摘要：肝內(nèi)膽管癌（ICC）是一種高度惡性的膽道腫瘤，其中早發(fā)性ICC（EOICC）是指確診年齡≤50歲的ICC，但通常具有更晚的臨床分期、更顯著的生物學(xué)侵襲性。目前EOICC的發(fā)病率正在迅速增長，但其研究仍處于早期階段?，F(xiàn)有的研究表明EOICC 具有與晚發(fā)ICC顯著不同的流行病學(xué)、臨床和分子學(xué)特征。因此，重視EOICC高危因素及發(fā)病機(jī)制等方面的研究對于EOICC 的早識別、早診斷以及針對性治療具有重要意義。由于EOICC患者年齡較輕、身體狀況較佳，可耐受風(fēng)險(xiǎn)更大的醫(yī)療干預(yù)措施，采取更積極的個體化診療方案，因此患者可能獲得與晚發(fā)ICC相似甚至更好的生存預(yù)后。然而，EOICC的分子學(xué)特征與ICC顯著不同，現(xiàn)有的靶向藥物可能不適用于EOICC患者，晚期EOICC患者系統(tǒng)治療面臨巨大挑戰(zhàn)。EOICC的臨床和基礎(chǔ)研究整體滯后，需要進(jìn)一步深入闡明EOICC的人群特征及其發(fā)病因素，進(jìn)而推動建立適合EOICC群體的預(yù)防及診療規(guī)范。

關(guān)鍵詞：膽管上皮癌；早發(fā)性腫瘤；流行病學(xué)；體征和癥狀；基因表達(dá)譜

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是一種起源于肝內(nèi)二級膽管及其分支上皮的高度惡性原發(fā)性腫瘤，具有發(fā)病隱匿、發(fā)展快、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差等特點(diǎn)，占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的10%～15%[1-2]。過去20多年ICC在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和病死率均呈明顯上升趨勢，總體上亞洲國家比西方國家更常見，我國ICC的發(fā)病率平均每年增高11%[2-3]。ICC通常好發(fā)于60～80歲的老年人群，但近年來隨著環(huán)境、生活方式、微生物和腫瘤譜等因素的改變，ICC的發(fā)病年齡出現(xiàn)年輕化的趨勢，年輕ICC患者的比例逐年增高，且快速增長[4-8]。國際上將確診時年齡≤50歲的ICC稱為早發(fā)性ICC（early- onset intrahepatic cholangiocarcinoma，EOICC），相應(yīng)地將確診時年齡＞50歲的ICC稱為晚發(fā)性ICC（late-onset intrahepatic cholangiocarcinoma，LOICC）[9-10]。

早在20世紀(jì)90年代，早發(fā)性惡性腫瘤（early-onset cancer，EOC）的研究就已經(jīng)廣受關(guān)注，但當(dāng)時多限于結(jié)直腸癌、乳腺癌等具有特定遺傳背景的腫瘤類型。近些年來，隨著腫瘤疾病譜的快速變化，各類惡性腫瘤的早發(fā)性確診病例呈現(xiàn)快速增加的趨勢，有學(xué)者[9]將這種現(xiàn)象稱為“早發(fā)性癌癥大流行”。美國國家癌癥研究所也將EOC的研究列為鼓勵優(yōu)先研究的“Provocative Questions”之一[9]。EOC具有與傳統(tǒng)惡性腫瘤截然不同的臨床和生物學(xué)特征，甚至有觀點(diǎn)認(rèn)為二者是“同一器官的異質(zhì)疾病”[9]。目前結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌等領(lǐng)域的EOC研究較為深入，近些年取得了很大的進(jìn)展[11-15]。早發(fā)性結(jié)直腸癌是目前研究最廣泛的EOC，其已被證明在風(fēng)險(xiǎn)因素、表觀遺傳特征、生物學(xué)行為、組織學(xué)分期以及遠(yuǎn)期生存預(yù)后等方面與晚發(fā)性結(jié)直腸癌存在顯著區(qū)別[11]。其他胃腸道腫瘤的早發(fā)性病例也在很多方面表現(xiàn)出與晚發(fā)病例大相徑庭的特征，例如早發(fā)性胃癌好發(fā)于青年女性、早發(fā)性胰腺癌KRAS（Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）突變比例低等[14]。從目前的研究資料來看，相比于經(jīng)典的晚發(fā)性腫瘤，EOC通常具有顯著不同的風(fēng)險(xiǎn)因素譜、更強(qiáng)的生物學(xué)侵襲性、更晚的臨床分期等共有特征，但頗為矛盾的是，在大部分EOC相關(guān)的真實(shí)世界研究或者回顧性研究中，EOC患者的遠(yuǎn)期生存與晚發(fā)性腫瘤患者大體相當(dāng)甚至更優(yōu)[11，16-17]，這提示對EOC的研究仍然需要進(jìn)一步加深。

