摘要：肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病率在我國逐年上升，且作為一種高度致命的惡性腫瘤，預后極差。手術切除雖是唯一可能治愈的方法，但術后復發(fā)率高達50%～70%。復發(fā)部位最多見于肝臟，但也有15%～30%的患者發(fā)生肝外復發(fā)。針對肝外復發(fā)的治療策略研究較少，尚無明確指南推薦，目前治療多以化療為主。研究顯示，部分患者通過肝外復發(fā)部位的手術切除可延長生存期，尤其是單灶性復發(fā)的患者更具手術適應證。然而，手術僅適用于少數(shù)患者，大多數(shù)仍需依賴系統(tǒng)治療及局部治療。本文對相關文獻進行綜合分析，匯總影響肝外復發(fā)的關鍵因素，探討手術相關適應證，強調(diào)個體化治療策略的重要性，以期為未來的治療模式提供參考。

關鍵詞：膽管上皮癌；腫瘤復發(fā)，局部；治療學

自1990年以來，我國膽囊癌及膽道癌的發(fā)病率總體提升了28.31%[1-2]，在此趨勢下，肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）的發(fā)病率也顯著增加。ICC是第二常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌的20%[3]。亞洲國家的ICC死亡率高于西方國家[4]，故而我國的ICC疾病負擔較重。當前，ICC患者的治療以手術、化療、放療等多模式綜合治療為主，手術切除仍然是ICC患者唯一可能治愈的治療選擇，但僅有約12%的患

者在初次診斷時符合手術切除指征，手術切除后中位總生存期為40個月，5年總生存率為25%～40%[5-6]。術后生存結果欠佳的主要原因在于腫瘤復發(fā)。ICC患者術后6個月時復發(fā)率高達25%，5年復發(fā)率高達50%～70%，其中肝臟是最常見的復發(fā)部位（60%～80%），15%～30%的患者會發(fā)生肝外復發(fā)[7-8]，復發(fā)后患者中位生存期為11.1個月，復發(fā)后再次接受腫瘤切除的患者中位生存期為26.7個月[9]。因此，ICC復發(fā)后的治療策略對改善復發(fā)后生存極為關鍵。

復發(fā)性ICC的治療是外科醫(yī)生需解決的難題，相關的國際指南和共識也極少有ICC術后復發(fā)的治療建議[10-11]。在臨床中，復發(fā)性ICC的治療選擇具有高度個體化特征，是由多學科團隊達成共識后予以決定，通常以姑息性化療或最佳支持治療作為復發(fā)性ICC的常見治療手段。然而，越來越多的研究報道[12-15]顯示，對肝內(nèi)局限性復發(fā)ICC患者施行手術切除可改善生存結果。但對于肝外復發(fā)的相關治療選擇，現(xiàn)有研究大多較為零散，缺少總結，且存在較多爭議性問題，如復發(fā)后何種情況適合再手術，系統(tǒng)治療和局部治療如何選擇等，需要進行系統(tǒng)總結。本文旨在綜合肝外復發(fā)性ICC患者治療決策的相關文獻報道，分析影響患者長期生存的因素，探尋潛在適宜的治療模式，以獲取更優(yōu)的生存。

1"""" ICC的復發(fā)模式

ICC根治術后的復發(fā)可發(fā)生在手術切緣、遠離切緣的肝內(nèi)部位，或轉(zhuǎn)移至肝外器官。根據(jù)一項多中心研究[16]顯示，在607例ICC術后復發(fā)的患者中，145例（23.9%）在切緣復發(fā)，178例（29.3%）在遠離切緣的肝內(nèi)復發(fā)，90例（14.8%）僅出現(xiàn)肝外復發(fā)，而194例（32.0%）患者則同時出現(xiàn)肝內(nèi)和肝外復發(fā)。常見的肝外復發(fā)部位包括肺、淋巴結、腹膜、骨和腎上腺。ICC的復發(fā)不僅表現(xiàn)出不同的解剖學分布，還存在不同的時間進程和相關危險因素，提示不同部位的復發(fā)可能反映出各異的腫瘤生物學特性。因此，了解不同的復發(fā)模式與時間進程以及復發(fā)危險因素之間的聯(lián)系，對于治療策略的制訂極為重要。

