從RNA到微RNA

對(duì)于大多數(shù)人來說，微RNA可能是一個(gè)陌生的概念，但它在我們的生命活動(dòng)中扮演著至關(guān)重要的角色。

根據(jù)分子生物學(xué)的“中心法則”，生命物質(zhì)（如蛋白質(zhì)）的遺傳和合成遵循一個(gè)明確的流程：DNA（脫氧核糖核酸）轉(zhuǎn)錄成RNA，RNA隨后翻譯成蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)不僅參與這一過程，還協(xié)助DNA進(jìn)行自我復(fù)制。簡而言之，DNA中的遺傳信息通過RNA的轉(zhuǎn)錄過程，最終編碼成蛋白質(zhì)。

人體組織由多種不同的細(xì)胞構(gòu)成，如肌肉細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等，它們各自執(zhí)行著獨(dú)特的功能，這些細(xì)胞的功能差異源于基因調(diào)控?；蛘{(diào)控確保每個(gè)細(xì)胞只激活與其功能相關(guān)的基因。例如，肌肉細(xì)胞的主要功能是收縮，它們通過收縮產(chǎn)生力量，實(shí)現(xiàn)身體的運(yùn)動(dòng)；而神經(jīng)細(xì)胞負(fù)責(zé)傳遞大腦與神經(jīng)元之間的信息。微RNA是一種非編碼RNA，它是基因調(diào)控的關(guān)鍵，其長度僅為21～23個(gè)核苷酸，因此以“微”稱之是十分貼切的。安布羅斯和魯夫昆的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)表明微RNA在基因調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，能夠間接或直接參與基因表達(dá)。微RNA通過與信使RNA（mRNA）互補(bǔ)配對(duì)，可以下調(diào)基因的表達(dá)，如抑制翻譯、促進(jìn)mRNA剪切和脫腺苷化等過程。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控機(jī)制，對(duì)于人類及其他多細(xì)胞生物具有重要意義。

在分子遺傳學(xué)的開創(chuàng)階段，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)原則是遺傳信息從DNA傳遞到RNA，再編碼產(chǎn)生蛋白質(zhì)。然而，在20世紀(jì)60年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，被稱為轉(zhuǎn)錄因子的特殊基因可以與DNA中的特定區(qū)域結(jié)合，并控制基因轉(zhuǎn)錄成mRNA的過程，從而調(diào)控遺傳信息的表達(dá)，進(jìn)而生成特定的蛋白質(zhì)。隨著時(shí)間的推移，研究人員鑒定出了數(shù)千種轉(zhuǎn)錄因子，人們?cè)J(rèn)為基因調(diào)控的主要原理已經(jīng)得到解決，而微RNA的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了我們對(duì)基因調(diào)控機(jī)制的理解，揭示了一個(gè)更為復(fù)雜和精細(xì)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

新的基因調(diào)控機(jī)制

在20世紀(jì)80年代，安布羅斯和魯夫昆通過實(shí)驗(yàn)研究揭示了一個(gè)重要的生物學(xué)現(xiàn)象：盡管人體內(nèi)所有細(xì)胞的DNA都存儲(chǔ)著相同的遺傳信息，但為了適應(yīng)不同的功能需求，必須精確調(diào)控基因的活性，確保特定的基因組在特定細(xì)胞類型中被激活。

通過對(duì)秀麗隱桿線蟲的研究，安布羅斯和魯夫昆發(fā)現(xiàn)了兩種突變基因—lin-4和lin-14。這兩種基因在發(fā)育過程中的激活時(shí)間不同，導(dǎo)致了遺傳程序的缺陷。此外，安布羅斯先前的研究已經(jīng)表明，lin-4可能是lin-14的抑制因子，但lin-14活性的阻斷機(jī)制尚不明確。

隨后，在哈佛大學(xué)新成立的實(shí)驗(yàn)室中，安布羅斯對(duì)lin-4進(jìn)行了深入分析，發(fā)現(xiàn) lin-4產(chǎn)生了一種非常短的RNA分子（后被稱為微RNA），這種分子并不編碼蛋白質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)提示科學(xué)家，lin-4產(chǎn)生的微RNA可能是抑制lin-14的關(guān)鍵因素。與此同時(shí)，在美國麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院新成立的實(shí)驗(yàn)室中，魯夫昆對(duì)lin-14的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了研究。他發(fā)現(xiàn)lin-4并沒有減少lin-14的mRNA的產(chǎn)生，而是在基因表達(dá)的后期階段，通過抑制蛋白質(zhì)的形成來實(shí)現(xiàn)調(diào)控。在實(shí)驗(yàn)中，魯夫昆還觀察到lin-14的mRNA中有一個(gè)特定的片段，對(duì)于lin-4發(fā)揮其抑制作用至關(guān)重要。