與上述癌種的情況類似，EOICC也具有顯著的特征，特別是在風(fēng)險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特征、遠(yuǎn)期預(yù)后以及分子特征等方面。然而，與早發(fā)性結(jié)直腸癌等廣受關(guān)注的EOC相比，EOICC的研究目前整體相對滯后，缺乏全面的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、大樣本的臨床研究資料以及完整的生物學(xué)檢測結(jié)果。目前僅有少數(shù)文獻(xiàn)關(guān)注到膽道腫瘤（biliary tract cancer，BTC）或者ICC中的早發(fā)性病例，并且大多是基于公共數(shù)據(jù)庫或回顧性研究，質(zhì)量不高且常有矛盾之處。而在這部分有限的研究資料里，大多數(shù)EOICC又常常被包含在BTC或膽管癌中，缺乏精確的ICC亞組數(shù)據(jù)。因此，目前對EOICC這種發(fā)病率快速增長的特殊類型ICC仍知之甚少，臨床上也難以制訂有針對性的EOICC預(yù)防及診治策略，仍然遵循傳統(tǒng)的ICC治療模式，這極大地限制了EOICC患者臨床治療獲益的進(jìn)一步提高。

考慮到EOICC與LOICC之間具有顯著的臨床和分子學(xué)特征差異，必須重視EOICC的基礎(chǔ)及臨床研究，全面揭示EOICC的顯著特征，深入闡明EOICC的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)人群的早期預(yù)防、合理干預(yù)，提高EOICC的臨床診治水平以及建立合理規(guī)范的診療準(zhǔn)則。

1"""" 流行病學(xué)

由于關(guān)注的學(xué)者較少、研究較為滯后，目前關(guān)于EOICC的代表性流行病學(xué)數(shù)據(jù)依然缺乏，僅有少部分針對BTC的研究數(shù)據(jù)可供參考。根據(jù)一項(xiàng)基于2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)庫的研究[4]顯示，目前早發(fā)性BTC在全世界范圍內(nèi)所有BTC中的占比約為7%，但該研究未能進(jìn)一步對不同類型的BTC進(jìn)行亞組分析。一項(xiàng)根據(jù)瑞典腫瘤登記機(jī)構(gòu)官方數(shù)據(jù)的流行病學(xué)調(diào)查[18]報(bào)告了過去30年瑞典人群的BTC發(fā)病情況，其中早發(fā)性BTC所占的比例為9.8%，并且EOICC的發(fā)病率平均每年增長3%，僅次于早發(fā)性肝門部膽管癌（3.9%）。在美國，EOICC的年均增長速度為8.12%[8]。法國的一項(xiàng)多中心、巢式隊(duì)列研究[19]人組了1256例BTC患者，其所報(bào)告的早發(fā)性BTC比例較瑞典更高，達(dá)到了15%。值得注意的是，根據(jù)日本癌癥登記機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，作為BTC高發(fā)國家的日本，其在1975—2013年的早發(fā)性BTC比例僅為3.3%，顯著低于前述全球及主要西方國家的平均水平[20]。

筆者團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國內(nèi)12家大型三甲醫(yī)院發(fā)起了一項(xiàng)構(gòu)建ICC多中心專病庫的大型研究，納入了2010—2021年各中心收入的1 400余例ICC患者資料。該專病庫數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)EOICC患者的占比明顯高于上述國家，接近22%（未發(fā)表數(shù)據(jù)）。盡管可能存在選擇偏倚、統(tǒng)計(jì)誤差等情況，但這一數(shù)據(jù)仍然值得被高度重視。

EOICC的流行病學(xué)地區(qū)分布具有顯著特征，但遺憾的是由于缺乏更科學(xué)、更全面的流行病學(xué)資料，目前尚無法準(zhǔn)確描述其具體特征，亦無法直接比較不同地區(qū)之間早發(fā)性BTC/EOICC的發(fā)病率是否有差異。期待后續(xù)大規(guī)模、有針對性的流行病學(xué)調(diào)查，以進(jìn)一步明確EOICC的流行病學(xué)特征，尤其是目前國內(nèi)仍缺乏這方面的研究資料。

