[摘" "要]" "隨著許多發(fā)達(dá)國(guó)家人口的老齡化，據(jù)WHO預(yù)測(cè)，到2040年神經(jīng)退行性疾病將超過(guò)癌癥，成為僅次于心血管疾病的第二大死因。因此，尋求干預(yù)措施對(duì)于減輕這一負(fù)擔(dān)已變得極為重要?；谏窠?jīng)退行性疾病的病理生理機(jī)制，高壓氧治療（hyperbaric oxygen therapy， HBOT）可能是一個(gè)很好的選擇。HBOT一直被用于治療減壓病和傷口愈合等疾病，并且已經(jīng)證實(shí)對(duì)與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的癥狀有潛在的益處。本綜述在回顧HBOT應(yīng)用的歷史背景下，重點(diǎn)介紹HBOT在干預(yù)治療神經(jīng)退行性疾病中的有效性以及其在不同神經(jīng)退行性疾病中的作用機(jī)制。

[關(guān)鍵詞]" "神經(jīng)退行性疾?。话柎暮Ｄ。慌两鹕?；高壓氧；氧化應(yīng)激；炎癥；神經(jīng)變性

[中圖分類號(hào)]" "R741" " " " " " " "[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號(hào)]" "1674-7887（2024）03-0260-06

Advancements in the clinical application of hyperbaric oxygen therapy for

neurodegenerative diseases*

XU Ting1**， SHEN Lihua2， WANG Guohua1***" " " " （1Institute of Special Medicine， Nantong University， Jiangsu 226019; 2Department of Neurology， the Affiliated Hospital of Nantong University）

[Abstract]" "With aging populations in numerous developed nations， the WHO predicts that by 2040 neurodegenerative diseases will eclipse cancer as the second predominant cause of mortality， following cardiovascular diseases. This impending scenario underscores the critical necessity for innovative interventions to mitigate this public health challenge. Given the intricate pathophysiological underpinnings of neurodegenerative diseases， hyperbaric oxygen therapy（HBOT） presents as a compelling therapeutic avenue. While HBOT has long been utilized for conditions such as decompression sickness and wound recovery， emerging evidence suggests potential therapeutic advantages in the realm of neurodegenerative maladies. The purpose of this review is to review the historical background of the application of HBOT， focusing on the effectiveness of HBOT in the treatment of neurodegenerative diseases and the mechanism of action of HBOT in different neurodegenerative diseases.

[Key words]" "neurodegenerative disease; Alzheimer′s disease; Parkinson′s disease; hyperbaric oxygen; oxidative stress; inflammation; neurodegeneration

神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegenerative disease， NDD）是由神經(jīng)元和（或）其髓鞘的喪失所致，隨著時(shí)間的推移而惡化，出現(xiàn)功能障礙，廣泛的NDD會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system， CNS），導(dǎo)致感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知過(guò)程不可或缺的神經(jīng)元之間的連接和通信中斷，這種神經(jīng)元連接破壞的特征是突觸和軸突的逐漸退化，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[1]。NDD可基于臨床表現(xiàn)、受影響的解剖區(qū)域和細(xì)胞類型、參與發(fā)病過(guò)程的蛋白質(zhì)以及已知的病因進(jìn)行分類?；谥饕R床特征可分為帕金森病（Parkinson′s disease， PD）、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元障礙或癡呆，基于神經(jīng)變性的解剖分布可分為錐體外系病變、額顳葉變性或脊髓小腦變性，基于主要分子異?？煞譃棣?淀粉樣蛋白（amyloid β-protein， Aβ）、朊蛋白、tau、α-突觸核蛋白（α-synuclein， α-syn）等病變[2]。盡管存在這些不同的分類和臨床表現(xiàn)，包括PD、亨廷頓?。℉untington disease， HD）、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis， ALS）和阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease， AD）等疾病在內(nèi)的NDD都有一些共同的病理生理過(guò)程，如線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬受損、軸突轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙、突觸改變和神經(jīng)炎癥[2]，在這些疾病中會(huì)觀察到重疊的表現(xiàn)[3]，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和功能障礙。