1.1" 腫瘤復發(fā)時間""""" 研究[17]顯示，ICC根治術后的每種復發(fā)模式都具有不同的時間進程。在所有復發(fā)患者中，64.6%在術后1年內(nèi)復發(fā)，21.7%在術后1～2年內(nèi)復發(fā)，8.4%在術后2～3年內(nèi)復發(fā)，5.3%在術后3年后復發(fā)。復發(fā)時間與腫瘤的侵襲性及患者預后密切相關。一項納入了933例ICC患者接受根治性切除的研究[18]顯示，區(qū)分早期復發(fā)與晚期復發(fā)的最佳界限為24個月，這與之前關于肝細胞癌的研究一致。在該隊列中，與早期復發(fā)患者相比，晚期復發(fā)患者的預后通常更好。ICC術后的復發(fā)部位也因復發(fā)時間而存在差異，在早期復發(fā)中，肝外復發(fā)比例高于肝內(nèi)復發(fā)比例（44.1% vs 28.3%，Plt;0.001）；而在晚期復發(fā)中，肝內(nèi)復發(fā)比例高于肝外復發(fā)比例（71.7% vs 55.9%，Plt;0.001）。但是，鑒于根治術后ICC的復發(fā)大多數(shù)都發(fā)生在前2年，這種早晚期的劃分可能不足以有效地分辨出在復發(fā)時間lt;2年的患者中預后更差的患者。

針對這一問題，Tsilimigras等[8]進一步研究發(fā)現(xiàn)，大約1/4的ICC患者發(fā)生極早期復發(fā)（即術后6個月內(nèi)），與非極早期復發(fā)的患者相比，其生存率更低（5年總生存率：8.9% vs 49.8%，Plt;0.001）。另一項納入259例接受根治性切除的ICC患者的研究[19]，則將術后1年作為早期復發(fā)與晚期復發(fā)的最佳界限，指出術后1年內(nèi)的復發(fā)可能代表更具侵襲性的腫瘤生物學特征，因此，多數(shù)研究將術后1年作為區(qū)分早期復發(fā)與晚期復發(fā)的時間節(jié)點。對920例接受根治性切除的ICC患者中位隨訪38個月后發(fā)現(xiàn)，早期復發(fā)中肝內(nèi)切緣復發(fā)（中位復發(fā)時間為6.0個月）及肝外復發(fā)（中位復發(fā)時間為8.0個月）更為常見，而晚期復發(fā)中非切緣部位的肝內(nèi)復發(fā)（中位復發(fā)時間為14.0個月）更為常見[16]。這種肝內(nèi)復發(fā)與肝外復發(fā)在時間進程上的差異提示，不同復發(fā)部位的腫瘤可能存在不同的生物學行為，故而在后續(xù)治療中需更加細致地評估復發(fā)類型和時間，從而制訂個體化的治療方案。

1.2" 腫瘤復發(fā)相關危險因素""""" ICC術后復發(fā)的危險因素已在文獻中廣泛報道，包括患者基本特征、腫瘤生物學特性和術后治療措施等。諸多研究[20-21]表明，患者的基礎肝病、年齡、性別等基本特征是ICC術后復發(fā)的相關危險因素，往往合并原發(fā)性硬化性膽管炎、病毒性肝炎或肝硬化的老年男性患者術后復發(fā)的風險更高。同時，腫瘤大小與數(shù)量、腫瘤病理特征（腫瘤分化程度、微血管侵犯、淋巴結轉(zhuǎn)移等）、手術切緣與ICC術后復發(fā)密切相關[20，22]。患者術后輔助治療的作用在預防ICC復發(fā)中尚存在爭議。具有高復發(fā)危險因素的ICC患者，如腫瘤最大徑gt;5 cm、淋巴結轉(zhuǎn)移陽性、AJCC III期、無微血管侵犯的患者在接受輔助化療后，總體生存顯著提高，而無復發(fā)生存期無明顯差異[23]。但Asaoka等[24]研究發(fā)現(xiàn)，伴有淋巴結轉(zhuǎn)移的ICC患者術后接受輔助治療，無復發(fā)生存期顯著提高。

