摘要：腫瘤免疫微環(huán)境是由腫瘤免疫細胞及其分泌的細胞因子構成的腫瘤局部外環(huán)境，對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有一定調控作用。在肝細胞癌的治療中，氨基酸代謝及其對增殖細胞代謝的重編程日益受到關注，顯示出在調控腫瘤免疫微環(huán)境中的潛力。盡管氨基酸代謝重編程被視為治療腫瘤的新途徑，但其在調控肝細胞癌中腫瘤免疫的具體機制尚未明確。本文深入探討了氨基酸代謝在肝細胞癌腫瘤免疫微環(huán)境中的作用機制及其臨床應用前景，旨在為肝癌的免疫治療研究提供新的思路。

關鍵詞：癌，肝細胞；腫瘤微環(huán)境；氨基酸類；代謝；免疫調節(jié)

原發(fā)性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其中肝細胞癌（HCC）的發(fā)病率近年來不斷上升，逐漸成為東亞及西方國家的主要癌癥死亡原因[1]。HCC發(fā)病機制復雜且危險因素多，2023年，世界衛(wèi)生組織估計到2040年全球肝癌新確診病例和死亡人數(shù)可能增加55%[2]?！督】抵袊袆印┌Y防治行動實施方案（2023—2030年）》[3]提出了到2030年我國總體癌癥5年生存率達到46. 6%的主要目標，在當前治療手段各有局限的背景下，亟待深入探索更安全有效的HCC治療新方案。

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細胞賴以生存的內部環(huán)境，腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenvironment，TIME）是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分之一。為了適應缺氧和營養(yǎng)缺乏的TIME，腫瘤細胞重新編程營養(yǎng)獲取，以滿足腫瘤細胞的生物能量、生物合成和氧化還原需求，這種現(xiàn)象被稱為代謝重編程，是癌癥的重要標志[4]。肝臟是氨基酸代謝的重要器官，氨基酸代謝重編程對TIME的影響在HCC發(fā)生發(fā)展過程中尤為關鍵[5]，但代謝重編程介導的微環(huán)境免疫抑制一直是導致免疫逃逸和提高限制性免疫治療效果的瓶頸。關于氨基酸代謝重編程與HCC TIME的關系及臨床應用尚未見系統(tǒng)深入探討，因此，本文著眼于谷氨酰胺（glutamine，Gln）、支鏈氨基酸、精氨酸、色氨酸（tryptophan，Trp）、蛋氨酸（methionine，Met）等5種常見氨基酸參與的氨基酸代謝重編程在HCC免疫微環(huán)境中的作用機制及臨床應用進行闡述，以期為相關研究提供更多新思路。

1"""" HCC免疫微環(huán)境

1889年，英國學者Paget[6]提出癌癥轉移的“種子和土壤”理論，“種子”（癌細胞）的生長需要合適的“土壤”（免疫微環(huán)境），兩者之間的相互作用是腫瘤器官特異性轉移的決定因素[7]。

目前，許多免疫細胞被發(fā)現(xiàn)在HCC TIME內的腫瘤生長過程中聚集，是HCC進展的關鍵參與者，這些免疫細胞的募集和功能受到TIME的深刻影響，而TIME中的代謝物，包括葡萄糖、Gln、游離脂肪酸和其他代謝物，能夠調節(jié)巨噬細胞、中性粒細胞和調節(jié)性T淋巴細胞（Treg）等免疫細胞的代謝、表型，以及影響其抗/促腫瘤功能[8]。即TIME是腫瘤細胞和免疫細胞之間相互作用的基礎，與HCC進展密切相關，并明顯影響免疫治療結果。

2"""" 氨基酸代謝重編程與HCC免疫微環(huán)境的關系

自從Warburg效應被發(fā)現(xiàn)以來，癌細胞的新陳代謝與包括HCC在內的多種腫瘤患病率密切相關已逐漸被認可[8]。氨基酸是腫瘤細胞的主要碳源，肝臟可有效協(xié)調氨基酸代謝與全身氨基酸暴露[9]。癌細胞與正常細胞在氨基酸需求上的差異，激發(fā)了對氨基酸耗竭策略的研究，這一策略已迅速轉化為臨床上的新應用[10]。在HCC中，氨基酸代謝可滿足腫瘤細胞及TIME中免疫細胞的高代謝需求，許多氨基酸酶在腫瘤微環(huán)境中被描述為免疫抑制，靶向氨基酸代謝或許是抑制肝癌發(fā)生發(fā)展的有效治療方法。