2"""" 風(fēng)險(xiǎn)因素

日本肝膽胰外科學(xué)會報(bào)道了迄今為止唯一一項(xiàng)較為全面的EOICC風(fēng)險(xiǎn)因素的調(diào)查研究[21]，該研究納入了來自102個醫(yī)療機(jī)構(gòu)的774例早發(fā)性BTC患者（其中EOICC患者163例）。研究結(jié)果表明，不同亞型的早發(fā)性BTC呈現(xiàn)出不同的高危風(fēng)險(xiǎn)因素譜。其中，HBV感染（10.8%）是EOICC最常見的風(fēng)險(xiǎn)因素，并且僅在EOICC中出現(xiàn)該顯著特征。這與一項(xiàng)僅針對ICC的全球多中心回顧性研究[10]的結(jié)果一致，該研究中EOICC的HBV感染率為31%，是傳統(tǒng)LOICC的2.5倍，但該研究的人組患者為術(shù)前評估可接受根治切除術(shù)的早期ICC患者，因此數(shù)據(jù)存在一定的選擇偏倚。相比之下，胰膽管連接不良是早發(fā)性遠(yuǎn)端膽管癌（18.5%）和早發(fā)性膽囊癌（19.3%）患者最常見的風(fēng)險(xiǎn)因素。EOICC的其他常見危險(xiǎn)因素還包括吸煙（10.5%）、膽囊結(jié)石（6.2%）、既往患癌史（5.6%）等，而包括原發(fā)性硬化性膽管炎（1.3%）、肝內(nèi)膽管結(jié)石（2.5%）、膽總管囊腫（2.5%）、寄生蟲感染（0%）等在內(nèi)的LOICC風(fēng)險(xiǎn)因素的比例均不高。尤其值得注意的是，除上述風(fēng)險(xiǎn)因素外，大部分EOICC患者未報(bào)告任何特殊高危因素或病史（59.6%）[21]。

從現(xiàn)有的研究資料來看，EOICC的風(fēng)險(xiǎn)因素譜與LOICC顯著不同，但EOICC的具體高危因素仍需進(jìn)一步鑒定。LOICC的主要經(jīng)典高危因素在EOICC中較為少見，HBV感染可能是EOICC發(fā)病相關(guān)的主要因素之一，但目前證據(jù)仍不夠充分。鑒于EOICC的發(fā)病率隨著近二三十年間環(huán)境、生活方式、飲食、情緒、微生物等多種因素的巨大變化而顯著增加，因此上述特征可能在一定程度上提示EOICC的發(fā)病與環(huán)境、生活方式等尚未被鑒定出來的潛在因素密切相關(guān)，或者與個體遺傳背景亦有一定關(guān)聯(lián)。國外一項(xiàng)針對早發(fā)性胃腸道腫瘤的環(huán)境與生活方式相關(guān)的研究[22]目前正在開展中，有望提高對早發(fā)性腫瘤潛在風(fēng)險(xiǎn)因素的深入認(rèn)識。因此，后續(xù)研究需要重點(diǎn)圍繞上述相關(guān)因素開展，進(jìn)一步探究EOICC特有的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素，為之后的病因?qū)W研究及臨床防治提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

3"""" 臨床特征

目前EOICC的研究資料較少，整體而言存在分組不夠精準(zhǔn)、樣本量不夠大、證據(jù)級別不夠高等問題。但鑒于暫無更好的研究資料可供參考，且現(xiàn)有報(bào)道的主要研究結(jié)論有一定的相似性，因此本文主要整理現(xiàn)有的部分研究數(shù)據(jù)[10，17，19，21，23-24]進(jìn)行分析。此外，考慮到國內(nèi)目前尚缺乏EOICC患者臨床資料的報(bào)道，因此筆者也結(jié)合了部分待發(fā)表的國內(nèi)多中心EOICC病例數(shù)據(jù)進(jìn)行了討論和分析。