安布羅斯和魯夫昆彼此分享并比較了他們的研究成果，最終得出了一個(gè)革命性的結(jié)論：lin-4的微RNA與lin-14的mRNA的特定片段具有互補(bǔ)性，這種互補(bǔ)序列的匹配是lin-4抑制lin-14活性的分子機(jī)制。

在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中，安布羅斯和魯夫昆進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，lin-4的微RNA通過與lin-14的mRNA中的互補(bǔ)序列結(jié)合，關(guān)閉了lin-14的基因表達(dá)，從而阻斷了lin-14蛋白的產(chǎn)生?？梢哉f，他們發(fā)現(xiàn)了由一種之前未知的RNA類型—微RNA及其介導(dǎo)的一種全新的基因調(diào)控機(jī)制。1993年，這些開創(chuàng)性的研究成果以兩篇論文的形式在《細(xì)胞》雜志上公開發(fā)表。

然而，如同所有新發(fā)現(xiàn)和新生事物一樣，最初科學(xué)界對(duì)此保持了沉默。這一發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的從DNA到RNA，再到蛋白質(zhì)的遺傳信息流路徑不同，一些研究人員甚至認(rèn)為這可能只是秀麗隱桿線蟲特有的基因調(diào)控現(xiàn)象，可能并不適用于人類和其他更復(fù)雜的動(dòng)物。

轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在2000年，魯夫昆的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了由let-7基因編碼的另一種微RNA。隨后，其他研究人員也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種微RNA，并揭示了單個(gè)微RNA可以調(diào)節(jié)多個(gè)不同基因的表達(dá)，而單個(gè)基因也可能受到多個(gè)微RNA的調(diào)控，從而協(xié)調(diào)整個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)。這些發(fā)現(xiàn)逐漸改變了科學(xué)界的看法。

現(xiàn)在，科學(xué)家已經(jīng)知道，人類基因組編碼了超過1000個(gè)微RNA，它們?cè)诨蛘{(diào)控中發(fā)揮著重要作用。這證明了微RNA基因調(diào)控是一個(gè)全新的維度，并且這一調(diào)控機(jī)制在多細(xì)胞生物中是普遍存在的。

微RNA的應(yīng)用價(jià)值

1998年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主路易斯·伊格納羅博士曾強(qiáng)調(diào)：諾貝爾獎(jiǎng)的科學(xué)成果不應(yīng)僅僅被珍藏，而應(yīng)普及至大眾，以惠及社會(huì)。那么，微RNA的發(fā)現(xiàn)具有哪些現(xiàn)實(shí)意義呢？

簡而言之，微RNA在生物體的發(fā)育和功能中扮演著關(guān)鍵角色，它不僅能夠揭示多種疾病的機(jī)理，還能用于疾病的治療、疫苗和藥物的研發(fā)，甚至在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域也大有可為，科學(xué)家可以通過微RNA調(diào)控作物生長，從而提高產(chǎn)量。

微RNA的基因調(diào)控機(jī)制在自然界中已存在數(shù)億年，它使得生物體得以更精細(xì)地進(jìn)化。在人類這一復(fù)雜高級(jí)的生物體中，微RNA發(fā)揮著不可或缺的作用。沒有微RNA的調(diào)控，人類的神經(jīng)細(xì)胞無法發(fā)育成大腦，肌肉細(xì)胞也無法形成肌肉。

此外，微RNA的研究已經(jīng)擴(kuò)展到了疾病診斷和治療領(lǐng)域。例如，let-7是科學(xué)家研究得最為深入的微RNA之一，研究表明，與正常細(xì)胞相比，它在多種腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平較低。因此，let-7能夠靶向HMGA2蛋白，抑制細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮抑癌作用，有助于癌癥的預(yù)防和治療。此外，let-7的表達(dá)水平與細(xì)胞分化程度成反比，這使得它有望成為低分化腫瘤的生物標(biāo)志物，為癌癥的診斷和治療提供了新的線索。最新的研究還發(fā)現(xiàn)，let-7與食道癌的放化療敏感性密切相關(guān)，為食道癌的治療提供了新的方向。

除了癌癥，微RNA還與多種疾病存在關(guān)聯(lián)。事實(shí)上，微RNA的突變已被證實(shí)可導(dǎo)致一系列先天性疾病，包括聽力損失、視力障礙以及骨骼疾病。此外，與微RNA相互作用的蛋白質(zhì)發(fā)生突變，還可能引發(fā)胸膜肺母細(xì)胞瘤家族性腫瘤易感綜合征（DICER1），這是一種罕見但嚴(yán)重的疾病，它增加了患者罹患多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，通過調(diào)節(jié)微RNA的活性，我們有望預(yù)防和治療多種類型的癌癥。