代謝重編程已被公認為腫瘤細胞代謝新靶點，其在腫瘤細胞中動態(tài)變化，且取決于腫瘤類型與微環(huán)境，涉及多種代謝途徑，在幾乎所有的腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中被廣泛觀察到，因此，氨基酸代謝重編程已成為當前癌癥治療研究的重點之一[4]。氨基酸代謝重編程是指在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，癌細胞內氨基酸的攝取速率、氨基酸的代謝途徑、代謝產(chǎn)物或代謝關鍵酶出現(xiàn)異常的現(xiàn)象，其可以啟動和促進腫瘤發(fā)生及存活，在調節(jié)抗腫瘤免疫反應方面也具有廣泛的意義[10-11]。在HCC的免疫微環(huán)境中，氨基酸代謝重編程主要通過代謝關鍵酶和轉運蛋白、代謝產(chǎn)物或代謝途徑對腫瘤細胞氨基酸代謝過程進行調節(jié)，其中谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）、精氨酸酶1（arginase 1，ARG1）、2，3-雙加氧酶（tryptophan 2，3- dioxygenase，TDO）和吲哚胺-（2，3）-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）等關鍵代謝酶的異常表達和活性改變，重塑HCC免疫微環(huán)境中的氨基酸代謝模式，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展、免疫細胞的功能狀態(tài)[12]。深入探究HCC中氨基酸和免疫細胞之間代謝相互作用的潛在機制，將為調控HCC微環(huán)境和釋放抗腫瘤免疫反應提供新的方向。

2.1" Gln代謝重編程""" Gln是體內最豐富的氨基酸，對于快速增殖的細胞如免疫細胞和癌細胞至關重要，其參與多種生物學過程，包括能量產(chǎn)生、大分子合成和信號傳導，尤其在TIME的缺氧環(huán)境中，為細胞提供必需的能量[13]。HCC對Gln具有代謝依賴性，使其成為治療HCC的一個潛在靶點[14]。

Gln通過特定的轉運蛋白如溶質載體1A5（solute carrier family 1 member 5，SLC1A5）、L型氨基酸轉運蛋白及SLC7A11進入細胞內部。在GLS和谷氨酸脫氫酶等酶的作用下轉化為半胱氨酸和谷氨酸，并在線粒體中被進一步轉化形成α-酮戊二酸，參與三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循環(huán)，為腫瘤提供能量和生物合成前體。在HCC中，與Gln代謝相關的酶和轉運蛋白的高表達及活性增強，推動了TCA循環(huán)，促進了癌細胞對Gln的攝取和轉化為谷胱甘肽（glutathione，GSH）；GSH作為一種抗氧化劑，保護癌細胞免受活性氧損傷，抑制了HCC中的氧化應激。此外，改善Gln攝取還可激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，增強細胞的抗氧化能力。谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）與Wnt/β-catenin通路激活相關，且GS過表達與HCC患者中程序性死亡受體1的低表達顯著相關；谷氨酸脫氫酶和GLS1可促進TCA循環(huán)，促使生成更多GSH，防止癌細胞的氧化損傷；GLS1與HCC預后的密切關系可能源于其促進增殖的蛋白激酶B（即Akt）/糖原合成酶激酶-3β/細胞周期蛋白D1以及活性氧/Wnt/β-catenin信號通路的激活[15]。在HCC組織中高度表達的SLC1A5以鈉依賴性方式轉運Gln，參與調節(jié)T淋巴細胞的自我更新，并與HCC中包括腫瘤浸潤B淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞在內的免疫細胞浸潤程度具有中至強度相關性；其他轉運蛋白，如Gln轉運蛋白SLC38A1、丙酮酸轉運蛋白線粒體丙酮酸載體、七錨蛋白重復結構域蛋白Gankyrin等，也可促進TCA循環(huán)[16]。Gln代謝物在巨噬細胞極化中發(fā)揮作用，既能促進M2樣巨噬細胞活化，又能增強M1樣巨噬細胞的促炎功能[17]。研究[18]表明，Gln通過激活mTOR通路的過程，可以維持效應T淋巴細胞（Teff細胞）線粒體代謝依賴性的ATP濃度，同時也能促進GSH的從頭合成，進而影響T淋巴細胞的分化。綜上所述，Gln代謝過程中的變化不僅影響癌細胞的能量獲取和抗氧化能力，還調節(jié)免疫微環(huán)境，可能促進癌細胞的增殖、侵襲和轉移。同時，這些變化使免疫細胞處于不利環(huán)境，降低其對肝癌細胞的識別和攻擊能力，促進免疫逃逸。