3.1" 一般資料"""""" EOICC的中位發(fā)病年齡集中在40～45歲，與LOICC 65～75歲的好發(fā)年齡形成鮮明對比[10，19，21，23]。兩者在性別、人種、婚育等方面無顯著差異[17]。與LOICC類似，EOICC患者在確診時出現(xiàn)黃疸的比例不高，CA19-9通常輕度偏高[10，17]。相比于LOICC，EOICC群體的吸煙比例更低、合并癥更少[19]。EOICC患者確診時的體力狀況（ECOG評分）與LOICC類似，但其手術(shù)危險(xiǎn)性（ASA分級）更低[10，19]。除上述內(nèi)容外，不同研究之間在某些方面的結(jié)論常有矛盾之處。例如，Tsilimigras等[10]研究認(rèn)為EOICC與LOICC人群在肥胖方面無顯著差異，但Lebeaud等[19]研究則表明EOICC的BMI水平顯著低于LOICC人群，這可能與其研究關(guān)注點(diǎn)不同有關(guān)。此外，上述兩項(xiàng)研究在EOICC中肝硬化人群的比例方面也有相反的結(jié)論，前者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示EOICC中合并肝硬化的比例高于LOICC（21.0% vs 9.5%）[10]；而后者的數(shù)據(jù)顯示二者無顯著差異，甚至略低于LOICC（8.6% vs 11.9%）[19]。上述情況在一定程度上反映了目前EOICC研究所面臨的巨大挑戰(zhàn)，也提示后續(xù)需要更加全面規(guī)范和科學(xué)合理的研究資料推動EOICC的進(jìn)一步研究。

3.2" 腫瘤學(xué)指標(biāo)"" EOICC與LOICC的腫瘤分化類型一般無顯著差異。EOICC病理分化類型通常以中低分化為主，未分化的腫瘤類型最為少見。EOICC的形態(tài)學(xué)分型絕大部分為腫塊形成型和導(dǎo)管內(nèi)生長型[10]。EOICC的腫瘤直徑與LOICC基本一致，并且多灶性腫瘤患者的占比亦大致相當(dāng)[10]。腫瘤分期方面，大部分文獻(xiàn)[10，17，19]所報(bào)道的研究結(jié)論較為一致，即EOICC具有比LOICC更晚期的AJCC/TNM分期。國內(nèi)的EOICC研究數(shù)據(jù)也支持上述結(jié)論，根據(jù)筆者團(tuán)隊(duì)待發(fā)表的EOICC統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，EOICC 患者的初診TNM分期顯著晚于LOICC（Plt;0.001）。然而Tsilimigras等[10]研究認(rèn)為EOICC有著更早期的T分期。總體而言，EOICC cT0～2期、N0期、M0期的比例均低于LOICC，這意味著EOICC通常具有更顯著的侵襲性。

3.3" 預(yù)后"""""" EOICC患者的預(yù)后是一個非常值得關(guān)注的方面，具有明顯的臨床特征。如前所述，EOICC的AJCC/TNM分期比LOICC更晚，具有更強(qiáng)的生物學(xué)侵襲性。通常情況下，更強(qiáng)的生物學(xué)侵襲性意味著更差的遠(yuǎn)期生存預(yù)后，但現(xiàn)有的部分研究[17，19，23，25]表明，盡管臨床分期更晚，但EOICC患者的預(yù)后仍然比LOICC好。這種預(yù)后趨勢是包括EOICC在內(nèi)的大多數(shù)EOC的顯著特點(diǎn)。導(dǎo)致該預(yù)后特征的具體原因尚不明確，目前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為由于EOICC患者大多較為年輕、身體耐受性高，因此其在治療過程中有機(jī)會接受更積極的干預(yù)措施，例如更大范圍的切除、更高劑量的放化療、更高級別的系統(tǒng)治療等，最終在多手段的綜合治療下獲得了更好的生存預(yù)后。Tsilimigras等[10]的研究也間接印證了這一點(diǎn)。其研究結(jié)果顯示EOICC的預(yù)后差于LOICC，但從治療方案來看，該研究中EOICC組接受大范圍肝切除（42.0% vs 61.6%）和術(shù)后輔助化療（26.0% vs 32.4%）的比例均顯著低于EOICC組，表明接受更積極的治療方案是導(dǎo)致EOICC患者獲得更好生存期的原因。也正因?yàn)槿绱耍撗芯恐蠩OICC的預(yù)后劣于LOICC，這可能與該多中心研究所納入醫(yī)療機(jī)構(gòu)的治療方案選擇偏好有關(guān)。筆者團(tuán)隊(duì)利用包括國內(nèi)13個中心在內(nèi)的ICC專病庫的病例數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，初步結(jié)果亦支持上述觀點(diǎn)。筆者團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)顯示，相比于LOICC患者，EOICC擁有更好的ECOG評分（Plt;0.001）、更低的ALT水平（P=0.023）以及更優(yōu)的Alb水平（P=0.006），并且EOICC患者接受淋巴結(jié)清掃的比例也高于LOICC患者（P=0.01）。與前述報(bào)道類似，筆者團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)EOICC患者的生存期優(yōu)于LOICC（P=0.021）。此外，韓國Kim等[25]的研究也指出，越年輕的ICC患者，其所接受的治療措施種類就越多，例如姑息性放化療等，這表明由于EOICC患者的術(shù)前評估結(jié)果一般好于LOICC，臨床醫(yī)師在制訂治療策略時往往會偏向于采取更積極的方案，最終為這部分患者帶來了更優(yōu)的遠(yuǎn)期生存獲益。此外，也有觀點(diǎn)提出該治療結(jié)局的差異表明EOICC與LOICC間存在顯著的腫瘤生物學(xué)異質(zhì)性，體現(xiàn)了特殊的EOICC對常規(guī)治療的不同反應(yīng)?？傊?，EOICC的預(yù)后具有其自身的特點(diǎn)。一方面，可以依據(jù)現(xiàn)有證據(jù)評估對該患者群體實(shí)施更為積極的治療策略的潛在收益與風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，深入研究EOICC與LOICC之間的生物學(xué)異質(zhì)性應(yīng)當(dāng)被更加予以重視。進(jìn)一步闡明二者之間的異同對于指導(dǎo)臨床防治具有重要的研究價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。

