摘要：目的"" 通過(guò)分析N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療重癥酒精性肝炎（SAH）的有效性及安全性，為SAH的臨床用藥提供相關(guān)依據(jù)。方法對(duì)2015年6月—2018年6月中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心招募的172例馬德里判別函數(shù)＞32分的SAH患者進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，分為NAC組（n=84）和對(duì)照組（n=86），評(píng)價(jià)NAC（8 g/d，28 d）治療對(duì)SAH患者的安全性、28 d生化指標(biāo)的影響，以及28 d、180 d生存率的改善作用。進(jìn)一步評(píng)價(jià)NAC對(duì)SAH中慢加急性肝衰竭（ACLF-SAH）患者及非ACLF患者（non-ACLF-SAH）28 d及180 d生存率的影響。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)對(duì)生存曲線進(jìn)行比較。單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析獨(dú)立影響因素。結(jié)果NAC治療期間未發(fā)生相關(guān)嚴(yán)重不良事件，安全性良好。與對(duì)照組相比，NAC對(duì)SAH患者28 d生化指標(biāo)（P值均＞0.05）及生存率（P=0.081）無(wú)明顯改善作用，但可提高SAH患者180 d的生存率（67.4% vs 81.0%，χ2=4.280，P=0.039）。NAC對(duì)ACLF-SAH患者28 d及180 d的生存率均無(wú)改善作用（P值均＞0.05）；NAC對(duì)non-ACLF-SAH患者28 d生存率無(wú)改善作用（P＞0.05），但可提高其180 d的生存率（68.4% vs 88.9%，χ2=4.883，P=0.027）。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，是否采用NAC治療（HR=2.530，95%CI：1.334～4.796，P=0.004）、馬德里判別函數(shù)（HR=3.852，95%CI：2.032～7.304，P＜0.001）、血鈉水平（HR= 1.948，95%CI：1.079～3.517，P=0.027）是SAH患者180 d生存率的獨(dú)立影響因素。結(jié)論NAC治療SAH具有較好的安全性，可提高SAH患者180 d的中長(zhǎng)期生存率，且中長(zhǎng)期生存率受益患者群體主要是non-ACLF-SAH患者。

關(guān)鍵詞：肝炎，酒精性；乙酰半胱氨酸；治療學(xué)

由于乙型肝炎疫苗的廣泛應(yīng)用和人民生活水平的提高，我國(guó)肝病的病因?qū)W譜已經(jīng)發(fā)生了顯著變化[1-4]。約20年前，HBV相關(guān)肝衰竭占所有肝衰竭的90%以上，近年來(lái)該比例逐漸下降至約50%，隨著酗酒人數(shù)的增加，酒精性肝衰竭占比上升至30%左右。我國(guó)酒精性肝病的健康危害和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日益顯現(xiàn)，特別是重癥酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，SAH），其預(yù)后差，短期病死率高達(dá)30%～40%[5-7]。目前，國(guó)內(nèi)外酒精性肝病治療指南將N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）列為SAH的二線治療藥物，但NAC治療SAH的劑量和療程尚無(wú)共識(shí)，且大多數(shù)研究成果來(lái)源于NAC聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的臨床數(shù)據(jù)⑹，罕見(jiàn)開(kāi)展NAC單一治療SAH有效性的研究，因此本團(tuán)隊(duì)建立了NAC治療SAH的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，探討NAC治療SAH的有效性和安全性。

1"""" 資料與方法

1.1" 研究對(duì)象"""""" 招募2015年6月—2018年6月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心（原中國(guó)人民解放軍三〇二醫(yī)院）住院診斷為SAH的患者共172例。SAH診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）長(zhǎng)期飲酒史超過(guò)5年（折合乙醇量男性≥40 g/d；女性≥20 g/d）或2周內(nèi)有大量飲酒（折合乙醇量≥80 g/d）；（2）年齡18～65歲；（3）有乏力和黃疸癥狀；（4）肝功能異常伴馬德里判別函數(shù)（Maddrey discriminant function，MDF）gt;32分[MDF計(jì)算公式：MDF=4.6×凝血酶原延長(zhǎng)時(shí)間（s）+TBil（mg/dL），臨床中將MDFgt;32分的酒精性肝炎定義為SAH]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他原因?qū)е碌母螕p傷，如病毒（甲型、乙型、丙型、戊型肝炎病毒，EB病毒及巨細(xì)胞病毒等）感染、自身免疫性、藥物或代謝障礙性肝損傷；（2）有惡性腫瘤的證據(jù)；（3）孕婦或哺乳期婦女。