全世界有數(shù)百萬(wàn)人受到NDD的影響。據(jù)WHO估計(jì)，到2040年NDD將成為發(fā)達(dá)國(guó)家的第二大死亡原因。盡管目前已有的治療方法可以減輕和控制特定疾病的癥狀，但依然缺乏有效的治療方法減緩這些疾病的進(jìn)展或?qū)崿F(xiàn)完全治愈[4]。近期研究[4]表明，NDD的治療模式已從單純的癥狀控制逐漸轉(zhuǎn)向通過(guò)細(xì)胞保護(hù)機(jī)制來(lái)預(yù)防進(jìn)一步惡化。氧化應(yīng)激和炎癥在神經(jīng)變性中扮演著重要角色，因此，這些機(jī)制已成為細(xì)胞保護(hù)的潛在靶點(diǎn)。在過(guò)去的50年里，高壓氧治療（hyperbaric oxygen therapy， HBOT）已廣泛應(yīng)用于多種疾病，如減壓病、創(chuàng)傷以及缺氧缺血性疾病。近年來(lái)，許多基礎(chǔ)和臨床研究[5-6]均表明HBOT在治療NDD方面有應(yīng)用潛力。本綜述回顧HBOT應(yīng)用的歷史背景，重點(diǎn)介紹HBOT在干預(yù)治療NDD中的有效性以及HBOT在不同NDD中的作用機(jī)制。

1" "HBOT

1.1" "概述" "維持生命活動(dòng)需要穩(wěn)定的氧氣環(huán)境，一旦機(jī)體氧分壓出現(xiàn)明顯變化，氧氣濃度過(guò)高或過(guò)低，均可能引發(fā)機(jī)體重大生理反應(yīng)[7-8]。當(dāng)氧分壓過(guò)低、細(xì)胞缺氧時(shí)，化學(xué)感受器會(huì)感知到這種狀態(tài)，并導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。通常情況下，線粒體通過(guò)電子傳遞鏈產(chǎn)生信號(hào)，一旦活性氧釋放到膜間空間，就會(huì)引發(fā)一系列反應(yīng)，包括酶激活、轉(zhuǎn)錄因子合成以及翻譯后修飾等[8]。HBOT是一種在高壓環(huán)境下暴露于100%氧氣的治療方法。治療時(shí)需將壓力提升至2.0～2.5個(gè)絕對(duì)大氣壓，持續(xù)90～120 min，并根據(jù)患者情況進(jìn)行多次治療。增加氣壓可以提高細(xì)胞輸送氧氣的能力，從而促進(jìn)干細(xì)胞增殖和介導(dǎo)愈合過(guò)程的生長(zhǎng)因子表達(dá)[9]。然而，氧分壓過(guò)高也可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激，損傷DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)分子，給機(jī)體帶來(lái)毒性影響。

1.2" "HBOT的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)" "HBOT在特定情況下具有顯著療效，包括處理壞死性組織、輻射損傷、傷口和燒傷、筋膜室綜合征以及氣體壞疽等疾病。減壓病是由于潛水員迅速上升到水面，環(huán)境中氮?dú)夥謮和蝗幌陆?，體內(nèi)氮?dú)鈦?lái)不及排出而積聚，導(dǎo)致氣泡在組織和血液中形成的結(jié)果。此外，HBOT也被廣泛用于治療一氧化碳中毒[10]。通常情況下，一氧化碳對(duì)血紅蛋白的親和力是氧氣的240倍。因此，在一氧化碳中毒情況下，血液攜帶氧氣的能力會(huì)明顯降低。HBOT通過(guò)增加組織氧供，促進(jìn)血紅蛋白與一氧化碳解離[11]。在某些情況下，HBOT作為輔助治療方法已在多種炎癥或感染性疾病模型中發(fā)揮改善作用[12]。鑒于HBOT的抗炎和抗氧化機(jī)制，它有可能成為一種用于NDD的治療方法。

然而，HBOT存在一些潛在的不良反應(yīng)。長(zhǎng)時(shí)間暴露于高壓氧（3 ATA）可能引發(fā)抽搐，因此治療壓力應(yīng)≤3 ATA，一次治療時(shí)間不宜gt;2 h，以減少潛在的毒性影響。通常情況下，頭痛、幽閉恐懼癥和可逆性近視等不良反應(yīng)是可以忍受的，而且在停止治療后通?？梢匝杆倩謴?fù)。此外，gt;4 ATA且gt;3 h高壓的HBOT作為篩選潛在抗氧化劑的工具已被用于誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[13]。