4"""" 分子學(xué)特征

與同器官的晚發(fā)性癌癥相比，EOC通常具有自身獨(dú)特的分子表達(dá)譜，被認(rèn)為是一種異于傳統(tǒng)腫瘤的新亞型[9，26-27]。從目前有限的研究資料來看，EOICC在分子學(xué)層面與LOICC也有顯著差異。

有學(xué)者[10]利用癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫及紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）的EOICC與LOICC隊(duì)列進(jìn)行了基因和轉(zhuǎn)錄組學(xué)及單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）層面的比較研究。結(jié)果顯示，LOICC中經(jīng)常發(fā)生突變的一系列癌癥驅(qū)動基因，例如KRAS、BRAF、FGFR2、TP53、CDKN2A、IDH1、IDH2及NRAS等，在EOICC隊(duì)列中很少發(fā)生突變。此外，SNP突變檢測結(jié)果顯示，PBRM1和ARID1A在18%～22%的LOICC隊(duì)列中發(fā)生突變，但在EOICC中并未檢測到任何一例突變存在。該研究篩選鑒定出了EOICC與LOICC隊(duì)列的差異表達(dá)基因集，主要的上調(diào)基因?yàn)锳TP8A2，下調(diào)基因包括UTY、KDM5D、INS、NLGN4Y、TXLNG、EIF1AY、ZFY、TAF11L12、CACNA2D1-AS1和USP9Y。將該差異基因集進(jìn)行富集分析，結(jié)果顯示差異基因主要富集在三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化、癌癥中的碳代謝、活性氧途徑、非酒精性脂肪性肝病和自噬途徑等。這些數(shù)據(jù)共同表明，與LOICC相比，EOICC具有獨(dú)特的基因組和轉(zhuǎn)錄組特征。與僅針對ICC的研究不同，一項(xiàng)納入包括全部類型BTC在內(nèi)的基因檢測結(jié)果[19]顯示，IDH1在早發(fā)性BTC中相對較少，但FGFR2、BRAF的突變頻率顯著高于傳統(tǒng)BTC組。該研究提示臨床應(yīng)更重視不同膽道惡性腫瘤的分組研究，不宜將BTC的結(jié)果直接應(yīng)用于ICC、膽囊癌等不同亞型中。國內(nèi)學(xué)者[23]利用外部隊(duì)列（TCGA和MSKCC）和內(nèi)部數(shù)據(jù)對早發(fā)性膽管癌的表達(dá)譜進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在早發(fā)性膽管癌中無法檢測到經(jīng)典的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性突變，并進(jìn)一步篩選出了在EOICC中出現(xiàn)頻率顯著增加的ASXL1和KMT2C突變。但應(yīng)注意到，該研究同時納入了ICC和肝門部膽管癌患者，其研究結(jié)果可能無法準(zhǔn)確反映EOICC的突變特征。

目前對EOICC的分子學(xué)特征知之甚少，特別是缺乏僅納入ICC患者的更精準(zhǔn)的研究資料。不同亞型的BTC之間異質(zhì)性較大，其結(jié)果可能不足以真實(shí)地反映各種亞型的獨(dú)特特征[28-29]。分子學(xué)特征是EOICC病因?qū)W及靶向治療研究的基礎(chǔ)，進(jìn)一步的研究仍然任重而道遠(yuǎn)。