根據(jù)SAH患者是否存在慢加急性肝衰竭（acute-on- chronic liver failure ，ACLF）分為ACLF-SAH組和非ACLF-SAH（non-ACLF-SAH）組。ACLF患者定義為T(mén)Bil≥171 μmol/L合并凝血酶原活動(dòng)度（PA）≤40%[7]。終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）計(jì)算公式：R=3.8ln[膽紅素（mg/dL）]+11.2ln（INR）+9.61n[肌酐（mg/dL）]+6.4（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。

1.2" 研究方法"""""" 本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。樣本量計(jì)算：運(yùn)用兩樣本率檢驗(yàn)樣本含量[α=0.05（單側(cè)檢驗(yàn)），β=0.10]，參考目前文獻(xiàn)報(bào)道，SAH患者180 d的生存率約為50%，因目前無(wú)單一NAC治療SAH研究報(bào)道，參照己酮可可堿治療SAH研究數(shù)據(jù)[8-9]，取期望180 d生存率為75%（對(duì)照組總體率=0.5，治療組總體率=0.75），計(jì)算得出每組所需樣本含量為74例，按失訪或脫落10%計(jì)算，總共需每組入組患者82例，總例數(shù)164例。采用區(qū)組隨機(jī)方法分為對(duì)照組和NAC組。

入組前對(duì)患者進(jìn)行基線檢查，并進(jìn)行血清學(xué)評(píng)估，包括血清電解質(zhì)、肝功能及生化指標(biāo)、MDF計(jì)算所需的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。對(duì)照組給予內(nèi)科基本治療，包括甘草甜素（100～200 mg/d）、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素（160 mg/d）、腺苷蛋氨酸（1 000 mg/d）等；必要時(shí)給予人血白蛋白、新鮮血漿及人工肝等支持治療。NAC組給予NAC（杭州民生藥業(yè)有限公司，8 g/d，28 d）結(jié)合內(nèi)科基本治療，如果患者進(jìn)行肝移植治療，將按照存活病例在試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)中給予處理。

1.3" 觀察指標(biāo)"""""" 主要觀察指標(biāo)為28 d及180 d SAH患者的生存率。次要觀察指標(biāo)為肝功能等生化指標(biāo)的變化及不良反應(yīng)的發(fā)生情況，不良反應(yīng)觀察按照藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范要求進(jìn)行。

1.4" 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法"" 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法對(duì)生存資料進(jìn)行描述，并通過(guò)Log-rank檢驗(yàn)對(duì)生存曲線進(jìn)行比較。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行影響預(yù)后的單因素分析，將Plt;0.15的因素納入多因素Cox回歸分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2"""" 結(jié)果

2.1" 一般資料"""""" 在招募期間，對(duì)172例患者進(jìn)行了入選評(píng)估，NAC組和對(duì)照組均為86例患者。根據(jù)既定方案對(duì)入選患者進(jìn)行治療和隨訪。NAC組有2例因輸注NAC后出現(xiàn)惡心、皮膚瘙癢，在用藥第1天要求停藥并退出研究，停藥約1 h后患者癥狀自行消失。研究技術(shù)路線圖如圖1。實(shí)際入選NAC組84例，對(duì)照組86例。兩組間總膽汁酸、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及中性粒細(xì)胞百分比比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均lt;0.05）（表1）。

2.2" NAC對(duì)SAH患者28 d臨床生化指標(biāo)的改善作用"" NAC治療28 d后，NAC組可隨訪人數(shù)79例（2例為自行退出研究，死亡3例），對(duì)照組可隨訪人數(shù)73例（死亡9例，失訪4例）。將兩組患者臨床檢測(cè)指標(biāo)治療前后的差值進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)NAC治療對(duì)改善SAH患者生化指標(biāo)無(wú)明顯影響（P值均＞0.05）（表2）。

2.3" NAC治療SAH患者不良反應(yīng)""" 治療組中6例患者輸注NAC后出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)，包括輕度乏力、心悸、干熱和皮膚瘙癢；其中2例患者輸注1次即要求退出研究，其余4例患者在此后輸注藥物后癥狀逐漸減輕并消失，未影響入組研究。

2.4" NAC對(duì)SAH患者生存率的影響 研究至28 d，NAC組存活81例（生存率96.4%，包含5例肝移植患者），對(duì)照組存活77例（生存率89.5%，包含5例肝移植患者），兩組患者生存率比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=3.047，P=0.081）（圖2a）。治療結(jié)束后，隨訪至180 d，NAC組存活68例（生存率81.0%，包含5例肝移植患者），對(duì)照組存活58例（生存率67.4%，包含5例肝移植患者），兩組患者生存率比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=4.280，P=0.039）（圖2b）。