靶向Gln代謝和抗腫瘤免疫不僅可以直接抑制腫瘤生長，還可以激活或增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊，為HCC治療提供了新的思路和方法。其一，Gln代謝靶向治療，包括Gln剝奪（Gln抗代謝物如L-DON/JHU-083）、相關酶抑制（CB-839）和轉運蛋白抑制（GPNA、V-9302）等，可實現(xiàn)對Gln代謝的精準把控，有效抑制Gln的利用和相關代謝過程，進而削減肝癌細胞的能量供應與增殖能力；其二，采用聯(lián)合治療，結合Gln代謝靶向治療與免疫治療、化療、分子靶向治療等手段，發(fā)揮協(xié)同效應，增強抗腫瘤效果并提升預后；其三，通過調控如mTOR通路等Gln代謝相關信號通路，借助藥物或其他方式進行干預，從而間接調控Gln代謝，抑制肝癌細胞生長；其四，積極探索個體化治療方案，依據(jù)患者具體的Gln代謝特點和病情狀況，量身制訂個性化的治療策略，以此提高HCC治療效果并改善預后情況[19]。

2.2" 支鏈氨基酸代謝重編程""""" 支鏈氨基酸包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，是人體必需的營養(yǎng)物質，約占必需氨基酸需求的40%，不僅參與組織蛋白的合成和表觀遺傳調控，還能被細胞排出并被其他組織細胞吸收。在多種惡性腫瘤，包括肝癌和胰腺癌中，支鏈氨基酸代謝異?；钴S，對癌癥的發(fā)展起著關鍵作用[20]。

支鏈氨基酸代謝的異常重編程對HCC的發(fā)展具有雙重影響。一方面，支鏈氨基酸代謝異常改變了癌細胞能量供應和生物合成，即低支鏈氨基酸分解代謝可致HCC進展，HCC中血漿和腫瘤組織中支鏈氨基酸水平升高、分解代謝降低，這使癌細胞更好地在免疫壓力下存活并可能實現(xiàn)免疫逃逸；另一方面，支鏈氨基酸代謝產(chǎn)物β-羥基-β-甲基丁酸酯，可能干擾免疫細胞功能，促使輔助性T淋巴細胞1（Th1）向Th2轉換，抑制免疫細胞的活化、增殖和效應；同時，支鏈氨基酸分解代謝可以為谷氨酸等堿性骨架的合成提供一些前體，從而促進腫瘤細胞增殖[21]。此外，支鏈氨基酸代謝相關酶的變化可能導致精氨酸耗竭，增加HCC細胞中GCN2（一般性調控阻遏蛋白激酶2）的磷酸化水平，從而激活細胞內信號通路（如mTOR通路和Akt信號通路）的改變，進而影響免疫相關基因的表達，使HCC細胞更不易被免疫系統(tǒng)識別和清除。支鏈氨基酸轉氨酶（branched-chain amino acid aminotransferase，BCAT）和支鏈氨基酸分解代謝酶（branched chain ketoacid dehydrogenase，BCKDH）與HCC進展密切相關[22]。BCAT通過增強支鏈氨基酸的降解，降低α-酮戊二酸水平，激活低氧誘導因子-1，使HCC細胞在缺氧條件下存活；BCAT將支鏈氨基酸轉化為支鏈氨基酸酮酸，后者可被BCKDH復合物進一步代謝，為HCC細胞提供額外的能量來源；BCAT催化的轉氨反應導致谷氨酸形成和GSH合成，通過幫助癌細胞抗氧化，支持其存活和增殖。BCAT有2種亞型——BCAT1和BCAT2，在調控免疫反應和促進腫瘤發(fā)展中具有不同作用。BCAT1的抑制可減少巨噬細胞的促炎功能，而BCAT2的過表達則可能促進HCC細胞的存活。支鏈氨基酸代謝的變化還可能通過影響mTOR和Akt等信號通路，改變免疫相關基因的表達，使HCC細胞逃避免疫系統(tǒng)的識別和清除。此外，支鏈氨基酸代謝異常與mTOR通路的密切關系表明，氨基酸通過mTOR調節(jié)Treg功能和免疫耐受，影響B(tài)淋巴細胞分化和IgG及細胞因子的產(chǎn)生。