5"""" 總結(jié)與展望

EOICC是一種與LOICC有著顯著異質(zhì)性的腫瘤新亞型。隨著環(huán)境、生活方式、飲食、微生物和腫瘤譜等因素發(fā)生顯著變化，EOICC的確診人數(shù)正在逐年增加并保持著較高的增長速度，這已經(jīng)被多項(xiàng)流行病學(xué)研究結(jié)果[4，6，8，18-19]所證實(shí)。EOICC的高危風(fēng)險(xiǎn)因素譜與LOICC顯著不同，LOICC的常見風(fēng)險(xiǎn)因素在EOICC中均較為少見，EOICC的特殊風(fēng)險(xiǎn)因素仍需進(jìn)一步鑒定。相比于LOICC，EOICC可能是一種侵襲性更高、進(jìn)展更快的腫瘤類型，因?yàn)镋OICC患者通常具有更晚的腫瘤分期。但是，盡管臨床分期可能較LOICC更晚，但由于EOICC群體的年齡相對偏小，在治療過程中有機(jī)會接受更多積極的、風(fēng)險(xiǎn)也較大的干預(yù)措施，因此最終可能獲得比LOICC更好的生存預(yù)后。EOICC與LOICC之間在基因表達(dá)譜、分子學(xué)特征方面存在巨大差別，并且不同類型的早發(fā)性BTC間亦有顯著不同。

EOC的研究已經(jīng)在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、肺癌等領(lǐng)域廣泛開展，但目前EOICC的研究仍處于非常早期的階段，整體研究較為滯后，臨床和基礎(chǔ)方面的研究均非常缺乏。盡管目前EOICC在所有類型ICC中所占的比例尚不高，但是鑒于EOICC人群基數(shù)逐年增加的趨勢，故必須對EOICC的基礎(chǔ)與臨床研究加以重視，進(jìn)一步提高對這種特殊ICC亞型的全面認(rèn)識，并在此基礎(chǔ)上建立有效識別EOICC風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防體系、早期篩查EOICC的預(yù)警體系以及有效提高EOICC治療質(zhì)量的診療體系。從病因?qū)W的角度來看，EOICC主要為散發(fā)性，其發(fā)病率受環(huán)境、生活方式和腸道微生物等因素的影響，并呈現(xiàn)出隨這些因素變化而增加的趨勢。因此，下一步的研究重點(diǎn)應(yīng)強(qiáng)調(diào)上述因素在EOICC發(fā)病中的作用及其具體機(jī)制。目前其他胃腸道EOC（胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等）在病因?qū)W研究方面已經(jīng)進(jìn)行了很多探索，有望為EOICC的病因?qū)W研究帶來啟示[22]。EOICC可能是一種比LOICC更難發(fā)現(xiàn)、更具侵襲性、更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的亞型，目前的研究已經(jīng)初步證實(shí)了這一點(diǎn)。而由于EOICC患者多數(shù)較為年輕，在接受治療時更易于接受風(fēng)險(xiǎn)大但獲益多的干預(yù)措施，因此往往可以獲得與LOICC類似或者更優(yōu)的遠(yuǎn)期生存。但需要強(qiáng)調(diào)的是，由于病例數(shù)量及研究性質(zhì)的局限性，目前的研究資料大多來自于接受意向性根治切除術(shù)的ICC患者，這部分患者的臨床分期相對較早，因此這些研究結(jié)論可能對于進(jìn)展期或中晚期的EOICC患者并不一定適用。需明確指出的是，目前的研究表明EOICC普遍缺乏主流靶向藥物的分子靶點(diǎn)，因此進(jìn)展期或中晚期EOICC患者的臨床診治或許將面臨比同類型LOICC患者更大的挑戰(zhàn)。一旦錯過手術(shù)窗口，其系統(tǒng)治療可能舉步維艱。因此，需要進(jìn)一步進(jìn)行深入的基礎(chǔ)、臨床和轉(zhuǎn)化研究，更好地描述EOICC人群的具體特征，并根據(jù)其基因表達(dá)特征，評估基于成藥靶點(diǎn)開發(fā)針對EOICC患者的靶向藥物的潛力。

綜上，EOICC的研究是一個值得重視的問題，需要在全面認(rèn)識EOICC特點(diǎn)的基礎(chǔ)上對EOICC患者的預(yù)防、篩查、診斷及治療全過程進(jìn)行觀念和實(shí)踐上的革新。

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