有WGS能夠覆蓋迄今為止前所未有的全基因組編碼區(qū)[59]。因此，WES檢測到的信息量和突變位點(diǎn)沒有WGS那么全面，對(duì)于罕見病的突變研究更傾向于WGS測序。

高通量測序技術(shù)的發(fā)展使人類遺傳學(xué)和基因組學(xué)發(fā)生了革命性的變化。WGS的廣泛應(yīng)用首次實(shí)現(xiàn)了在幾乎整個(gè)基因組范圍內(nèi)檢測各種不同類型的常見和罕見遺傳變異，促進(jìn)了罕見病的研究和臨床應(yīng)用[60]。對(duì)于外周血做WGS的樣本量要求，F(xiàn)rench CE等[61]進(jìn)行的1項(xiàng)英國大型前瞻性家庭隊(duì)列全基因組分析識(shí)別新生兒潛在遺傳性疾病中指出使用外周血做WGS 時(shí)要求在EDTA 管中至少輸入500 μL 新鮮血液，以產(chǎn)生至少1 μg的WGS。2013年Assié G等[30]首次描述了PBMAH患者最常見突變是位于16p11.2的ARMC5突變，該突變占33例患者中的18例（55%），在所有病例中ARMC5的2個(gè)等位基因都攜帶突變：一個(gè)是生殖細(xì)胞系，另一個(gè)是體細(xì)胞。隨著測序成本的降低，臨床上大量病例報(bào)告對(duì)PBMAH患者做了WES/WGS，迄今為止對(duì)ARMC5的測序研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了80多種不同的突變，分布在編碼序列中，但沒有發(fā)現(xiàn)任何突變熱點(diǎn)，且以錯(cuò)義突變?yōu)橹?；ARMC5突變存在于散發(fā)病例，也存在于家族性病例，該突變?cè)诩易逍訮BMAH中更常見。1項(xiàng)研究5個(gè)PBMAH家系中檢測到4個(gè)家庭存在ARMC5 突變[62]。另一項(xiàng)對(duì)家族性和散發(fā)性PBMAH 的ARMC5 基因突變情況的研究發(fā)現(xiàn)，家族性病例均檢測到ARMC5致病胚系突變，23例散發(fā)病例中5例患者檢出該突變[63]，進(jìn)一步證實(shí)ARMC5致病種系突變?cè)诩易逍院蜕l(fā)性PBMAH患者中普遍存在，PBMAH已經(jīng)明確是一種常染色體顯性遺傳病，并存在家族群聚現(xiàn)象。

盡管證實(shí)了ARMC5突變是PBMAH 發(fā)展的病因，且被認(rèn)為是一種腫瘤抑制基因，但至今為止對(duì)其分子功能知之甚少，人和小鼠ARMC5蛋白具有90%的氨基酸序列同源，并且具有相似的結(jié)構(gòu)，因此基因敲除動(dòng)物建模和細(xì)胞培養(yǎng)、測序技術(shù)等成為了研究該基因的致病機(jī)制、相關(guān)通路和基因功能研究的關(guān)鍵和未來趨勢。