2.5" NAC對(duì)ACLF-SAH患者生存率的影響"""" 170例SAH患者中ACLF 87例，其中NAC組39例，對(duì)照組48例。兩組患者基線數(shù)據(jù)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽汁酸和甘油三酯水平比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均＜0.05），其余指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均＞0.05），具有可比性（表3）。在生存率分析中，研究至28 d，NAC組存活38例（生存率97.4%，包含2例肝移植患者），對(duì)照組存活42例（生存率87.5%，包含4例肝移植患者），兩組患者生存率比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=2.771，P=0.096）（圖3a）。隨訪至180 d，NAC組存活28例（生存率71.8%，包含2例肝移植患者），對(duì)照組存活32例（生存率66.7%，包含4例肝移植患者），兩組患者生存率比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.551，P=0.458）（圖3b）。

2.6" NAC對(duì)non-ACLF-SAH患者生存率的影響"""" 170例入組SAH患者中有83例為non-ACLF-SAH患者，其中NAC組45例，對(duì)照組38例。兩組患者基線數(shù)據(jù)除膽堿酯酶（Plt;0.05）外，其余指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均gt;0.05），具有可比性（表4）。在生存率分析中，研究至28 d，NAC組存活43例（生存率95.6%，包含3例肝移植患者），對(duì)照組存活35例（生存率92.1%，包含1例肝移植患者），兩組患者生存率比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=1.117，P=0.508）（圖4a）。隨訪至180 d，NAC組存活40例（生存率88.9%，包含3例肝移植患者），對(duì)照組存活26例（生存率68.4%，包含1例肝移植患者），兩組患者生存率比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=4.883，P=0.027）（圖4b）。

2.7" Cox回歸分析影響SAH患者180 d中長(zhǎng)期生存率的危險(xiǎn)因素""" 將治療分組、年齡、MDF、白蛋白、相關(guān)肝酶指標(biāo)、腎功能指標(biāo)、電解質(zhì)及血常規(guī)指標(biāo)納入單因素Cox 回歸分析，發(fā)現(xiàn)治療分組、MDF、白蛋白、TBil、血鈉及血紅蛋白水平均是影響因素（P值均lt;0.15），將這些因素納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果提示治療分組（P=0.004）、MDF（Plt;0.001）和血鈉水平（P=0.027）是影響SAH患者180 d中長(zhǎng)期生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表5）。

3"""" 討論

SAH患者的病死率極高，除戒酒之外，糖皮質(zhì)激素由于其較強(qiáng)的全身抗炎作用，是目前歐洲和美國(guó)肝臟疾病相關(guān)指南推薦的SAH治療的一線藥物，其可改善SAH患者28 d生存率[10]，但對(duì)90 d或180 d生存率未見(jiàn)有改善作用[11]。臨床實(shí)際中，SAH患者常常因感染、胃腸道出血等并發(fā)癥不能使用糖皮質(zhì)激素，且激素相關(guān)不良反應(yīng)也影響SAH患者的激素應(yīng)用。國(guó)外報(bào)道約50%的SAH患者存在激素治療的禁忌證[12]。既往研究[11]發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素的使用幾乎使SAH患者的感染風(fēng)險(xiǎn)增加1倍。此外，在接受激素治療的SAH患者中近40%對(duì)治療無(wú)應(yīng)答[11-12]，僅在50%～60%的患者中觀察到了生存受益[13]。因此，當(dāng)前亟需探索其他非激素治療方法以提高SAH患者的生存率。

SAH患者機(jī)體內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)耗竭的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致SAH發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制之一[14-15]?；钚匝蹩芍苯觼?lái)源于乙醇代謝，也可由活化的吞噬細(xì)胞產(chǎn)生?；钚匝跫せ罴?xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子-κB炎癥途徑，促進(jìn)腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1等促炎性細(xì)胞因子的釋放，腫瘤壞死因子-α反之誘導(dǎo)活性氧水平升高，尤其是線粒體的超氧化物陰離子，進(jìn)而激活細(xì)胞凋亡途徑，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。NAC是細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的前體，能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的生物合成而減少氧化損傷，因此是SAH的潛在治療藥物之一。多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，與單用潑尼松龍治療相比，潑尼松龍聯(lián)合NAC治療可顯著降低SAH患者的感染率和死亡率。研究[16]表明，NAC可抑制SAH中的細(xì)胞凋亡和促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，有利于SAH中肝腎綜合征的治療，顯著降低SAH患者因肝腎綜合征引起的6個(gè)月病死率。已發(fā)表的臨床研究表明，NAC對(duì)SAH的益處較為明顯，值得進(jìn)一步研究，然而，既往研究存在療程短（5 d或14 d）[16-17]、劑量低[17]、與其他藥物聯(lián)合使用[16，18-19]等評(píng)估受限的不足，無(wú)法明確闡明單一NAC治療SAH的有效性和安全性。