2" "HBOT在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床研究

目前已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)臨床研究來(lái)評(píng)估HBOT對(duì)NDD在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響。1例創(chuàng)傷性腦損傷患者接受了42次HBOT，每次持續(xù)90 min，治療后患者的認(rèn)知過(guò)程、記憶力和注意力有所改善[5]。另一項(xiàng)大型臨床研究[14]以對(duì)照組、AD患者和遺忘性輕度認(rèn)知障礙（amnesticmild cognitive impairment， aMCI）患者為研究對(duì)象，給予20次1.18 ATA的HBOT，每次持續(xù)40 min，隨訪1個(gè)月后，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment， MoCA）評(píng)分顯示HBOT顯著改善AD患者的認(rèn)知功能；在aMCI患者中，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（minimum mental state examination， MMSE）評(píng)分在治療3個(gè)月后得到改善，MoCA評(píng)分在隨訪1個(gè)月和3個(gè)月后均有改善。有案例研究[15]報(bào)道，PD患者進(jìn)行30 d的HBOT后，重度抑郁和焦慮的非運(yùn)動(dòng)癥狀得到改善。在一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中，腦卒中患者進(jìn)行2個(gè)月40次2 ATA的HBOT，每周5 d，90 min/次，結(jié)果表明即使在慢性晚期，HBOT也可以顯著改善腦卒中患者的神經(jīng)功能。觀察到的臨床癥狀的改善意味著在腦單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（single-photon emission computed tomography， SPECT）不匹配的區(qū)域損傷發(fā)生后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，神經(jīng)可塑性仍然可以被激活[16]。針對(duì)爆炸誘發(fā)的腦震蕩綜合征和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的軍事受試者進(jìn)行40次1.5 ATA的HBOT后，癥狀、異常體檢結(jié)果、認(rèn)知測(cè)試和生活質(zhì)量測(cè)量均有顯著改善，SPECT也有顯著改善[17]。

3" "HBOT在NDD治療中的作用機(jī)制

HBOT對(duì)神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能、凋亡、微循環(huán)的影響是多方面的[18]，這些效應(yīng)可能有助于改善NDD和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病情。

3.1" "改善腦血流量，緩解缺氧" "與氧供應(yīng)減少相關(guān)的疾病使個(gè)體易發(fā)生神經(jīng)退行性變，提示缺氧在NDD中起重要作用。缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1， HIF-1）是細(xì)胞和組織適應(yīng)低氧的轉(zhuǎn)錄因子，與AD、PD、HD和ALS等一系列NDD有關(guān)，并已成為潛在的藥物靶點(diǎn)[19]。在缺血性卒中的基礎(chǔ)上，AD的發(fā)病率會(huì)大大增加。缺氧會(huì)導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化、血腦屏障功能障礙、Aβ積累和神經(jīng)元變性[20]。在PD中，低氧腦損傷可增強(qiáng)α-syn的表達(dá)和聚集，這是PD的病理標(biāo)志。缺氧導(dǎo)致自噬流受阻，致使磷酸化α-突觸核蛋白（phosphorylatedp-α-syn， p-α-syn）無(wú)法降解，進(jìn)一步加劇大腦中p-α-syn的沉積[21]。

缺氧引起的神經(jīng)毒性和細(xì)胞死亡涉及許多相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜過(guò)程，包括線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥、金屬穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞凋亡、突觸傳遞和自噬[22]。血管功能障礙與衰老和AD的發(fā)病機(jī)制交織在一起，導(dǎo)致腦血流量減少，從而導(dǎo)致缺氧[23]。由于上述條件下的核心問(wèn)題是缺氧，理論上增加系統(tǒng)中的氧氣供應(yīng)可解決這一問(wèn)題。HBOT已被證實(shí)可以改善腦血流量、大腦代謝和大腦微觀結(jié)構(gòu)，從而提高認(rèn)知功能、改善步態(tài)和身體功能[7]。

在基礎(chǔ)和臨床研究[6]中，HBOT已經(jīng)顯示出巨大的潛力，可以改善認(rèn)知能力，抑制皮膚內(nèi)在老化和光老化，通過(guò)增加棕色脂肪組織的體積和產(chǎn)熱，促進(jìn)骨骼肌的氧化能力從而改善葡萄糖代謝，預(yù)防骨骼和肌肉流失，增強(qiáng)心肌和肺功能等，從而促進(jìn)健康老齡化。HBOT對(duì)腦血管系統(tǒng)的影響，包括改善血腦屏障通透性[24]、減輕水腫及促進(jìn)血管生成。同時(shí)，研究[25]還發(fā)現(xiàn)，HBOT通過(guò)改善腦血流量的區(qū)域變化，誘導(dǎo)健康老年人的認(rèn)知改善，主要表現(xiàn)為注意力、信息處理速度和執(zhí)行功能的改善，這些功能通常隨著年齡增長(zhǎng)而下降。此外，HBOT還通過(guò)增加腦血流量改善老年患者的認(rèn)知能力[26]。