不同的復發(fā)模式，可能與某些特定的危險因素相關。相關研究報道表明，肝硬化等臨床特征以及特定的腫瘤形態(tài)特征（如導管周圍浸潤性腫瘤或腫塊形成型腫瘤伴有/不伴有導管周圍浸潤形態(tài)）是“任何部位”復發(fā)的獨立預測因素。多灶性ICC和大腫瘤是肝內(nèi)復發(fā)的獨立預測因素，其中肝內(nèi)切緣復發(fā)僅與手術切緣＜10 mm相關，其他部位的肝內(nèi)復發(fā)則與女性和肝硬化相關。而腫瘤最大徑＜5 cm、淋巴結轉(zhuǎn)移的存在、大血管侵犯以及微血管侵犯則大大增加了肝外復發(fā)的風險[9，16，25]。

2"""" 肝外復發(fā)性ICC治療策略選擇

雖然當前尚未有關于復發(fā)性ICC的明確治療指南，但是在過去十年間，ICC復發(fā)的治療逐漸受到了關注。就目前情況而言，術后復發(fā)的標準治療為全身性化療，中位生存期可達16.8個月[9]。然而，有研究[9，26-27]通過回顧性分析評估各種治療措施（系統(tǒng)治療、手術切除、放療等局部治療）對ICC復發(fā)后生存的影響，觀察到在特定的復發(fā)患者群體中，復發(fā)部位的手術切除可作為一種有效的治療選擇，為患者的長期生存提供機會。但是僅有少部分復發(fā)患者能夠接受手術切除，同時手術適應證并不明確，因此，系統(tǒng)治療及局部治療仍是復發(fā)性ICC的主要治療手段。需依據(jù)腫瘤復發(fā)部位、腫瘤數(shù)目、肝功能及全身狀況來制訂個體化的復發(fā)后治療方案。

2.1" 手術切除是肝外復發(fā)轉(zhuǎn)移最有效的治療方法"" 大多數(shù)ICC在肝內(nèi)復發(fā)，在特定患者中手術再次切除與長期生存相關。一項針對400例復發(fā)性ICC患者的研究[9]中，接受肝切除術的患者其中位總生存期（26.1個月）顯著高于接受動脈內(nèi)栓塞治療（9.6個月）或全身化療（11.1個月）的患者。盡管針對肝外復發(fā)性ICC治療的相關研究較少，但已有報道提示，手術切除肝外復發(fā)腫瘤灶是患者獲得長期生存的潛在途徑。Langella等[28]報道了一組91例ICC復發(fā)的隊列，其中包括19例肝外復發(fā)。接受手術的患者中位總生存期為88.2個月（95% CI：57.6-～118.7），高于未接受手術切除患者的35.2個月（95%CI：9.8～60.6）（P=0.011）。Yoh等[29]報道了15例主要因肺復發(fā)而接受手術的ICC患者，其3年生存率為86.7%。