本研究選用了高劑量NAC （8 g/d），該劑量參考了NAC治療肝衰竭的使用說(shuō)明書(shū)[20-21]及較長(zhǎng)時(shí)間的療程（28 d）。結(jié)果表明，NAC治療未改善SAH患者28 d短期存活率（P=0.081），但改善了其180 d中長(zhǎng)期存活率（P= 0.039）。在招募到的170例SAH患者中包含了符合中國(guó)ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的SAH患者（ACLF-SAH）及部分病情較輕的SAH患者（non-ACLF-SAH），為進(jìn)一步探索NAC治療SAH患者的精準(zhǔn)適應(yīng)證進(jìn)行的分層分析結(jié)果顯示，NAC治療對(duì)ACLF-SAH患者的短期（28 d）及中長(zhǎng)期（180 d）生存率均無(wú)改善作用，但是可明顯改善non- ACLF-SAH患者180 d中長(zhǎng)期生存率（P=0.027），提示NAC治療SAH的主要受益群體是non-ACLF-SAH患者，而對(duì)進(jìn)展至肝衰竭狀態(tài)的ACLF-SAH患者，NAC對(duì)其短期及中長(zhǎng)期預(yù)后均無(wú)明顯改善。研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者（84例患者中出現(xiàn)6例，占比為7.14%）對(duì)NAC治療略有反應(yīng)，但不良反應(yīng)均輕微，提示NAC治療SAH安全性良好。

目前，SAH的治療尚缺乏特效藥物和手段，本研究進(jìn)一步探究了二線治療藥物的精準(zhǔn)適應(yīng)證，為指導(dǎo)臨床救治及醫(yī)保用藥提供了參考，相關(guān)結(jié)論尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步論證。

參考文獻(xiàn)：

[1] YOU SL，RONG YH，ZHU B，et al. Changing etiology of liver failure in 3，916 patients from Northern China：A 10-year survey [J]. Hepa-tol Int，2013，7（2）：714-720. DOI： 10.1007/s12072-013-9424-5.

[2] ZHU B，YOU SL，LIU HL，et al. Analysis of etiology and prognosis of liver failure in 623 elderly patients[J]. Med J Chin People’s Libera-tion Army，2014，39（8）：624-627. DOI： 10.11855/j. issn. 0577-7402. 2014.08.06.

朱冰，游紹莉，劉鴻凌，等.623例老年肝衰竭病因?qū)W及預(yù)后分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2014，39（8）：624-627. DOI：10.11855/j.issn.0577-7402. 2014.08.06.

[3] LIU JJ，ZHANG MY，SUN YM，et al. Evolution in the indications for anti-viral therapy in chronic hepatitis B[J]. J Clin Hepatol，2023，39 （6）：1299-1303. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.06.007.

劉津津，張夢(mèng)陽(yáng)，孫亞朦，等. 慢性乙型肝炎抗病毒治療適應(yīng)證的變遷[J]. 臨床肝膽病雜志，2023，39（6）：1299-1303. DOI： 10.3969/j.issn. 1001-5256.2023.06.007.

[4] CAO XZ，YI W，WANG FC，et al. Mother-to-child blockade with telbi- vudine of pregnant women infected with hepatitis B virus and the in-fluence on the immune response to hepatitis B vaccine of infants [J/ CD]. Chin J Exp Clin Infect Dis（Electronic Edition），2022，16（3）：158-164. DOI： 10.3877/cma.j.issn.1674-1358.2022.03.003.

曹秀貞，易為，王夫川，等. 乙型肝炎病毒感染孕婦替比夫定母嬰阻斷及其對(duì)嬰兒乙肝疫苗免疫應(yīng)答的影響[J/CD].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版），2022，16（3）：158-164. DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-1358. 2022.03.003.

[5] SUN FR，WANG BY. Severe alcoholic hepatitis and acute-on-chronic liver failure[J]. J Clin Hepatol，2019，35（3）：489-493. DOI： 10.3969/j. issn.1001-5256.2019.03.008.