盡管支鏈氨基酸不能阻止疾病進展為HCC，但補充支鏈氨基酸可能有助于預防其病變，并增加順鉑抗癌的敏感性；調控相關酶如BCAT、BCKDH等的活性或表達，如高特異性的BCAT2抑制劑可影響支鏈氨基酸代謝，敲低BCAT2基因的表達可能誘導鐵死亡，上述手段能夠為特定癌癥患者提供有效的治療選項[23]。因此，支鏈氨基酸代謝重編程不僅在HCC的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，也可能成為未來HCC治療的重要靶點。

2.3" 精氨酸代謝重編程""""" 精氨酸是一種半必需氨基酸，參與腫瘤細胞的蛋白質合成，在代謝和信號通路中具有多種生物學功能。精氨酸及其代謝產(chǎn)物精胺和亞精胺在HCC腫瘤組織中顯著上調，且其抑制作用隨著腫瘤生長而持續(xù)升高[24]。

在HCC發(fā)展過程中，精氨酸的代謝重編程對免疫細胞功能產(chǎn)生直接影響，導致腫瘤細胞能夠逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。精氨酸酶，如ARG1，在HCC中活性往往升高，大量消耗精氨酸，導致腫瘤微環(huán)境中精氨酸耗竭[22]。這種耗竭限制了T淋巴細胞的增殖和功能，削弱了其免疫攻擊能力；然而，補充精氨酸可以逆轉T淋巴細胞的功能和增殖，顯示出其在調節(jié)免疫反應中的潛力[25]。L-精氨酸耗竭還可能誘導髓源性抑制細胞減弱Teff細胞的抗腫瘤反應，并降低自然殺傷細胞的活性，進一步減弱對HCC細胞的殺傷能力[26]。在TIME中，通過抑制誘導型一氧化氮合酶和精氨酸酶，可以減少樹突狀細胞表面對T淋巴細胞活化至關重要的CD86/CD277配體，可有助于免疫系統(tǒng)的促炎功能[27]。巨噬細胞在精氨酸代謝中也發(fā)揮雙重作用。M1樣巨噬細胞通過精氨酸代謝產(chǎn)生一氧化氮，從而抑制腫瘤發(fā)展；而M2樣巨噬細胞通過ARG1消耗精氨酸，可限制精氨酸對其他抗腫瘤免疫細胞（如Teff細胞）的可及性，對腫瘤殺傷有負面影響[25]。而腫瘤相關髓樣細胞與HCC微環(huán)境中的腫瘤細胞形成代謝關系，提供精氨酸以幫助腫瘤細胞繞過精氨酸剝奪的影響，并通過在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生高水平的ARG1來維持腫瘤生長，降低其他免疫細胞（如T淋巴細胞）的精氨酸可用性[26]。這種代謝變化可能誘導免疫抑制性細胞聚集和活化，進一步阻礙免疫系統(tǒng)對HCC細胞的識別和清除，從而利于HCC細胞實現(xiàn)免疫逃逸。其次，精氨酸代謝產(chǎn)物，如多胺，可能直接干擾免疫細胞的活性和功能；促炎細胞因子IL-6、IL-8及腫瘤低氧環(huán)境和酸性環(huán)境下均可引起ARG1轉錄，從而影響免疫細胞[22]。此外，精氨酸代謝的改變可能影響免疫相關信號通路如磷脂酰肌醇三激酶的傳導，從深層次影響免疫細胞的應答和功能表現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了精氨酸代謝在HCC免疫逃逸中的復雜作用，并為開發(fā)新的治療策略提供了方向。

目前，精氨酸剝奪已被證實是HCC的有效治療策略，精氨酸脫亞胺酶已成為新的HCC靶向治療藥物，其有效性已在人體臨床試驗中得到證實。此外，通過靶向RBM39（RNA結合基序蛋白39）逆轉HCC細胞中高精氨酸池觸發(fā)致癌途徑的方法，為HCC治療提供了另一種潛在的治療手段[24，28]。