然而，促成這些令人鼓舞的治療獲益的因素可能是各異的，并非所有肝外復發(fā)的患者都適合進行手術。首先需要考慮的是復發(fā)腫瘤的數(shù)量。單灶性復發(fā)可能是ICC復發(fā)手術的一個潛在的手術適應證。Sakata等[30]報道，復發(fā)性膽管腫瘤患者的初始復發(fā)部位能夠獨立預測腫瘤特異性生存情況。該研究發(fā)現(xiàn)，相較于多灶性遠處或局部復發(fā)的膽道腫瘤患者，單灶性遠處復發(fā)的患者從手術中獲益的可能性更大（5年腫瘤特異性生存率分別為51%、0%、0%）。這一結果可能歸因于單灶性遠處復發(fā)腫瘤的生物學侵襲性較弱以及更容易達到R0切除。也有研究[12]表明，大多數(shù)接受復發(fā)性ICC手術治療的患者，其復發(fā)的腫瘤，無論是單發(fā)還是多發(fā)，在技術上和解剖結構上均可切除。Kojima等[19]對345例復發(fā)性ICC的復發(fā)后治療策略進行研究，多變量分析確定早期復發(fā)、同時發(fā)生肝內(nèi)和肝外復發(fā)以及手術切除后復發(fā)是復發(fā)性ICC患者的重要預后因素。在亞組分析中，手術切除可能對僅肝內(nèi)或肝外復發(fā)具有積極的預后影響，而在同時發(fā)生肝內(nèi)和肝外復發(fā)的患者中未見明顯的生存獲益。因此，在ICC肝外復發(fā)的諸多患者中，單灶性遠處復發(fā)的患者是潛在的手術候選者。

既往研究[30]已表明，淋巴結狀態(tài)、腫瘤數(shù)量以及手術后復發(fā)時間等臨床病理特征與復發(fā)后手術的生存結局存在顯著關聯(lián)。Bartsch等[12]分析了156例復發(fā)性ICC接受治療后的生存結局，在接受手術切除的患者中，首次切除時的CA19-9水平（P＜0.001）、是否R0切除（P=0.019）和中位復發(fā)時間（14.9個月，P=0.048）顯著影響復發(fā)的可切除性。而復發(fā)腫瘤最大徑＞3 cm、多灶性復發(fā)、肝硬化、復發(fā)時間＜12個月是影響復發(fā)腫瘤再切除的不良預后因素[14]。而一項日本的單中心研究[31]顯示，重復手術的實施與原發(fā)腫瘤的臨床病理特征（即淋巴結狀態(tài)、復發(fā)腫瘤數(shù)量和復發(fā)時間）顯著相關。究其原因在于具備淋巴結轉(zhuǎn)移、多發(fā)腫瘤或早期復發(fā)的患者可能存在出現(xiàn)多發(fā)性肝內(nèi)擴散或全身復發(fā)的潛在風險，而這些情況不適合重復手術。因此，對于肝外復發(fā)患者，復發(fā)時間＞1年、首次切除時中位CA19-9水平21.5 kU/L、初次切除時R0切除、淋巴結陰性的患者或許更適合手術切除復發(fā)病灶。

復發(fā)ICC經(jīng)再次手術治療術后1、2、3年的復發(fā)率分別為53.2%、80.2%、92.6%，表明腫瘤再次切除后仍存在較高腫瘤復發(fā)率[14]。因此，對于接受手術切除的復發(fā)性ICC患者，術后是否需要輔助治療及采用何種輔助治療方案仍需要進一步研究。Yoh等[32]報道稱，以吉西他濱為基礎的全身化療是患者復發(fā)后生存的獨立預后因素。而Yamashita等[15]納入了37例ICC復發(fā)接受手術治療的患者，其中17例在復發(fā)手術前接受了化療，結果顯示復發(fā)術前是否接受化療對復發(fā)患者的術后生存率無顯著影響。復發(fā)性ICC術后是否需要輔助治療可能取決于復發(fā)性腫瘤的病理特征。Asaoka等[24]研究表明，對腫瘤直徑gt;5 cm且有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或淋巴結轉(zhuǎn)移此類高復發(fā)風險的ICC患者，術后應進行輔助化療。因此，考慮到潛在的治療獲益，對于存在淋巴結轉(zhuǎn)移等腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素及復發(fā)手術后被認為身體狀況可耐受的患者，可采用包括化療、放療及多種治療相結合的多模式治療方法。