3.2" "抑制神經(jīng)炎癥" "HBOT是一種有效的治療自閉癥譜系障礙的方法，在基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)HBOT通過(guò)增加胰島素樣生長(zhǎng)因子1表達(dá)，減輕腦神經(jīng)炎癥反應(yīng)，改善成年小鼠的社會(huì)行為[27]。HBOT還可以通過(guò)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞增殖，減少促炎細(xì)胞因子IL-1β和TNFα的分泌，以及阻遏促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-1β和IL-6的轉(zhuǎn)錄[28-29]等途徑減輕神經(jīng)炎癥。

3.3 " 減輕氧化應(yīng)激" "HBOT也可以對(duì)抗氧化應(yīng)激，降低氧化損傷。HBOT通過(guò)增加多種抗氧化酶的表達(dá)，如Cu/Zn超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶，減少氧化和促炎介質(zhì)，并可能通過(guò)增加生長(zhǎng)因子的釋放參與激活愈合、血管生成和血管張力調(diào)節(jié)[30]。此外，研究[31]發(fā)現(xiàn)高壓氧通過(guò)誘導(dǎo)熱休克蛋白32對(duì)原代培養(yǎng)大鼠脊髓神經(jīng)元氧化損傷和氧糖剝奪（oxygen and glucose deprivation， OGD）損傷有保護(hù)作用，單次暴露于高壓氧可顯著增加細(xì)胞內(nèi)活性氧和一氧化氮水平，并激活MEK1/2、ERK1/2、p38 MAPK、CREB、Bach1和Nrf2，這些蛋白有助于提高細(xì)胞的抗氧化能力和抗炎作用。在臨床前衰老模型以及衰老和肥胖模型中，HBOT通過(guò)增強(qiáng)膽堿能通路和抗凋亡作用[32]，減少氧化損傷和炎癥反應(yīng)，預(yù)防認(rèn)知障礙和改善海馬體病變。因此，HBOT通過(guò)多個(gè)途徑減少氧化應(yīng)激的程度，有望對(duì)氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病產(chǎn)生積極影響。

3.4 " 改善線粒體功能" "線粒體在細(xì)胞內(nèi)起著至關(guān)重要的作用，特別是對(duì)于高能量需求的神經(jīng)系統(tǒng)。Humanin（HN）是線粒體基因中編碼16S rRNA基因中的一段產(chǎn)生的衍生肽，由24個(gè)氨基酸組成，是近年來(lái)在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性多肽，可抑制幾種家族性AD基因和淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。研究[33]發(fā)現(xiàn)，HBOT后，HN增加，表明HBOT可能有助于保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的線粒體功能。此外，HBOT可能促進(jìn)有彈性的線粒體從星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移到炎癥敏感的神經(jīng)元，從而減少細(xì)胞死亡[34]。HBOT還可通過(guò)SIRT-1/PGC-1α依賴性信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)改善線粒體生物合成，并能通過(guò)增加酪氨酸羥化酶表達(dá)來(lái)改善多巴胺能神經(jīng)元功能[35]。

3.5 " 抑制細(xì)胞凋亡" "HBOT已被證明可以減少脊髓損傷后前角細(xì)胞的凋亡，抑制樹突和突觸的退化。這一效應(yīng)可能涉及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子/TrkB信號(hào)通路的上調(diào)，該信號(hào)通路對(duì)于抗凋亡和抑制樹突/突觸退化具有積極作用，可能有助于保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能[36]。研究[37]發(fā)現(xiàn)，HBOT可降低海馬p38 MAPK磷酸化，從而改善認(rèn)知功能，減輕海馬損傷。在神經(jīng)損傷的關(guān)鍵時(shí)期，HBOT通過(guò)減少神經(jīng)炎癥和保護(hù)線粒體功能來(lái)調(diào)節(jié)從急性疼痛到慢性疼痛的轉(zhuǎn)變，從而防止背根神經(jīng)節(jié)和脊髓中的神經(jīng)元凋亡[38]。