孫福榮，王炳元.重癥酒精性肝炎與慢加急性肝衰竭[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（3）：489-493. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.03.008.

[6] European Association for the Study of the Liver. EASL clinical prac-tice guidelines：Management of alcohol-related liver disease[J]. J Hepatol，2018，69（1）：154-181. DOI： 10.1016/j.jhep.2018.03.018.

[7] RAMOND MJ，POYNARD T，RUEFF B，et al. A randomized trial of prednisolone in patients with severe alcoholic hepatitis[J]. N Engl J Med，1992，326（8）：507-512. DOI： 10.1056/NEJM199202203260802.

[8] SINGAL AK，BATALLER R，AHN J，et al. ACG clinical guideline：Alco-holic liver disease[J]. Am J Gastroenterol，2018，113（2）：175-194. DOI： 10.1038/ajg.2017.469.

[9] Liver Failure and Artificial Liver Group，Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Association；Severe Liver Disease and Artificial Liver Group，Chinese Society of Hepatology，Chinese Medi-cal Association. Guideline for diagnosis and treatment of liver failure （2018）[J]. J Clin Hepatol，2019，35（1）：38-44. DOI： 10.3969/j.issn. 1001-5256.2019.01.007.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診治指南（2018年版）[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（1）：38-44. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.01.007.

[10] MATHURIN P，O’GRADY J，CARITHERS RL，et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepati-tis：Meta-analysis of individual patient data[J]. Gut，2011，60（2）：255-260. DOI： 10.1136/gut.2010.224097.

[11] THURSZ MR，RICHARDSON P，ALLISON M，et al. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis[J]. N Engl J Med，2015，372 （17）：1619-1628. DOI： 10.1056/NEJMoa1412278.

[12] LOUVET A，WARTEL F，CASTEL H，et al. Infection in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids：Early response to therapy is the key factor[J]. Gastroenterology，2009，137（2）：541-548. DOI： 10.1053/j.gastro.2009.04.062.

[13] MATHURIN P，LOUVET A，DUHAMEL A，et al. Prednisolone with vs without pentoxifylline and survival of patients with severe alcoholic hepatitis：A randomized clinical trial[J]. JAMA，2013，310（10）：1033-1041. DOI： 10.1001/jama.2013.276300.

[14] YANG YM，CHO YE，HWANG S. Crosstalk between oxidative stress and inflammatory liver injury in the pathogenesis of alcoholic liver dis- ease[J]. Int J Mol Sci，2022，23（2）：774. DOI： 10.3390/ijms23020774.

[15] DEY A，CEDERBAUM AI. Alcohol and oxidative liver injury[J]. Hepa-tology，2006，43（2 Suppl 1）：S63-S74. DOI： 10.1002/hep.20957.

[16] NGUYEN-KHAC E，THEVENOT T，PIQUET MA，et al. Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis[J]. N Engl J Med，2011，365（19）：1781-1789. DOI： 10.1056/NEJMoa1101214.

[17] MORENO C，LANGLET P，HITTELET A，et al. Enteral nutrition with or without N-acetylcysteine in the treatment of severe acute alcoholic hepatitis：A randomized multicenter controlled trial[J]. J Hepatol，2010，53（6）：1117-1122. DOI： 10.1016/j.jhep.2010.05.030.

[18] STEWART S，PRINCE M，BASSENDINE M，et al. A randomized trial of antioxidant therapy alone or with corticosteroids in acute alco-holic hepatitis[J]. J Hepatol，2007，47（2）：277-283. DOI： 10.1016/j. jhep.2007.03.027.

[19] PHILLIPS M，CURTIS H，PORTMANN B，et al. Antioxidants versus corticosteroids in the treatment of severe alcoholic hepatitis：A ran-domised clinical trial[J]. J Hepatol，2006，44（4）：784-790. DOI： 10.1016/ j.jhep.2005.11.039.

[20] MUMTAZ K，AZAM Z，HAMID S，et al. Role of N-acetylcysteine in adults with non-acetaminophen-induced acute liver failure in a cen-ter without the facility of liver transplantation[J]. Hepatol Int，2009，3 （4）：563-570. DOI： 10.1007/s12072-009-9151-0.

[21] NABI T，NABI S，RAFIQ N，et al. Role of N-acetylcysteine treatment in non-acetaminophen-induced acute liver failure：A prospective study [J]. Saudi J Gastroenterol，2017，23（3）：169-175. DOI： 10.4103/1319-3767.207711.