2.2" 系統(tǒng)治療仍是肝外復發(fā)性ICC治療的基石 目前，全身性化療是復發(fā)性ICC的標準治療。復發(fā)性ICC接受全身性化療后的中位生存時間為16.8個月[15]。Kitano等[31]納入了96例復發(fā)性膽管癌（其中25例ICC）患者接受吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，中位總生存期為16.8個月。同時化療聯(lián)合局部治療可能存在協(xié)同增效的作用。一項回顧性研究[33]發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮射頻消融聯(lián)合靜脈化療（吉西他濱聯(lián)合順鋁）治療不可切除或術后復發(fā)ICC的客觀緩解率可達79.2%，中位生存期為28.6個月。

然而，由于ICC具有腫瘤間及腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，化療的有效率不同，缺乏個體化與精準的治療。為此，世界各國指南正逐漸重視靶向治療與免疫治療等精準治療在ICC治療中的應用。一項入組了32例晚期膽道癌（其中16例ICC）患者的單中心、單臂研究[34]表明，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療腫瘤的客觀緩解率可達25%，疾病控制率達78.1%。美國食品藥品監(jiān)督管理局于2022年10月1日批準成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）抑制劑福巴替尼（Futibatinib）用于伴有FGFR2基因融合或重排，既往治療過、不能切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的ICC患者，中位總生存時間可達20個月[35]。Sui等[36]報道了2例復發(fā)后接受化療+帕博利珠單抗治療的ICC患者，復查影像學提示腫瘤病灶明顯縮小，腹腔內(nèi)腫大的轉(zhuǎn)移淋巴結均消失，截至報道，其無進展生存期分別為16個月和13個月。雖然目前針對應用靶向治療或免疫治療處理ICC復發(fā)的相關臨床研究較少，僅有病例報道或小樣本量的回顧性研究，但可見較多良好的生存，表明靶向治療與免疫治療可能提供更優(yōu)的長期生存。同時，隨著新一代測序技術的不斷進展，腫瘤基因組分析逐漸更加容易且更加經(jīng)濟實惠。因此ICC的基因組篩查有望幫助臨床醫(yī)生針對復發(fā)性ICC，制訂個體化的精準治療方案。

2.3" 局部治療是肝外復發(fā)性ICC非手術治療的重要手段 當ICC根治性切除術后淋巴結轉(zhuǎn)移時，最常見的部位是腹主動脈周圍淋巴結，其次為腹腔動脈、肝總動脈和肝十二指腸韌帶淋巴結，這些部位的高比例復發(fā)，有助于指導初次根治切除術后輔助放療靶區(qū)范圍的劃定，用于預防術后的復發(fā)[37]。而當上述部位出現(xiàn)腫瘤復發(fā)后，放療仍是有效的治療手段。Jung等[38]對30例復發(fā)性ICC患者行立體定向放射治療，其中12例肝內(nèi)復發(fā)，17例主動脈旁淋巴結復發(fā)，1例肝內(nèi)+淋巴結復發(fā)，中位總生存時間為13個月。Smart等[39]對66例初始不可切除或復發(fā)性ICC患者接受放療的預后進行了分析，其中15例同時伴有肝內(nèi)及肝外轉(zhuǎn)移或復發(fā)腫瘤，中位總生存時間為25個月。盡管上述研究的證據(jù)水平有限，沒有依據(jù)復發(fā)模式進行細分，可能存在一定偏倚，但均表明復發(fā)性ICC的局部治療與患者的生存期延長相關，同時由于局部治療方案選擇較多，未來需要通過全面收集患者和腫瘤信息來對其進行分層研究，用以指導相關治療方式的選擇。

3"""" 總結

ICC治愈性切除后復發(fā)的風險較高。篩選出適宜的肝外復發(fā)性ICC患者開展手術治療，極有可能顯著延長患者的生存時間。當前，系統(tǒng)治療和局部治療也是ICC術后復發(fā)的重要治療手段。隨著對ICC發(fā)生發(fā)展相關基因的深入研究，臨床醫(yī)生制訂精準治療方案越來越成為可能。但目前總體研究以小樣本臨床研究為主，高級別循證醫(yī)學證據(jù)尚少，如何根據(jù)患者的腫瘤特點選擇個體化治療方案，篩選真正獲益人群，仍需要進一步探索。

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