3.6" "促進(jìn)神經(jīng)再生" "由于神經(jīng)再生能力有限，長(zhǎng)期以來(lái)，腦卒中所致的神經(jīng)功能障礙的康復(fù)一直是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cell， NSCs）程序性死亡是腦卒中后神經(jīng)再生的不利因素之一。OGD增加核苷酸結(jié)合寡糖結(jié)構(gòu)樣受體蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3， NLRP3）的表達(dá)，誘導(dǎo)NSCs凋亡，而高壓氧通過(guò)lncRNA-H19/miR-423-5p/NLRP3軸減弱NSCs焦亡，并增強(qiáng)OGD后的神經(jīng)再生[39]。高壓氧有效修復(fù)大腦白質(zhì)損傷，改善并恢復(fù)大腦神經(jīng)元，刺激髓鞘重塑[40]。高壓氧可防止腦損傷后成人海馬齒狀回中未成熟神經(jīng)元的丟失和樹突變性，通過(guò)降低成人齒狀回中未成熟神經(jīng)元對(duì)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層消融損傷的脆弱性而發(fā)揮保護(hù)作用[41]。

3.7" "調(diào)節(jié)表觀遺傳學(xué)水平變化" "由于年齡是多種NDD發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[18]，因此探討HBOT對(duì)衰老神經(jīng)生物學(xué)過(guò)程的影響具有重要意義。最近的一項(xiàng)前瞻性實(shí)驗(yàn)[42]表明，HBOT可增加分離血細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度并減少衰老。研究[43]發(fā)現(xiàn)，暴露于高壓氧后，多個(gè)基因分別出現(xiàn)不同程度的上調(diào)和下調(diào)，并導(dǎo)致端粒延長(zhǎng)和細(xì)胞衰老的減少，而端粒縮短和細(xì)胞衰老加劇是細(xì)胞水平衰老過(guò)程的兩個(gè)主要標(biāo)志[42]。這些數(shù)據(jù)表明，HBOT可能對(duì)表觀遺傳修飾有一定影響。在特定NDD中許多表觀遺傳機(jī)制發(fā)生改變，表觀遺傳機(jī)制的失調(diào)，如DNA甲基化和組蛋白翻譯后修飾都與NDD有關(guān)[44]。DNA甲基化的變化影響慢性間歇性缺氧引起的病理，并通過(guò)HIF信號(hào)通路來(lái)介導(dǎo)對(duì)慢性持續(xù)缺氧的適應(yīng)[45]。FUN14結(jié)構(gòu)域1（FUN14 domain-containing protein1， FUNDC1）是一種線粒體膜蛋白，與線粒體自噬有關(guān)，參與缺血再灌注損傷，研究[46]發(fā)現(xiàn)DNA甲基化可能通過(guò)調(diào)節(jié)FUNDC1參與高壓氧鎮(zhèn)痛作用。高遷移率族蛋白B1（high-mobility

group box 1， HMGB1）是一種細(xì)胞促炎因子，通常位于細(xì)胞核內(nèi)，受刺激后進(jìn)入細(xì)胞外空間。沉寂信息調(diào)節(jié)因子（Sirtuin 1， SIRT1）是一種組蛋白脫乙酰酶，能感受細(xì)胞中的能量水平，具有延緩細(xì)胞衰老、幫助細(xì)胞抵御外界應(yīng)激和改善代謝的功能。高壓氧上調(diào)SIRT1，升高了HMGB1的去乙?；健MGB1的去乙?；种苹|(zhì)金屬蛋白酶9、IL-1β、IL-6和TNF-α等炎癥因子表達(dá)，從而減輕腦缺血損傷[47]。

4" "總" " " 結(jié)

HBOT已得到證實(shí)對(duì)與神經(jīng)退行性變和功能障礙有關(guān)的疾病有效果，通過(guò)影響多種途徑，包括減輕神經(jīng)炎癥、減少細(xì)胞凋亡、促進(jìn)微循環(huán)、支持神經(jīng)發(fā)生和影響表觀遺傳學(xué)等過(guò)程減輕神經(jīng)損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。盡管HBOT已被用于治療NDD，但仍需進(jìn)行嚴(yán)格的研究，例如對(duì)HBOT的關(guān)鍵機(jī)制進(jìn)行深入研究，以規(guī)范高壓氧治療NDD。在未來(lái)的臨床研究中，需要考慮多個(gè)關(guān)鍵參數(shù)，包括損傷的嚴(yán)重程度、HBOT的壓力、時(shí)程、干預(yù)時(shí)機(jī)等，這有助于確定何時(shí)以及如何使用高壓氧治療NDD。綜上所述，HBOT作為一種潛在的治療方法，為抑制NDD進(jìn)展和改善患者功能障礙帶來(lái)希望，但需進(jìn)一研究確定其最佳應(yīng)用方式和作用機(jī)制，以便更好地用于臨床治療。

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[收稿日期] 2023-10-17