7 PBMAH相關(guān)綜合征

PBMAH以散發(fā)的形式多見，但可能與某些遺傳綜合征相關(guān)，如：多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型（multiple endocrine neoplasiaType 1，MEN1）、家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatouspolyposis，F(xiàn)AP）或遺傳性平滑肌瘤病和腎癌綜合征（hereditaryleiomyomatosis and renal cell cancer syndrome，HLRCC）等常染色體顯性遺傳病。MEN1 是一種腫瘤抑制基因，由MEN1基因（OMIM 613733，位于染色體11q13.1）突變引起，最常見的臨床表現(xiàn)是甲狀旁腺增生/腺瘤（約90%），其次是腸胰腺腫瘤、垂體腺瘤（30%～40%），MEN1患者中腎上腺皮質(zhì)病變的發(fā)生率在20%～73%[26]。1996年Burgess JR等[64]報(bào)道了1個(gè)MEN1家系的33例患者中，12例發(fā)現(xiàn)腎上腺病變，其中5 例為雙側(cè)腎上腺病變，2 例經(jīng)病理證實(shí)為PBMAH。MEN1中發(fā)現(xiàn)的腎上腺病變最常見的是無功能病變，如：腺瘤、增生、囊腫或癌等。lt;10%的患者存在激素高分泌，主要為原發(fā)性醛固酮增多癥和CS；FAP是由腫瘤抑制基因APC（OMIM 611731，位于染色體5q22.2）的種系突變引起的，Bourdeau I 等[65]研究了PBMAH 的基因表達(dá)譜，并描述了與Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)的基因在PBMAH組織中的過表達(dá)。Gaujoux S等[66]描述了1例FAP和PBMAH患者，其β-catenin定位異常，APC的雙等位基因失活伴有體細(xì)胞和生殖細(xì)胞系遺傳改變；HLRCC是由染色體1q42.3-43上的富馬酸水合酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）基因突變引起，以平滑肌瘤、子宮平滑肌肉瘤等為主，Matyakhina L等[28]報(bào)道了1例攜帶生殖細(xì)胞系失活FH突變的HLRCC患者，同時(shí)伴有雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，該患組織學(xué)符合MMAD，腫瘤組織存在FH胚系突變，并存在1q42.3-43位點(diǎn)FH等位基因缺失。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的MMAD 或HLRCC 患者數(shù)據(jù)庫顯示，至少有3例MMAD患者有可能是HLRCC一部分的腫瘤病史。

8 治療

腎上腺酶抑制劑（如酮康唑和美替拉酮）對(duì)腎上腺切除術(shù)前或重度皮質(zhì)醇增多癥導(dǎo)致危及生命的患者可能有效[67]。英國的2例PBMAH患者美替拉酮治療有效[68]。酮康唑或奧西洛司他單藥治療無效的PBMAH患者中，酮康唑和奧西洛司他的協(xié)同治療獲得了良好療效，且耐受性好[69]；腎素非依賴性醛固酮過多且皮質(zhì)醇過多的PBMAH患者中，使用特異性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯或依普利酮進(jìn)行藥物治療對(duì)于恢復(fù)血壓、血鉀水平、腎素活性等有效果[70]。

推薦有明顯CS的PBMAH患者行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，但患者的圍手術(shù)期發(fā)病率和死亡率較高，且術(shù)后需要口服類固醇終生替代，并有發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全危象的風(fēng)險(xiǎn)[6]。同時(shí)腎上腺皮質(zhì)功能不全也會(huì)增加患者心血管疾病和感染的風(fēng)險(xiǎn)，從而提升了患者的發(fā)病率和死亡率[71]，因此單側(cè)腎上腺切除術(shù)的出現(xiàn)是為了避免雙側(cè)切除術(shù)后的終生類固醇依賴。Bertherat J等[72]匯總了共計(jì)286例單側(cè)腎上腺切除術(shù)患者，222例（77%）獲得CS初始緩解，83例（29%）患者出現(xiàn)了CS復(fù)發(fā)，89例患者（31%）需要二次對(duì)對(duì)側(cè)腎上腺切除，首次單側(cè)腎上腺切除術(shù)后，顯性CS患者至二次手術(shù)的中位時(shí)間為22個(gè)月，輕度CS患者為72個(gè)月；單側(cè)腎上腺切除術(shù)后最常見的短期并發(fā)癥是腎上腺皮質(zhì)功能不全，大多數(shù)患者以一過性為主。Osswald A等[73]進(jìn)行的1項(xiàng)回顧性觀察研究發(fā)現(xiàn)PBMAH患者行單側(cè)腎上腺皮質(zhì)切除術(shù)后可導(dǎo)致大約1/2（n=20）的患者術(shù)后出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，多數(shù)患者在術(shù)后3個(gè)月左右可停用類固醇，而約5%的患者有持續(xù)性腎上腺功能不全，在最后隨訪時(shí)仍需要補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素。最近發(fā)表的最大規(guī)模的研究中，只有6%的患者報(bào)告了腎上腺皮質(zhì)功能不全[74]。與雙側(cè)腎上腺切除術(shù)相比，單側(cè)腎上腺切除術(shù)可能導(dǎo)致生化緩解不足，在一些患者中，地塞米松皮質(zhì)醇單側(cè)切除術(shù)后可能仍然較高。

