【摘要】 目的：探討鹽酸小檗堿聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的臨床效果及安全性。方法：選取2022年7月—2023年6月贛州市第五人民醫(yī)院收治的NAFLD患者100例，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組和觀察組各50例。對(duì)照組給予復(fù)方甘草酸苷片治療，觀察組基于對(duì)照組加用鹽酸小檗堿片治療。評(píng)定兩組治療效果，對(duì)比兩組治療前及治療24周后的肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）]、血脂指標(biāo)[低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）]、代謝指標(biāo)[尿酸（UA）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）]，記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：與對(duì)照組比較，觀察組的臨床總有效率高（Plt;0.05）；與治療前比較，兩組治療24周后的肝功能（ALT、AST、GGT、ALP）、血脂指標(biāo)（LDL-C、TG、TC）、代謝指標(biāo)（UA、HOMA-IR、FPG、2 h PBG、HbA1c）均降低，且觀察組均顯著低于對(duì)照組（Plt;0.05）；兩組均未見(jiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。結(jié)論：鹽酸小檗堿聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療NAFLD的效果顯著，能明顯改善患者肝功能、血脂指標(biāo)及代謝水平，且安全性佳。

【關(guān)鍵詞】 鹽酸小檗堿 非酒精性脂肪性肝病 肝功能 血脂 代謝水平 安全性

Clinical Effect and Safety of Berberine Hydrochloride Combined with Compound Glycyrrhizin in the Treatment of Non-alcoholic Fatty Liver Disease/LUO Jiayu， LUO Fangyun， LI Jinlong. //Medical Innovation of China， 2024， 21（31）： 0-062

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect and safety of Berberine Hydrochloride combined with Compound Glycyrrhizin in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Method： A total of 100 patients with NAFLD admitted to the Fifth People's Hospital of Ganzhou from July 2022 to June 2023 were randomly divided into two groups， 50 cases in each control group and observation group. The control group was treated with Compound Glycyrrhizin Tablets， and the observation group was treated with Berberine Hydrochloride based on the control group. The treatment effect of the two groups were evaluated， the liver function [alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， γ glutamyl transferase （GGT） and alkaline phosphatase （ALP）]， blood lipid indexes [low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， triglyceride （TG） and total cholesterol （TC）] and metabolic indexes [uric acid （UA）， insulin resistance index （HOMA-IR）， fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PBG） and glycosylated hemoglobin （HbA1c）] before treatment and 24 weeks after treatment were compared between the two groups， and the occurrence of adverse reactions in both groups were recorded. Result： Compared with the control group， the total clinical effective rate of the observation group was higher （Plt;0.05）. Compared with before treatment， liver function （ALT， AST， GGT， ALP）， blood lipid indexes （LDL-C， TG， TC） and metabolic indexes （UA， HOMA-IR， FPG， 2 h PBG， HbA1c） of both groups were decreased after 24 weeks of treatment， and those in the observation group were significantly lower than those in the control group （Plt;0.05）. No obvious adverse drug reactions were observed in both groups. Conclusion： Berberine Hydrochloride combined with Compound Glycyrrhizin has a significant effect in the treatment of NAFLD， which can significantly improve liver function， blood lipid indexes and metabolic levels of patients， and has good safety.

[Key words] Berberine Hydrochloride Non-alcoholic fatty liver disease Liver function Blood lipid Metabolism level Safety