2.4" Trp代謝重編程" Trp是一種與調節(jié)免疫耐受和抗腫瘤免疫反應密切相關的氨基酸，通過Trp缺乏和犬尿氨酸（kynurenine，Kyn）途徑分解代謝在包括HCC在內的許多類型癌癥中發(fā)揮免疫抑制作用，Kyn作為一種可能的內源性配體，能夠抑制芳基烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR），進而調節(jié)炎癥和免疫[29]。

Trp剝奪通過誘導AhR過表達和增加細胞Kyn攝取來增加對AhR通路的敏感性，調節(jié)與免疫逃逸相關的基因表達和細胞行為[30]。研究[31]顯示，AhR可以抑制IDO和TDO介導的腫瘤進展，且與程序性死亡受體1阻斷有協(xié)同作用。由此可知，免疫抑制Trp-Kyn-AhR通路產(chǎn)生Kyn等代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物能在HCC中直接抑制T淋巴細胞的增殖和活化，削弱其對肝癌細胞的免疫攻擊能力；高濃度的Kyn還可能誘導Treg的產(chǎn)生和增殖，增強免疫抑制作用；同時，Trp代謝的改變可能影響抗原提呈過程，使肝癌細胞的抗原不易被免疫系統(tǒng)識別，進而促進免疫逃逸。在代謝過程中，IDO1、TDO是Trp分解代謝中不可或缺的酶，可將Trp分解代謝成Kyn，其在晚期肝癌的表達與患者的預后密切相關。IDO在免疫細胞和腫瘤細胞表達，通過降解Trp，抑制T淋巴細胞增殖和骨髓中B淋巴細胞的發(fā)育，在自身免疫和抗炎反應中發(fā)揮作用。此外，與髓源性抑制細胞相關的IDO和IDO樹突狀細胞在調控Treg或調節(jié)性B淋巴細胞的分化中發(fā)揮重要的免疫抑制作用，有助于肝癌腫瘤血管生成[32]。腫瘤相關巨噬細胞中的AhR激活可能取決于巨噬細胞內的Trp代謝，也可能需要乳酸菌將膳食中的Trp代謝為吲哚，以驅動腫瘤相關巨噬細胞獲得免疫抑制表型[33]。而TDO作為一種被廣泛描述的肝酶，同樣在HCC Trp代謝中參與免疫抑制。

目前，IDO1抑制劑吲哚莫德/依帕多司他（用于Kyn合成）正在被評估并批準用于靶向癌癥代謝，以提高當前療法的效果[34]。有研究[35]顯示，TRPG（Trp代謝相關基因）的特征與不同的免疫浸潤和治療藥物敏感性顯著相關，為HCC患者的獨立預后指標提供了新的視角。

2.5" Met代謝重編程"" Met循環(huán)的改變以及相關的葉酸和多胺循環(huán)在肝癌中發(fā)揮基本的致病作用，并與HCC預后較差明顯相關[36]。

Met作為一種人體必需氨基酸，在體內的循環(huán)中受到關鍵酶Met腺苷轉移酶IIα和S-腺苷同型半胱氨酸水解酶活性的調控，這可能導致Met限制，影響組蛋白H4K3甲基化，進而減少Th17的擴增，降低T淋巴細胞介導的神經(jīng)炎癥和相關疾病[37]，腫瘤細胞在攝取Met方面優(yōu)于T淋巴細胞，導致CD8+T淋巴細胞內Met和S-腺苷甲硫氨酸水平下降，降低組蛋白H3離氨酸79的甲基化修飾和信號傳導及轉錄激活蛋白5基因表達，減弱T淋巴細胞的免疫功能和抗腫瘤能力，使HCC細胞能夠逃避免疫細胞的識別和攻擊[38]。Met代謝異常還可能通過調控免疫相關基因的甲基化狀態(tài)，影響免疫細胞功能和肝癌細胞的免疫相關分子表達。此外，代謝重編程過程中的代謝物，直接影響免疫細胞活性和功能；還可能影響肝癌細胞的能量代謝和氧化應激狀態(tài)，間接作用于免疫逃逸過程。在Met的調控方面，T淋巴細胞在抗原刺激后上調Met轉運蛋白SLC7A5的表達，SLC7A5因此被認為是T淋巴細胞活化過程中甲基生成的限速因素[39]。同時，轉運蛋白SLC43A2還參與腫瘤細胞中Met的攝取，使腫瘤細胞在有限的Met可用性方面優(yōu)于T淋巴細胞，對T淋巴細胞的存活至關重要，Met攝取的減少和SLC43A2的下調增加了T淋巴細胞凋亡[40]。