部分患者采用單側(cè)腎上腺切除術(shù)和針對(duì)PBMAH組織中表達(dá)的特定異常受體的藥物聯(lián)合治療，單側(cè)腎上腺切除術(shù)使UFC一過性恢復(fù)正常，但之后UFC又增加到正常以上，而加入β 受體阻滯劑可使CS的臨床和生化表現(xiàn)完全恢復(fù)正常[75]。至今，仍未明確哪種治療方式更適合PBMAH 患者。近幾十年的研究表明，該病是一種異質(zhì)性疾病，治療方式的選擇需綜合考慮CS癥狀的嚴(yán)重程度、每側(cè)腎上腺增生的程度、雙側(cè)是否對(duì)稱以及患者的治療意愿等多方面因素。目前尚無明確的PBMAH治療標(biāo)準(zhǔn)，這仍需要更多的臨床試驗(yàn)和前瞻性研究來深入探索最佳的治療方式。

9 結(jié)語

PBMAH是一種常染色體顯性遺傳病且為良性病變，尚無任何證據(jù)表明該病有惡變傾向。該病可見于散發(fā)性和家族性病例，且以散發(fā)的形式更多見。近十多年的研究揭示了這種疾病在臨床表現(xiàn)、合并癥、病理學(xué)、影像學(xué)表現(xiàn)、類固醇代謝譜和基因檢測等方面均存在異質(zhì)性。 PBMAH患者在早期可無任何臨床表現(xiàn)和影像學(xué)異常，絕大多數(shù)患者以腎上腺偶發(fā)瘤的形式在生命中的45～65歲左右被診斷出，并伴有不同程度的皮質(zhì)醇分泌異常。部分患者早期呈單側(cè)性多結(jié)節(jié)增生，隨著年齡增長，雙側(cè)性多結(jié)節(jié)增生的影像學(xué)表現(xiàn)更為明顯，因此臨床醫(yī)生需要提高對(duì)檢查中發(fā)現(xiàn)單側(cè)腎上腺皮質(zhì)多結(jié)節(jié)增生的患者的警惕性，并對(duì)其進(jìn)行密切隨訪，以防止PBMAH患者的漏診或誤診。

隨著影像學(xué)和測序技術(shù)的不斷進(jìn)步，PBMAH的確診率得到了明顯提升。但皮質(zhì)醇增多癥患者中，PBMAH僅占不到2%的病例，目前仍被視為一種罕見病。由于大多數(shù)患者未接受手術(shù)治療，缺乏最終的病理學(xué)依據(jù)，因此需要整合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、激素分泌水平、分子和病理參數(shù)來進(jìn)行診斷。雖然當(dāng)前的測序技術(shù)表明了ARMC5 突變是引起PBMAH最常見的病因，并且發(fā)現(xiàn)了多達(dá)80多種在該基因上的突變位點(diǎn)，但是目前對(duì)PBMAH的致病機(jī)制的研究仍不夠透徹，仍需更多的病例報(bào)告和更大型的前瞻性研究進(jìn)一步探索。當(dāng)前對(duì)PBMAH患者的治療仍首選腹腔鏡下單側(cè)腎上腺切除為主，手術(shù)時(shí)更傾向于先切除增生較為明顯的一側(cè)。未來對(duì)該病的研究熱點(diǎn)和趨勢將聚焦于構(gòu)建以ARMC5為主的致病基因的基因敲除動(dòng)物模型以及目標(biāo)基因表達(dá)上調(diào)/下調(diào)的細(xì)胞模型，來深入探究致病基因的致病機(jī)制、表達(dá)通路和相關(guān)靶點(diǎn)。隨著第三、第四代測序技術(shù)的開發(fā)，未來有望使用更先進(jìn)的測序方式和更高效的檢查方式提高該病的診斷率，更深入了解該病的致病機(jī)制和相關(guān)通路研究將有助于開發(fā)出更有效的靶向治療藥物，并探尋該病的最佳治療方式。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）