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是除酒精之外其他明確損害肝臟因素所致代謝應(yīng)激性肝損傷的肝臟疾病，主要病理特征為彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變，若臨床不進(jìn)行及時(shí)防治，極易發(fā)展為肝纖維化或肝硬化，甚至進(jìn)展為肝癌，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1-2]。臨床通常采取控制生活方式、藥物手段等治療NAFLD，可發(fā)揮一定作用[3-4]。復(fù)方甘草酸苷片是一種常用于保肝、抗炎的中成藥，能較好改善肝功能[5]。鹽酸小檗堿是從天然中藥材黃連中提取而成的制劑，能發(fā)揮排毒降火、清熱潤(rùn)燥等功效，同時(shí)能降低血糖、血脂，臨床應(yīng)用于糖脂代謝紊亂相關(guān)疾病可發(fā)揮顯著功效[6]。本研究探討鹽酸小檗堿聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片治療NAFLD患者的效果及安全性，現(xiàn)將結(jié)果進(jìn)行報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年7月—2023年6月贛州市第五人民醫(yī)院收治的NAFLD患者100例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照文獻(xiàn)[7]《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)（2017年），符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)，并通過(guò)肝臟影像學(xué)、肝活組織病理學(xué)檢查等確診；年齡18～65周歲；無(wú)飲酒史，或男性酒精攝入量lt;140 g/周，女性lt;70 g/周；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、藥物性肝??；伴有類(lèi)脂質(zhì)沉積??；既往存在Reye綜合征；合并肝脂肪瘤；合并心、腦、腎功能異常；合并造血系統(tǒng)疾病、精神??；近半年有懷孕準(zhǔn)備；處于妊娠期或母乳喂養(yǎng)的婦女；入組前2周內(nèi)服用過(guò)保肝、降脂、減肥藥物；對(duì)鹽酸小檗堿或甘草酸制劑成分過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)。將入組患者隨機(jī)分成兩組，即對(duì)照組和觀察組，各50例。本項(xiàng)目已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審查、跟蹤追訪，患者知情同意。

1.2 方法

所有患者均接受基礎(chǔ)干預(yù)，內(nèi)容包括健康宣教、實(shí)時(shí)督導(dǎo)、嚴(yán)格控制飲食、保持適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等。對(duì)照組給予復(fù)方甘草酸苷片（生產(chǎn)廠家：湖南明瑞制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093006，規(guī)格：每片含甘草酸苷25 mg、甘氨酸25 mg、蛋氨酸25 mg），口服治療，2片/次，3次/d，連續(xù)治療24周。觀察組在對(duì)照組的用藥基礎(chǔ)上加用鹽酸小檗堿（生產(chǎn)廠家：瑞陽(yáng)制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37022589，規(guī)格：0.1 g），口服治療，0.3 g/次，3次/d，連續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療后評(píng)定兩組治療效果，參照文獻(xiàn)[8]《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》中對(duì)NAFLD治療效果的判定標(biāo)準(zhǔn)，分為治愈、顯效、有效及無(wú)效4個(gè)等級(jí)，治愈：肝功能、血脂指標(biāo)基本恢復(fù)正常；顯效：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）及堿性磷酸酶（ALP）均下降51%～94%；有效：GGT、ALT均下降30%～50%；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)均為無(wú)效?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）收集兩組治療前及治療24周后的外周血，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀（日立7600）測(cè)定肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、GGT、ALP]、血脂指標(biāo)[低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）]。（3）比較兩組治療前及治療24周后代謝指標(biāo)，以全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀測(cè)定空腹血糖（FPG）（葡萄糖氧化酶法）、餐后2 h血糖（2 h PBG）（葡萄糖氧化酶法）、糖化血紅蛋白（HbA1c）（果糖基肽氧化酶法）、尿酸（UA）（尿酸酶法）及空腹胰島素（FINS）（放射免疫分析法），計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。（4）記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

建立Excel數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用SPSS 20.0軟件對(duì)本次數(shù)據(jù)展開(kāi)分析。計(jì)量資料符合方差齊性和正態(tài)分布，描述方式為（x±s），組間以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)獲取統(tǒng)計(jì)值，組內(nèi)以配對(duì)t檢驗(yàn)獲取統(tǒng)計(jì)值；計(jì)數(shù)資料以率（%）描述，組間比較用字2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對(duì)比

對(duì)照組男28例，女22例；年齡18～65歲，平均（45.89±8.21）歲；平均體重指數(shù)（28.12±2.08）kg/m2；脂肪肝分級(jí)：輕度25例，中度15例，重度10例。觀察組男26例，女24例；年齡20～65歲，平均（46.89±8.89）歲；平均體重指數(shù)（28.08±2.11）kg/m2；脂肪肝分級(jí)：輕度27例，中度14例，重度9例。兩組患者基線資料對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效對(duì)比

與對(duì)照組比較，觀察組的臨床總有效率高（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后肝功能對(duì)比