目前，Met代謝的治療策略主要集中在Met的飲食限制，肝細胞核因子4α決定了HCC對Met限制的敏感性，可能抑制癌癥生長并改善治療效果。然而，近期研究[41]也指出，膳食葉酸補充劑可能通過整合Met和葉酸介導的一碳代謝，促進二乙基亞硝胺/高脂飲食誘導的HCC小鼠模型中的腫瘤發(fā)展。

綜上所述，總結氨基酸代謝重編程對HCC免疫微環(huán)境的影響機制見圖1。

3"""" 氨基酸代謝重編程與HCC免疫微環(huán)境的臨床應用

自2007年以來，HCC一線治療的方案不斷豐富，但多數(shù)治療方法只能有限地延長總生存期，患者的生活質量往往受到嚴重影響[42]。深入理解HCC復雜的TIME，對開發(fā)新的治療策略十分必要，有助于增強基于免疫的療法效果。

癌細胞對氨基酸的需求增加，通常導致其對氨基酸的外源來源的依賴或增加自身合成。這些代謝改變可以被治療手段加以利用，以改善治療結果并減少復發(fā)。目前，代謝調節(jié)在腫瘤治療中的應用可分為藥物治療和營養(yǎng)干預兩大類，主要聚焦于3種策略，即限制氨基酸攝入、酶耗竭和抑制代謝途徑，并顯示出一定的治療效果[43]。此外，將氨基酸代謝調節(jié)與其他治療手段如免疫治療、化療、免疫調節(jié)劑等相結合，展現(xiàn)出越來越大的治療優(yōu)勢。例如，GLS1抑制劑CB-839與新型Gln轉運蛋白抑制劑V-9302聯(lián)合使用，在誘導HCC凋亡和抑制小鼠HCC異種移植物方面效果明顯；同時，給予合適劑量的亮氨酸補充，可激活mTOR通路，進一步促進免疫細胞的活化和增殖；含有β-羥基-β-甲基丁酸酯、L-精氨酸和L-Gln的口服營養(yǎng)補充劑可作為晚期HCC患者由索拉非尼引起的手足皮膚反應的有效預防性補充劑[14]。

HCC通過調控氨基酸代謝重編程干預其TIME的相關研究已取得一定進展，進一步推廣應用仍需更多的研究及評估，以確保安全性和有效性，為HCC患者提供更好的治療選擇。

4"""" 小結與展望

綜上所述，HCC對氨基酸具有代謝依賴性，氨基酸代謝重編程過程中代謝酶及轉運蛋白通過影響TCA循環(huán)、支鏈氨基酸分解代謝、Met限制等調控體內氨基酸濃度，代謝產(chǎn)物、代謝途徑、相關因子等也不可或缺，均可影響癌細胞的能量獲取、抗氧化能力，促進癌細胞的增殖、侵襲和轉移，還能使免疫細胞處于不利的環(huán)境條件，降低其對HCC細胞的識別和攻擊能力，從而達成免疫逃逸。基于此，營養(yǎng)限制、酶耗竭和酶抑制氨基酸代謝的治療方式在臨床前和臨床模型研究中已取得可喜進展，成為替代傳統(tǒng)療法的癌癥治療的可行策略。調節(jié)氨基酸代謝重編程作為干預HCC免疫微環(huán)境新的治療途徑之一，可增強免疫細胞對HCC細胞的攻擊，且對正常細胞損傷較小，從而達到抑制腫瘤生長和轉移的效果，是一種有效的非遺傳毒性療法，既可以用作單一療法，也可以用于聯(lián)合療法。目前，靶向氨基酸代謝重編程的藥物或營養(yǎng)干預尚未在臨床上大范圍應用，且相關聯(lián)合療法的研究亦較少，有待未來進一步探索，以期為肝癌患者提供更安全、更有效的治療策略。

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