微RNA的應(yīng)用潛力在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中也扮演著重要角色，并有望在未來發(fā)揮更大的作用。通過利用微RNA，科學(xué)家們正在研發(fā)多種新藥物和疫苗，以治療肝炎、癌癥等各類疾病。例如，在丙型肝炎病毒感染過程中，肝臟會(huì)釋放出一種名為微R-122的特殊微RNA，它與大多數(shù)微RNA不同，它發(fā)揮的是激活作用而非抑制作用，可增強(qiáng)丙肝病毒相關(guān)基因的表達(dá)，加劇感染。因此，通過抑制微R-122的活性，便有可能令丙型肝炎患者恢復(fù)健康。丹麥的一家制藥公司已經(jīng)開發(fā)了一種名為Miravisen的藥物，這是一種微R-122拮抗劑，專門用于治療丙型肝炎。Miravisen已經(jīng)成功通過了I期和II期臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，該藥物在人體內(nèi)是安全的，并且能夠有效降低丙肝病毒的表達(dá)水平。

在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，微RNA展現(xiàn)出了巨大的增產(chǎn)潛力。它幾乎參與了植物生長發(fā)育和新陳代謝的每一個(gè)環(huán)節(jié)，從葉片的發(fā)育和形成（涉及微R156、微RNA165/166、微R319等），到氣孔的發(fā)育（與微R824相關(guān)），再到側(cè)根的形成（與微R164相關(guān)），以及從營養(yǎng)生長向生殖生長的轉(zhuǎn)變（與微R172相關(guān)）和花的發(fā)育過程中（與微R172、微R159相關(guān)），微RNA都扮演著關(guān)鍵角色。此外，作物在面對(duì)不良環(huán)境條件，如病害、干旱、高溫、高鹽、營養(yǎng)缺乏等時(shí)，其機(jī)體內(nèi)微RNA的表達(dá)也會(huì)發(fā)生異常變化。這表明，微RNA在農(nóng)作物性狀改良和逆境適應(yīng)性方面，是遺傳育種和生產(chǎn)中的潛在靶標(biāo)。例如，水稻的抗寒能力就與微R319密切相關(guān)，通過調(diào)控微R319，我們有望提高水稻在寒冷地區(qū)的產(chǎn)量。

在日常生活中，微RNA同樣發(fā)揮著重要作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，皮膚衰老與微RNA的表達(dá)密切相關(guān)。微R29a和微R34a這兩種微RNA在衰老皮膚中的表達(dá)量顯著增加，其中微R29a與真皮層的膠原蛋白水平緊密相關(guān)，而微R34a與β-連環(huán)蛋白有關(guān)。此外，微R-203作為表皮狀態(tài)的分子標(biāo)記，其表達(dá)水平與表皮干細(xì)胞的活性相關(guān)。利用這些穩(wěn)定的分子標(biāo)記，我們可以開發(fā)新的護(hù)膚品，通過調(diào)節(jié)微RNA來促進(jìn)真皮層產(chǎn)生更多蛋白質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)抗衰老、增強(qiáng)皮膚彈性、減輕皺紋等效果，使人們煥發(fā)青春光彩。

微RNA的潛力正逐漸被發(fā)掘，它們?cè)诙鄠€(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。從在醫(yī)學(xué)上為疾病治療提供新策略到提高作物的產(chǎn)量和抗逆性，再到在美容護(hù)膚中延緩皮膚衰老，微RNA正以其獨(dú)特的方式改善我們的生活。隨著科技的不斷進(jìn)步，我們有理由相信，這些微小分子將在未來的科學(xué)研究和實(shí)際應(yīng)用中發(fā)揮更加重要的作用，為人類帶來更多的福祉。

維克托·安布羅斯

維克托·安布羅斯（Victor Ambros），1953年出生于美國新罕布什爾州漢諾威。1979年從美國麻省理工學(xué)院獲得博士學(xué)位，1979—1985年在麻省理工學(xué)院做博士后研究。他于1985年成為哈佛大學(xué)的首席研究員。1992年至2007年，他任美國達(dá)特茅斯醫(yī)學(xué)院教授，目前是美國麻省理工學(xué)院醫(yī)學(xué)院的教授。

加里·魯夫昆

加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），1952年出生于美國加利福尼亞州伯克利市。1982年，他在美國哈佛大學(xué)獲得生物物理學(xué)博士學(xué)位，于1985年成為美國麻省總醫(yī)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的首席研究員，目前是該校遺傳學(xué)教授。

【責(zé)任編輯】張小萌