治療前兩組肝功能指標(biāo)（AST、ALT、ALP、GGT）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療24周后，兩組上述肝功能指標(biāo)均較治療前降低，且觀察組均較對(duì)照組低（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后血脂指標(biāo)水平對(duì)比

治療前兩組血脂指標(biāo)（LDL-C、TG、TC）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療24周后，兩組上述血脂指標(biāo)均較治療前降低，觀察組均較對(duì)照組低（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組治療前后代謝指標(biāo)水平對(duì)比

治療前兩組UA、HOMA-IR、HbA1c、FPG、2 h PBG比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療24周后，兩組上述指標(biāo)均較治療前降低，觀察組均較對(duì)照組低（Plt;0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

兩組治療期間，患者均未表現(xiàn)出明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討論

NAFLD若不及時(shí)進(jìn)行有效防治，則極易進(jìn)展為脂肪性肝炎（NASH），進(jìn)而增加發(fā)展為肝硬化、肝衰竭及肝癌的危險(xiǎn)系數(shù)[9-10]。既往研究報(bào)道稱(chēng)，對(duì)NASH患者進(jìn)行10年跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，其肝硬化發(fā)病率達(dá)15%～25%，病死歸因于肝病的則有30%～40%[11]。NAFLD屬于一類(lèi)可逆性病變，臨床針對(duì)本病治療不僅需關(guān)注肝病本身的治療，而且還需重點(diǎn)關(guān)注NAFLD對(duì)胰島素抵抗、血糖、肥胖、高脂血癥等的影響[12]。復(fù)方甘草酸苷片可起到改善肝功能、保護(hù)肝細(xì)胞膜及抗炎等多種作用[13-14]。鹽酸小檗堿不僅能對(duì)血壓、血脂起到調(diào)節(jié)作用，還能對(duì)胰島β細(xì)胞敏感性起到有效調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而對(duì)胰島素抵抗起到一定改善作用，同時(shí)還具備抗腫瘤、抗炎、抗感染等功效[15-16]。

本文研究結(jié)果顯示，鹽酸小檗堿聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片治療NAFLD患者可提高臨床效果，且能改善其肝功能，有效調(diào)血脂，與李煜等[17]研究結(jié)果一致。其次，本文結(jié)果進(jìn)一步顯示，加用鹽酸小檗堿治療NAFLD患者能明顯降低UA、HOMA-IR、HbA1c、FPG、2 h PBG，提示鹽酸小檗堿能改善患者的代謝水平。究其原因在于，其一，鹽酸小檗堿能對(duì)游離脂肪酸合成起到阻斷作用，促使氧自由基生成得以明顯減少，進(jìn)而避免胰島β細(xì)胞過(guò)度氧化損傷，改善胰島素敏感性，同時(shí)對(duì)胰島β細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化損傷的修復(fù)和再生起到明顯促進(jìn)作用。其二，該藥可對(duì)NF-κB和AMPK雙信號(hào)通路的激活表現(xiàn)出明顯拮抗效應(yīng)，進(jìn)而阻礙炎癥細(xì)胞的異常釋放，以最大限度減輕甚至消除胰島素抵抗，并對(duì)胰島β細(xì)胞損傷起到修復(fù)作用。其三，該藥能對(duì)小腸上皮細(xì)胞上麥芽糖酶、蔗糖酶的活性起到拮抗作用，進(jìn)而抑制小腸對(duì)葡萄糖的吸收，降低餐后血糖水平[18-19]。最后，本文結(jié)果顯示，鹽酸小檗堿聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片治療NAFLD，患者并未發(fā)生明顯藥物不良反應(yīng)，提示加用鹽酸小檗堿的安全性佳。龍思丹等[20]Meta分析報(bào)道黃連素治療NAFLD，并不會(huì)產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)，也說(shuō)明了本品應(yīng)用的安全性。

綜上所述，鹽酸小檗堿聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片治療NAFLD的效果顯著，能明顯改善患者肝功能，調(diào)節(jié)血脂，改善代謝水平，且安全性良好。

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（本文編輯：陳韻）

*基金項(xiàng)目：贛州市衛(wèi)生健康委科研計(jì)劃項(xiàng)目（2022-2-128）

通信作者：羅嘉裕